非酒精性脂肪性肝病新藥臨床試驗(yàn)的思考

翁宇航 楊永峰

在過去的10年中，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)藥物開發(fā)方興未艾，多項(xiàng)II期和III期試驗(yàn)正在進(jìn)行中[1]。然而近期發(fā)表的NASH隨機(jī)對照試驗(yàn)顯示，多項(xiàng)關(guān)鍵的II期或III期未達(dá)到或幾乎未達(dá)到主要終點(diǎn)[2, 3]。

一、臨床試驗(yàn)失敗原因分析

2項(xiàng)納入約1 700例NASH合并晚期纖維化患者的大規(guī)模III期臨床試驗(yàn)比較了ASK-1抑制劑selonsertib與安慰劑的療效，其中STELLAR-3試驗(yàn)納入伴橋接纖維化(F3)患者，STELLAR-4試驗(yàn)納入伴代償性肝硬化(F4)者。遺憾的是，盡管selonsertib的耐受性良好，但兩項(xiàng)試驗(yàn)均未達(dá)到主要終點(diǎn)(定義為組織學(xué)纖維化改善>1期且不伴NASH惡化)[4]。盡管selonsertib導(dǎo)致肝臟磷酸化p38表達(dá)呈劑量依賴性降低，提示其有藥效學(xué)活性，但沒有發(fā)現(xiàn)劑量依賴性活性，也未顯著影響任何治療終點(diǎn)。此外，selonsertib治療在患者亞組中均為優(yōu)于安慰劑，盡管其安全的和耐受性良好，但它缺乏臨床療效，導(dǎo)致這兩項(xiàng)試驗(yàn)終止。數(shù)個因素可能導(dǎo)致這些大規(guī)模試驗(yàn)失敗。雖然永遠(yuǎn)無法確定III期試驗(yàn)是否會成功，但通過成功的安慰劑對照IIb期試驗(yàn)設(shè)計(jì)，認(rèn)真分析原數(shù)據(jù)，II其臨床試驗(yàn)納入和III其相似的人群等方法，可以最大限度提高成功率。由于STELLAR 3和4試驗(yàn)設(shè)計(jì)和實(shí)施缺乏這些資料，大大增加了無法達(dá)到預(yù)期目標(biāo)的風(fēng)險。STELLAR 3和4試驗(yàn)基于II期臨床試驗(yàn)，缺少了安慰劑對照的IIb期臨床試驗(yàn)[5]。在多中心的II期臨床試驗(yàn)中，F(xiàn)2/F3的NASH患者以2:2:1:1:1的比例隨機(jī)分配至selonsertib 6 mg單藥或8 mg單藥、selonsertib 6 mg或8 mg聯(lián)合simtuzumab 125 mg或simtuzumab 125 mg單藥組，療程均為24周。

許多III期臨床試驗(yàn)的風(fēng)險應(yīng)在早期得到充分考量，如已驗(yàn)證的最佳劑量和持續(xù)時間，易于測量、可重復(fù)的終點(diǎn)等。由于尚缺乏合適的臨床前預(yù)測性模型以及考慮到NASH復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制，多個機(jī)制靶點(diǎn)的聯(lián)合治療可能比單一治療容易取得更大的成功[5]。在沒有安慰劑對照的IIb期研究的情況下，STELEL 3和STALER 4是基于II期研究的，在這項(xiàng)多中心試驗(yàn)中，NASH中F2/F3患者被招募，并按2：2：1：1：1的比例隨機(jī)分配，接受24周的治療，單獨(dú)使用6 mg或18 mg selonsertib，6 mg或18 mg的selonsertib與125 mg的simtuzumab，以及單獨(dú)使用125 mg的simtuzumab。兩個selonsertib組(30例，27例)纖維化改善≥1期的患者比例在數(shù)字上均高于simtuzumab組(20例)，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這項(xiàng)研究中可能忽略了simtuzumab與selonsertib協(xié)同作用的可能性，盡管此前的105/106試驗(yàn)結(jié)果顯示simtuzumab無效。II期試驗(yàn)中也很難分析selonsertib未達(dá)到統(tǒng)計(jì)差異是因?yàn)榻y(tǒng)計(jì)樣本量不夠，或藥物劑量不足，還是由于真正缺乏療效。此外，不應(yīng)使用藥物干預(yù)來取代安慰劑，盡管用作安慰的藥物已經(jīng)臨床試驗(yàn)證明無效；去除STELEL 3試驗(yàn)中的F2患者是否對結(jié)果產(chǎn)生積極影響也難以評估；理論上提高劑量或聯(lián)合其他藥物有提高療效的可能。

二、 臨床試驗(yàn)的發(fā)現(xiàn)與啟示

STELLAR-3和4的研究設(shè)計(jì)為困擾NASH治療領(lǐng)域的關(guān)鍵問題提出部分解決方案，如肝纖維化的組織學(xué)解讀，不依賴組織學(xué)改變的非侵入試驗(yàn)(NIT)和預(yù)后的直接相關(guān)性，尤其是證實(shí)了改良肝纖維化(ELF)指標(biāo)不僅可預(yù)測基線肝硬化患者肝臟相關(guān)事件，還可預(yù)測由F3進(jìn)展至肝硬化的風(fēng)險，這一結(jié)果給在將來NASH臨床試驗(yàn)中用無創(chuàng)評價替代組織學(xué)評價點(diǎn)燃了希望。迄今為止，無論以何種治療終點(diǎn)來評價，組織學(xué)、肝靜脈壓力梯度(HVPG)、或預(yù)后，尚無藥物被證實(shí)可證實(shí)可成功治療NASH肝硬化，selonsertib在這一領(lǐng)域的失敗不是第一個，也不會是最后一個。肝硬化(F4)盡管只是纖維化4分期中1期，其疾病譜復(fù)雜，在臨床研究時有必要再做詳細(xì)的亞分類。

雖然NASH相關(guān)的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)未達(dá)到治療終點(diǎn)，這些數(shù)據(jù)對了解NASH自然史有一定幫助。盡管有觀點(diǎn)認(rèn)為臨床試驗(yàn)中得到的數(shù)據(jù)不能真正反映自然史，其對照設(shè)計(jì)可用于分期影響疾病預(yù)后的因素。不同NASH肝硬化臨床試驗(yàn)中的肝臟相關(guān)事件發(fā)生率不同，這可能和入組患者的MELD評分、HVPG、肝臟膠原含量等不同有關(guān)，也可能和不同試驗(yàn)對肝臟相關(guān)事件定義不同有關(guān)。STELLAR試驗(yàn)結(jié)果有助于通過ELF來識別失代償高風(fēng)險患者；令人意外的是，肝硬化組心臟不良事件發(fā)生率比橋接纖維化組高6倍，這種差別未得到解釋，可能的原因是肝硬化組心肌肥厚等心臟結(jié)構(gòu)異常的發(fā)生率較高。這些發(fā)現(xiàn)提示在將來的試驗(yàn)設(shè)計(jì)中要對患者更詳細(xì)的分層和更精確的預(yù)后評估。

相關(guān)數(shù)據(jù)為心血管并發(fā)癥風(fēng)險提供了重要的見解，即使在調(diào)整了年齡和糖尿病后，代償性肝硬化患者的主要心血管不良事件(MACE)發(fā)生率也幾乎是橋接性纖維化患者的6倍，這種差異無法解釋。盡管其可能反映了肝硬化患者中結(jié)構(gòu)性異常(如心肌病)有著較高患病率。另外，在F3和F4纖維化患者中，觀察到發(fā)生冠心病、腦血管病和高血壓的風(fēng)險相似[4]?？紤]到這些試驗(yàn)中發(fā)生事件的患者數(shù)量較少(16例)以及缺乏對心血管危險因素的標(biāo)準(zhǔn)化管理，這些重要的數(shù)據(jù)需要驗(yàn)證，但還需要進(jìn)一步的研究來評估具體的機(jī)制。這些研究將為今后進(jìn)行更仔細(xì)的分層提供信息，從而為將來的試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供更準(zhǔn)確的結(jié)果預(yù)測。

有人可能會爭辯說，從臨床試驗(yàn)中得出的關(guān)于自然病史的陳述可能無法反映真實(shí)的自然病史，但是，這種受控環(huán)境能夠發(fā)現(xiàn)可能影響結(jié)果的因素。眾所周知，NASH試驗(yàn)中的安慰劑反應(yīng)是確切的，并且在研究和終點(diǎn)之間差異很大。來自STELLAR和REGENERATE試驗(yàn)的數(shù)據(jù)表明，以纖維化分期改善≥1期且NASH不惡化為重點(diǎn)，安慰劑反應(yīng)率約為10%至14%[10]。將來藥物的相關(guān)療效應(yīng)該應(yīng)該以此基準(zhǔn)為參照。

三、展望

NASH治療領(lǐng)域研究無論成敗均肯定地推動了該領(lǐng)域的發(fā)展。我們應(yīng)仔細(xì)分析未能達(dá)到療效終點(diǎn)的III期臨床試驗(yàn)，并將獲得的知識用于制定進(jìn)一步臨床試驗(yàn)所需的最低標(biāo)準(zhǔn)。制藥，學(xué)術(shù)界和監(jiān)管機(jī)構(gòu)三方也應(yīng)齊心協(xié)力，確保研究設(shè)計(jì)遠(yuǎn)離可能導(dǎo)致失敗的危險因素，至少也應(yīng)該達(dá)到所謂的最低標(biāo)準(zhǔn)，以減少試驗(yàn)失敗的可能性以及不必要的資源浪費(fèi)?？傊琒TELLAR試驗(yàn)未達(dá)到預(yù)期結(jié)局， selonsertib在逆轉(zhuǎn)NASH并F3 / F4期患者的纖維化無效。盡管如此，該臨床試驗(yàn)對將來NASH治療臨床試驗(yàn)仍有重要借鑒。