免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肝毒性的評價與管理

周霞 周雙男 劉鴻凌

免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)是靶向免疫檢查點(diǎn)分子的單克隆抗體，是治療眾多晚期惡性腫瘤的新型免疫療法。目前有Nivolumab等7種用于臨床，主要治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、肝細(xì)胞癌(HCC)等。ICIs促進(jìn)免疫介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞消亡，主要靶向細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)分子4(CTLA-4)、程序性細(xì)胞凋亡受體1(PD-1)和程序性細(xì)胞凋亡配體1(PD-L1)。其不良反應(yīng)可影響多個器官，肝毒性是重要的不良反應(yīng)之一，發(fā)生率高達(dá)16%[1-2]。因此，需要熟悉ICIs誘導(dǎo)的免疫介導(dǎo)肝毒性診斷和管理。

一、ICIs作用機(jī)制

抗原免疫識別關(guān)鍵是將T細(xì)胞受體(TCR)與抗原呈遞細(xì)胞(APC)上主要組織相容性復(fù)合體(MHC)中遞呈的抗原結(jié)合。免疫檢查點(diǎn)是免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)分子，可阻止TCR與自身抗原結(jié)合引起的T細(xì)胞活化。腫瘤細(xì)胞可利用免疫檢查點(diǎn)導(dǎo)致分子逃逸或“中斷”免疫。ICIs可通過抑制檢查點(diǎn)蛋白和配體間相互作用，恢復(fù)并增強(qiáng)免疫系統(tǒng)的抗腫瘤作用[2-3]。 研究表明CTLA-4抑制劑在啟動階段起作用，而PD-1和PDL-1抑制劑作用于效應(yīng)器階段。T細(xì)胞激活需要其表面CD-28和APC上B7的共刺激信號，CTLA-4與B7分子競爭性結(jié)合，可阻止T細(xì)胞活化。CTLA-4抑制劑通過增強(qiáng)CD-28和B7共刺激信號，從而增加T細(xì)胞的活化。與CTLA-4信號類似，PD-1的結(jié)合可抑制T細(xì)胞活化。PDL-1是PD-1的配體，多見于腫瘤細(xì)胞，二者相互作用，可使腫瘤細(xì)胞逃逸。PD-1和PDL-1抑制劑可阻止外周組織中的這種信號，增加T細(xì)胞的抗腫瘤作用[1,3]。

二、ICIs肝毒性的發(fā)病及診斷

ICIs增強(qiáng)免疫活化可引起類似自身免疫狀態(tài)的炎癥，稱免疫相關(guān)不良反應(yīng)(irAE)。任何臟器都可受其影響，常見有皮膚、肝臟、胃腸道與內(nèi)分泌腺。ICIs所致的免疫性肝毒性(IMH)是間接藥物性肝損傷(DILI)，為免疫反應(yīng)增強(qiáng)所致，傳統(tǒng)DILI是直接或特異性肝毒性引起[1,4,5]。

(一)IMH嚴(yán)重度分級與發(fā)病 肝毒性嚴(yán)重程度分級主要采用美國國家癌癥研究所根據(jù)不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)，指標(biāo)包括AST、ALT、ALP、GGT和總膽紅素，以正常上限升高倍數(shù)來評估，嚴(yán)重程度分為1至5級，1級：AST或ALT>3倍正常值上限(ULN)，AKP或GGT>2.5 ULN,TBil >1.5 ULN；2級：AST或ALT介于3～5 ULN，AKP或GGT>2.5～5 ULN，TBil>1.5～3 ULN；3級：AST或ALT或AKP或GGT>5～20 ULN，TBil>3～10 ULN；4級：AST或ALT或AKP或GGT>20 ULN，TBil>10 ULN；5級為致命性肝毒性[5]。IMH發(fā)病率變化很大(0.7%～16%)，取決于ICIs類別、劑量以及是否單藥還是多藥聯(lián)合。按CTCAE標(biāo)準(zhǔn)，PD-1在任一級別IMH中發(fā)生率最低(0.7%～2.1%)，PD-L1和標(biāo)準(zhǔn)劑量CTLA-4中等(0.9%～12%)，CTLA-4/PD1聯(lián)合組(13%)和大劑量CTLA-4組(16%)最高。3級和4級IMH總發(fā)生率為0.6%～11%，大劑量CTLA-4抑制劑組中更為常見。IMH導(dǎo)致暴發(fā)性肝衰竭病例很少(0.1～0.2%)[5,6]。

(二)IMH發(fā)病機(jī)制及危險因素 病理生理機(jī)制尚未明確，可能與ICIs誘導(dǎo)T細(xì)胞活化而增加對肝細(xì)胞的自身免疫性有關(guān)。臨床研究表明，自身免疫性疾病患者更易發(fā)生Ipilimumab相關(guān)irAEs，其發(fā)生率與PD-1抑制劑相當(dāng)。約1/3患者伴自身免疫性疾病發(fā)作，且需全身治療。既往發(fā)生過ICIs的irAEs患者更易再次發(fā)生，與ICIs類別無關(guān)。IMH風(fēng)險可能是劑量依賴型，如高劑量Ipilimumab治療組肝毒性發(fā)生率高于低劑量組(16% 對比4.5%)。聯(lián)用ICIs可增加IMH風(fēng)險。當(dāng)前尚無有效生物標(biāo)志物預(yù)測IMH發(fā)生或再次使用后IMH復(fù)發(fā)[2,7]。

(三)IMH臨床表現(xiàn) 通常無癥狀，初期為肝細(xì)胞型和膽汁淤積型混合，高峰期表現(xiàn)為肝細(xì)胞型損傷。常發(fā)生在4～12周或給藥1～3劑后。CTLA-4抑制劑相關(guān)IMH病情更重。CTLA-4和PD-1/PD-L1抑制劑相關(guān)肝毒性分別發(fā)生在第3周和14周。發(fā)熱在CTLA-4抑制劑(71%)中較PD-1/PD-L1抑制劑(11%)更為普遍。近半IMH患者可發(fā)生肝外irAEs，如肺炎、垂體炎、甲亢、支氣管炎和胰腺炎等。肝外表現(xiàn)可能出現(xiàn)在IMH之前。半數(shù)IMH患者抗核抗體低滴度陽性，少數(shù)可檢出抗平滑肌抗體。重度IMH可出現(xiàn)輕度門靜脈周圍淋巴結(jié)腫大，門靜脈水腫和肝腫大[2,8,9]。

(四)IMH診斷 多數(shù)病例無癥狀，常在ICIs輸注時檢測發(fā)現(xiàn)。因此，診斷IMH最重要的是獲得詳細(xì)用藥史并對其鑒別和因果關(guān)系評估。常用方法是RUCAM量表，其流程為：1.肝損傷發(fā)生在ICIs治療后4～12周(或1～3個療程)；2.ICIs治療后，發(fā)病至肝功能正常時間為8～104 d；3.需鑒別診斷；4.再次使用ICIs可能復(fù)發(fā)。惡性腫瘤的肝轉(zhuǎn)移需特別重視[9]。一項(xiàng)Pembrolizumab研究顯示，52.9%肝損傷患者出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，提示肝損傷可能繼發(fā)于轉(zhuǎn)移或轉(zhuǎn)移壞死，而不是IMH[10]。

IMH病理資料有限，主要是：1.急性肝炎伴小葉炎癥和嗜酸小體；2.小葉中心壞死。CTLA-4和PD-1/PD-L1抑制劑IMH的病理表現(xiàn)可能有所不同。前者可表現(xiàn)為伴纖維蛋白沉積的肉芽腫性肝炎，后者組織學(xué)表現(xiàn)多樣，可顯示小葉性肝炎、門脈周圍活動性和小葉中央壞死，也有無纖維蛋白沉積的微小結(jié)節(jié)性病變報告，組化顯示，CD8+和CD4+T淋巴細(xì)胞浸潤，而CTLA-4抑制劑則主要為CD8+T淋巴細(xì)胞。與自身免疫性肝炎相比，IMH沒有性別差異，很少或沒有漿細(xì)胞浸潤，CD20+和CD4+淋巴細(xì)胞更少，且常為自限性，停用ICIs或短期激素治療后消失[2,10,11]。

三、ICIs肝毒性管理

(一)停用ICIs IMH是對肝組織過度免疫反應(yīng)所致，停止或延遲ICIs給藥是IMH管理關(guān)鍵。一項(xiàng)IMH的Meta分析顯示，107例患者中3～4級83例(78%)，99例(93%)停止ICIs治療，92例(86%)予皮質(zhì)類固醇治療，105例(98%)IMH得到緩解，發(fā)病到肝功能恢復(fù)正常時間為8～104 d。其中未接受皮質(zhì)類固醇的研究顯示，44%(11/25)3～4級患者緩解。42%(42/99)恢復(fù)治療，21%(9/42)復(fù)發(fā)[2,12]。

(二)定期檢查 大多數(shù)IMH患者沒有癥狀，應(yīng)在基線和每個治療周期前檢查肝功能。評估IMH時，應(yīng)確保沒有其他臟器irAEs，然后按照CTCAE分級管理。2級或以上的IMH應(yīng)考慮肝活檢，其優(yōu)勢是：1.排除肝臟疾病的其他原因，如肝轉(zhuǎn)移；2.確認(rèn)IMH，特別是使用CTLA4抑制劑時發(fā)現(xiàn)肉芽腫性肝炎患者；3)評估組織學(xué)嚴(yán)重程度[12,13]。

(三)IMH治療 暫?；蚪K止ICIs是一臨床常見問題，接受ICIs患者多為晚期腫瘤，治療方法有限。2級IMH可暫停ICIs，當(dāng)IMH改善到1級時恢復(fù)，3級和4級IMH可中斷，在改善至2級時再考慮恢復(fù)。如果是CTLA-4抑制劑，可改用PD-1或PD-L1抑制劑[2]。

指南建議2級IMH患者口服強(qiáng)的松每日0.5-1 mg/kg，3級和4級IMH靜脈注射甲基強(qiáng)的松每日1～2 mg/kg。同樣，幾乎近半3-4級IMH患者未使用皮質(zhì)類固醇病情也能緩解，結(jié)合激素的感染風(fēng)險，建議2級IMH不常規(guī)使用；3級IMH在停ICIs無改善時，可口服強(qiáng)的松每日0.5～1 mg/kg。4級IMH建議靜脈注射甲基強(qiáng)的松每日1～2 mg/kg。布地奈德不良反應(yīng)低于傳統(tǒng)皮質(zhì)類固醇，可考慮使用。霉酚酸酯、硫唑嘌呤、環(huán)孢素、他克莫司、英夫利昔單抗、熊去氧膽酸、抗胸腺細(xì)胞球蛋白(ATG)、血漿置換等非皮質(zhì)類固醇免疫抑制劑和其他療法主要應(yīng)用于激素難治性IMH病例。鑒于IMH組織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)CD8+T淋巴細(xì)胞，針對T細(xì)胞的治療，如環(huán)孢素、他克莫司和ATG可能是優(yōu)選[2,4,12,14]。

四、ICIs肝毒性預(yù)后及展望

大多數(shù)IMH可自發(fā)緩解或?qū)γ庖咭种茟?yīng)答良好。IMH通常在5～9周內(nèi)緩解。Ipilimumab、Nivolumab和Pembrolizumab半衰期分別為15、27和26 d，對于上述相關(guān)IMH，需留出足夠時間。臨床上有暴發(fā)性IMH死亡報道，由于患者是晚期惡性腫瘤，肝移植通常不考慮[13-15]。

未來尚需前瞻性臨床研究來解決IMH相關(guān)問題：1.如何預(yù)測IMH？2.其分子機(jī)制是什么？3.何時停用CPIs，何時使用皮質(zhì)類固醇？4.有無生物標(biāo)志物預(yù)測IMH或ICIs重新使用后IMH復(fù)發(fā)？總之，肝毒性是ICIs偶發(fā)但具有臨床意義的不良事件，大多數(shù)病例通過停用ICIs或使用免疫抑制得以控制，但也有罕見致命病例報告。隨著其臨床上應(yīng)用增加，肝病醫(yī)生需重視IMH的識別和治療[4,5,16]。