子宮腺肌病診治及其與子宮內(nèi)膜癌關(guān)系的研究進展

楊惠娟，于 婷，韓 旭

子宮腺肌?。╝denomyosis）是指具有生長活性的子宮內(nèi)膜腺體及間質(zhì)侵入子宮肌層并呈局限性或彌漫性生長，同時伴有病灶周圍子宮肌細胞的增生肥大。該病多發(fā)生于30～50歲的經(jīng)產(chǎn)婦，發(fā)病率為5%～70%[1]，典型的臨床癥狀是經(jīng)量過多、經(jīng)期延長、進行性痛經(jīng)和不孕；有35%患者無典型癥狀，40%～50%患者月經(jīng)過多，15%～30%患者發(fā)生痛經(jīng)，嚴重影響女性的身心健康及生活質(zhì)量[2]。影像學技術(shù)對于子宮腺肌病的診斷和鑒別診斷十分重要，主要包括經(jīng)陰道超聲和盆腔磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）。子宮腺肌病患者常合并子宮內(nèi)膜病變，近年越來越多的學者關(guān)注其與子宮內(nèi)膜癌之間的關(guān)系。目前子宮腺肌病尚無根治性藥物，治療方案應(yīng)視患者癥狀、年齡和生育要求而定[3]。本文根據(jù)近年的最新研究進展，就子宮腺肌病與妊娠、子宮內(nèi)膜癌的關(guān)系，疾病的惡變特點及最新診療技術(shù)進行綜述。

1 子宮腺肌病的診斷

子宮腺肌病依據(jù)其典型的臨床癥狀和婦科查體可作出初步診斷，臨床上常輔以影像學檢查包括經(jīng)陰道超聲和盆腔MRI使得診斷更趨完善，然而對于超聲和/或MRI評估子宮腺肌病病變的標準尚無統(tǒng)一意見[3]，疾病最終診斷的金標準依靠子宮切除標本的組織學檢查[4]。

子宮腺肌病的影像學檢查中，超聲圖像的特征主要包括：子宮肌層的不均質(zhì)性，高回聲、低回聲、無回聲腔隙或囊腫[5]。與二維相比，三維經(jīng)陰道超聲能更好地顯示子宮結(jié)合帶（junctional zone，JZ）[6]，但兩者在整體準確度上無差異[7]。MRI中典型的子宮腺肌病在T2加權(quán)像上表現(xiàn)為一個界限模糊的低信號區(qū)域，其代表著增生的平滑肌及異位子宮內(nèi)膜組織，此外T1加權(quán)像對于識別出血表現(xiàn)出的高信號也有重要作用[8]。但目前尚無統(tǒng)一公認的基于臨床病理特點，反映病情嚴重程度及用于臨床治療效果和預(yù)后評估的子宮腺肌病診斷分類標準。研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)陰道超聲檢測子宮腺肌病的敏感度65%～81%，特異度為65%～100%[7]，而MRI的敏感度和特異度分別為77%和89%。超聲檢查具有便捷、價廉、易重復(fù)等特點，因此仍是首選的影像檢查方式。而MRI具有無操作者依賴性、多參數(shù)多平面成像、準確度高等優(yōu)勢[9]，已被越來越多地應(yīng)用于子宮腺肌病的診斷、分型及藥物治療后的連續(xù)監(jiān)測。

經(jīng)陰道超聲引導(dǎo)下活檢是一種新型的于體內(nèi)獲取子宮腺肌病組織的診斷技術(shù)。一項研究納入了81例因各種婦科良性疾病準備切除子宮的絕經(jīng)前婦女，在術(shù)前對所有受試者進行經(jīng)陰道超聲引導(dǎo)下子宮體組織標本采集，結(jié)果顯示術(shù)后確診為子宮腺肌病的45例患者中，通過術(shù)前獲取的標本診斷的有10例，所有患者術(shù)后均未出現(xiàn)因子宮活組織檢查引起的嚴重并發(fā)癥[10]。該技術(shù)雖屬于有創(chuàng)操作，取材常受病灶位置、病灶大小的限制，仍存在很多缺陷，有待進一步提高和完善，但其開辟了不切除子宮獲取標本的新技術(shù)，為研究子宮腺肌病的病因、發(fā)病機制和分子機制等提供取材新思路。

2 子宮腺肌病與妊娠結(jié)局

近年研究證實子宮腺肌病可導(dǎo)致不孕甚至影響整個妊娠過程。子宮腺肌病在不孕婦女中的發(fā)生率高達24.4%，常與子宮內(nèi)膜異位癥伴發(fā),尤其在反復(fù)流產(chǎn)、反復(fù)種植失敗和高齡輔助生殖的婦女中常見[11]。越來越多證據(jù)提示子宮腺肌病與輔助生殖技術(shù)中胚胎移植成功率密切相關(guān)，Younes等[12]對2 054例接受體外受精-胚胎移植的患者進行11項薈萃分析，結(jié)果證明子宮腺肌病顯著降低胚胎移植的成功率。另有研究對近年來已發(fā)表的數(shù)據(jù)進行分析發(fā)現(xiàn)，與正常女性相比，患該疾病的患者體外受精/胞漿內(nèi)單精子注射（IVF/ICSI）的臨床妊娠率降低了28%[13]。Stanekova等[14]研究還證實子宮腺肌病可增加孕婦早期流產(chǎn)率，而使用促性腺激素受體激動劑（gonadotropinreleasing hormone agonist，GnRHa）進行長時間調(diào)節(jié)治療能夠降低流產(chǎn)發(fā)生的風險。

此外，有研究發(fā)現(xiàn)患有子宮腺肌病的孕婦并發(fā)子癇前期、胎膜早破、早產(chǎn)，新生兒為小于孕齡兒、畸形的可能性更高[15-16]，明顯增加了產(chǎn)科不良妊娠結(jié)局的風險。對這類患者孕前、孕中應(yīng)引起足夠的重視，孕前應(yīng)采取積極的治療措施，孕中應(yīng)加強產(chǎn)前檢查次數(shù)，嚴密管理，最大限度地降低疾病對妊娠結(jié)局的不利影響。

3 子宮腺肌病惡變

子宮腺肌病是一種良性病變，惡變較少見，自1897年Rolly首次報道了子宮腺肌病惡變相關(guān)內(nèi)容后，該病相關(guān)惡變逐漸受到醫(yī)學界關(guān)注。但由于惡變病例罕見，多為個案報道，研究具有局限性。子宮腺肌病惡變目前采用國際公認的Sampson標準和Scott補充標準[17]，以及Colman等[18]在此基礎(chǔ)上提出的子宮腺肌病惡變的病理學診斷標準：①正常位置子宮內(nèi)膜或盆腔其他部位的內(nèi)膜中無癌組織；②癌灶源自子宮腺肌病區(qū)域的上皮，而非其他來源的腫瘤侵入；③在癌變的腺體周圍可見子宮內(nèi)膜間質(zhì)包繞，以支持子宮腺肌病的診斷。

Yuan等[19]認為子宮腺肌病的惡變可能與異位的子宮內(nèi)膜上皮細胞轉(zhuǎn)化成單層腫瘤細胞有關(guān)，并最終發(fā)展成分化程度不同的癌變。鑒于子宮腺肌病的惡變率低，缺乏大量臨床病例及研究數(shù)據(jù)，其特異的分子機制尚不明確?，F(xiàn)有的數(shù)據(jù)分析顯示高齡、絕經(jīng)后、合并子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜良性增生及其他良性疾病是子宮腺肌病惡變的高危因素，但這一發(fā)現(xiàn)仍有待于進一步研究證實。子宮腺肌病的囊性病變是該病的一種特殊類型。Mori等[20]報道1例67歲女性囊性腺肌病惡變的病例，證實囊性變的腺肌病同樣有發(fā)展成癌的可能，所以對這一類別的患者應(yīng)引起足夠的重視，定期隨訪觀察，嚴密監(jiān)控疾病的變化。

4 子宮腺肌病與子宮內(nèi)膜癌

研究顯示合并子宮腺肌病的子宮內(nèi)膜癌患者的術(shù)后病理腫瘤分級低、肌層浸潤少，生存率高，因此有學者提議將子宮腺肌病作為預(yù)測子宮內(nèi)膜癌預(yù)后的一個獨立因素。Erkilin等[21]對80例合并子宮腺肌病的子宮內(nèi)膜癌患者和320例未合并子宮腺肌病的子宮內(nèi)膜癌患者進行分析發(fā)現(xiàn)，盡管無病生存期和子宮內(nèi)膜癌的相關(guān)死亡率無差異，但無論癌組織分級的高低，合并子宮腺肌病的子宮內(nèi)膜癌患者的總體生存率均高于未合并者（P＞0.05），因此，合并子宮腺肌病可以考慮作為子宮內(nèi)膜癌預(yù)后良好的獨立預(yù)測因素。Musa等[22]發(fā)現(xiàn)子宮腺肌病與子宮內(nèi)膜癌關(guān)系密切，在子宮全切術(shù)的患者中，合并子宮腺肌病的子宮內(nèi)膜樣腺癌患者腫瘤分級低，肌層侵犯少，淋巴血管間隙浸潤及淋巴結(jié)侵襲為陰性，同樣證實了子宮腺肌病可能是決定預(yù)后的一個重要因素。Matsuo等[23]對571例子宮內(nèi)膜癌分期為Ⅰ～Ⅳ期接受子宮切除的手術(shù)分期患者進行研究，其中47.5%的患者合并子宮腺肌病，其無病生存期及總體生存率相對于未合并子宮腺肌病的子宮內(nèi)膜癌患者顯著提高，因此，該研究再次提示子宮腺肌病的存在可能是子宮內(nèi)膜癌術(shù)后低復(fù)發(fā)率的一個獨立預(yù)測因素。

對于合并子宮腺肌病的子宮內(nèi)膜癌患者臨床預(yù)后更好的病因?qū)W機制研究尚不十分明確，子宮內(nèi)膜癌合并子宮腺肌病的患者大多為子宮內(nèi)膜樣腺癌，但仍有極少數(shù)為高分化的腺癌和透明細胞癌及其他類型的癌。Gizzo等[24]認為子宮肌層侵襲與子宮內(nèi)膜癌呈負相關(guān)，可能與存在于子宮腺肌病病灶和癌組織之間黏附機制的改變有關(guān)，或與子宮腺肌病病灶阻礙癌細胞的侵襲有關(guān)。Tetikkurt等[25]的研究提出，可能是由于分泌生長因子誘導(dǎo)的拮抗組織損失及平滑肌細胞增生的炎癥反應(yīng)限制癌組織的浸潤。然而子宮腺肌病對子宮內(nèi)膜癌的作用存在爭議。有研究認為子宮腺肌病的存在對子宮內(nèi)膜癌的生存結(jié)局沒有影響[26]。而Ismiil等[27]則認為合并子宮腺肌病的子宮內(nèi)膜癌患者預(yù)后更差，作為子宮內(nèi)膜癌的癌前病變，其使癌細胞增加侵入肌層的接觸面積成為可能。

5 子宮腺肌病的治療

子宮腺肌病的治療應(yīng)根據(jù)患者的癥狀、年齡及生育要求綜合評定，包括藥物和手術(shù)治療。目前尚無根治性的藥物，手術(shù)是其主要的治療手段。藥物治療主要包括左炔諾孕酮、GnRHa、復(fù)方口服避孕藥（combination oral contraceptive，COC）、地諾孕素（Dienogest）、選擇性孕激素受體調(diào)節(jié)劑、達那唑、非甾體類抗炎藥和抗血小板治療等。其中左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育器（LNG-IUD）每日釋放20 mg左炔諾孕酮使子宮內(nèi)膜蛻膜化而達到有效止血及縮小異位病灶的作用，被推薦為合并月經(jīng)過多患者的首選療法。COC作為原發(fā)性痛經(jīng)一線治療藥物，也是月經(jīng)過多患者的二線治療藥物。GnRHa可以有效緩解子宮腺肌病相關(guān)的痛經(jīng)和月經(jīng)過多，但長期應(yīng)用可出現(xiàn)更年期癥狀及增加骨質(zhì)疏松的風險，一旦藥物治療停止，仍可能出現(xiàn)病灶再生或癥狀復(fù)發(fā)，所以GnRHa常作為大子宮或合并貧血患者的術(shù)前預(yù)處理及術(shù)后鞏固治療。近年一種新型孕激素地諾孕素在日本和歐洲上市，用于治療子宮內(nèi)膜異位癥，取得較好療效[28]。但其治療子宮腺肌病的療效可能稍差，經(jīng)驗尚少。近期有研究表明子宮腺肌病病灶是反復(fù)損傷與修復(fù)的結(jié)果，其中血小板在此過程中發(fā)揮著重要作用[29]。隨后，研究證實抗血小板治療能夠有效抑制病灶在肌層的浸潤，改善痛覺過敏，減少子宮肌纖維的收縮和全身皮質(zhì)酮水平[30]。因此，抗血小板治療有望成為子宮腺肌病的一種新型治療方案。

藥物治療無效，或疾病本身導(dǎo)致了嚴重并發(fā)癥，或明確子宮腺肌病是引起不孕、反復(fù)流產(chǎn)的病因時，綜合評估后可采用手術(shù)治療。手術(shù)治療包括子宮內(nèi)膜消融或切除、子宮動脈栓塞、高強度聚焦超聲（high intensity focused ultrasound，HIFU）、病灶切除和子宮切除等。目前微創(chuàng)手術(shù)日趨完善，與傳統(tǒng)的手術(shù)相比，不僅可以減少創(chuàng)傷和保留器官，還可以達到治療疾病的作用。子宮內(nèi)膜切除術(shù)可有效控制子宮腺肌病相關(guān)的疼痛和出血癥狀，但其治療出血的效果隨著時間的推移而降低[31]，可能與內(nèi)膜不能完全切除干凈、殘留的內(nèi)膜增生有關(guān)，可作為近絕經(jīng)患者排除內(nèi)膜惡性病變后替代子宮切除術(shù)的良好手術(shù)方案。子宮動脈栓塞術(shù)的療效評定與栓塞術(shù)后病灶的壞死程度密切相關(guān)，病灶完全壞死的患者痛經(jīng)及月經(jīng)過多的癥狀緩解程度明顯高于不完全壞死者，且不隨時間的推移而改變[32]。研究顯示栓塞術(shù)后病灶壞死的程度可能與子宮動脈血管的分布及其他因素有關(guān)，因此對放射性介入醫(yī)師的操作水平提出更高要求。近年HIFU作為一種新型的非侵入性技術(shù)在治療子宮腺肌病中得到廣泛的應(yīng)用。Guo等[33]單獨應(yīng)用HIFU、聯(lián)合LNG-IUD、聯(lián)合GnRHa治療，在術(shù)后第6個月和第12個月對3組進行痛經(jīng)評分、經(jīng)血量、子宮體積和子宮腺肌病病灶體積的評估發(fā)現(xiàn)，LNGIUD組和GnRHa組治療效果明顯優(yōu)于單用HIFU組。從遠期效益看，HIFU聯(lián)合LNG-IUD或GnRHa明顯優(yōu)于單純HIFU治療方案，為臨床提供新的治療方案，但其功效、安全性、成本效益和生育結(jié)局仍需大樣本隨機對照試驗評估。

子宮腺肌病的病灶切除是傳統(tǒng)的手術(shù)方法，彌漫性病灶的術(shù)式從最早經(jīng)典的“V”字型演變?yōu)樾ㄐ我约敖甑摹癠”字型、“H”字型、不對稱、三瓣折疊法與雙瓣折疊法等。有研究對198例行子宮肌層病灶的U形挖除及改良的子宮縫合患者術(shù)后進行了24個月的隨訪，發(fā)現(xiàn)術(shù)后CA125水平、痛經(jīng)程度、月經(jīng)量及子宮體積與術(shù)前相比均明顯改善，僅有1例復(fù)發(fā)，其中2例受孕并成功娩出健康的新生兒[34]。病灶切除術(shù)在改善臨床癥狀的同時保留患者子宮和生育功能，但具體選用何種術(shù)式應(yīng)根據(jù)患者年齡、生育要求等制定個體化方案，盡可能清除病灶降低復(fù)發(fā)率的同時避免妊娠期子宮破裂的風險。對于藥物和其他保守治療方法無法控制癥狀的頑固性子宮腺肌病，子宮切除是最后的選擇。但部分女性在心理上無法接受因良性病變施行子宮全切手術(shù)。Ajao等[35]發(fā)現(xiàn)術(shù)后組織學確診的子宮腺肌病患者中，是否保留宮頸對術(shù)后持續(xù)性疼痛癥狀的改善沒有差異，并且與全子宮切除術(shù)相比，保留宮頸可降低手術(shù)對腸、尿道及性功能的副損傷。此研究為實施子宮切除術(shù)時是否保留宮頸提供了依據(jù)，為更多希望保留宮頸的女性帶來了福音，但同時需告知患者保留宮頸有發(fā)生宮頸殘端癌的風險。

6 結(jié)語與展望

子宮腺肌病雖是良性病變，但其引發(fā)的臨床并發(fā)癥嚴重影響患者的身心健康，目前診斷主要依靠典型的臨床癥狀及影像學檢查，尚無統(tǒng)一的影像學診斷分類標準，組織學是最終診斷的金標準。對于自然受孕失敗的子宮腺肌病患者，臨床上常輔以輔助生殖技術(shù)，研究顯示孕前使用GnRHa藥物進行長時間調(diào)節(jié)治療可以改善妊娠結(jié)局。子宮腺肌病不僅具有惡變潛能，還能增加子宮內(nèi)膜病變的風險，手術(shù)是該疾病的主要治療方法。除傳統(tǒng)的藥物及手術(shù)治療外，中藥、微創(chuàng)手術(shù)越來越廣泛地應(yīng)用于臨床，抗血小板治療也開辟新的療法，進入臨床研究范圍。因此，對于該疾病的診療、妊娠期管理、預(yù)防惡變及內(nèi)膜病變方面仍有待于更深入的研究和探索。