胃食管反流病治療的研究進(jìn)展

陳利嬡 王 佳 侯奕同

胃食管反流病(GERD)是消化內(nèi)科常見(jiàn)的、門(mén)診就診率較高的疾病。影響GERD發(fā)生、發(fā)展的因素主要包括胃食管交界處的機(jī)械損傷、食管裂孔疝和食管酸暴露。病理性反流可引起GERD的典型癥狀(如反酸、燒心、反食)，以及食管炎、食管狹窄、上皮化生和癌變等一系列黏膜病變[1]。根據(jù)內(nèi)鏡下食管黏膜的損傷表現(xiàn)，GERD可分為非糜爛性反流病(NERD)、糜爛性食管炎(EE)和Barrett食管(BE)3種類(lèi)型[2]。GERD容易復(fù)發(fā)，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量。雖然GERD的治療方法有很多，但目前臨床上尚缺乏有效的根治方法，國(guó)內(nèi)外也較少有文獻(xiàn)綜合比較各種治療方法的優(yōu)缺點(diǎn)，使臨床上治療GERD頗為棘手。本文就近年來(lái)GERD的藥物治療、內(nèi)鏡治療、外科手術(shù)治療、心理治療等方法的研究進(jìn)展作一綜述，以期尋找有效的治療方法。

1 改變生活方式

研究表明，戒煙、戒酒、少攝入辛辣油膩食物、抬高床頭及避免餐后3 h內(nèi)平臥等可明顯減少食管酸暴露時(shí)間，部分食物如巧克力、咖啡、乙醇、薄荷、大蒜和洋蔥等可降低食管下括約肌壓力(LESP)而加重反流癥狀[3]。Commisso等[4]研究表明，降低體質(zhì)量或抬高床頭可有效改善GERD的癥狀。Gyawali等[5]指出，較短的晚餐與就寢時(shí)間的間隔及睡前3 h內(nèi)進(jìn)餐是GERD復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。然而，對(duì)于質(zhì)子泵抑制劑(PPI)治療失敗的難治性GERD患者，改善生活方式的具體價(jià)值尚未明確，即使患者依從性較高，也不能完全緩解GERD的癥狀，藥物治療往往是必要的。

2 藥物治療

2.1 PPI與組胺H2受體拮抗劑

應(yīng)用抑酸劑是治療GERD的重要手段，目前臨床上常用的抑酸藥物包括組胺H2受體拮抗劑(H2RA)和PPI。中國(guó)GERD的診療共識(shí)意見(jiàn)明確指出，PPI是治療GERD首選的抑酸藥物，且其療效已被世界各國(guó)廣泛認(rèn)可[3]。國(guó)外研究資料表明，PPI在EE的完全治愈率和緩解燒心程度方面明顯優(yōu)于H2RA，效果幾乎是H2RA的兩倍[5]。Lambert[6]研究顯示，應(yīng)用PPI分別治療EE和NERD患者后，EE患者的反流癥狀緩解率明顯低于NERD患者。因此有學(xué)者建議，考慮到大多數(shù)EE患者在停止治療后癥狀容易復(fù)發(fā)，可采取最低有效劑量的PPI維持治療[7]。各類(lèi)PPI治療GERD的療效相似，除了蘭索拉唑不受食物影響外，其他藥物均需在飯前30～60 min服用。

目前GERD的臨床治療包括活動(dòng)期治療方案和維持治療方案，其中活動(dòng)期治療包括升級(jí)治療和降級(jí)治療，而維持治療包括連續(xù)治療、間斷用藥以及常用的按需治療[8]。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，按需治療不僅花費(fèi)少，而且其療效與長(zhǎng)期維持治療相似。

對(duì)于PPI治療失敗的難治性GERD，臨床治療具有一定的挑戰(zhàn)性。多數(shù)醫(yī)生會(huì)選擇增加PPI的劑量或更換PPI種類(lèi)，兩者在進(jìn)一步改善癥狀方面效果相似[9]。但需要強(qiáng)調(diào)的是，增加PPI劑量的方案因超出了常規(guī)劑量標(biāo)準(zhǔn)，只能短期應(yīng)用，不應(yīng)超過(guò)3個(gè)月，若這種方案不能很好地改善患者的癥狀，則應(yīng)逐漸減量至停藥[10]。另有研究證實(shí)，更換PPI種類(lèi)的確能使部分患者的反流癥狀明顯緩解[11]，但大部分專(zhuān)家并不推薦以此作為改善GERD患者癥狀的主要策略。此外，難治性GERD患者病情較頑固的原因在一定程度上與夜間酸突破(NAB)有關(guān)。Lim等[12]研究表明，睡前加用一次PPI或H2RA可顯著減少NAB持續(xù)時(shí)間。雖然PPI對(duì)于大多數(shù)患者是有效的，但仍有部分患者無(wú)任何反應(yīng)，需長(zhǎng)期應(yīng)用PPI并承受其帶來(lái)的不良反應(yīng)[13]。另外，長(zhǎng)期應(yīng)用PPI不僅讓患者花費(fèi)巨大，而且明顯降低了對(duì)此類(lèi)藥物的敏感度。

盡管近年來(lái)不斷有新的、顯效迅速、抑酸作用強(qiáng)且不良反應(yīng)較小的PPI問(wèn)世，但GERD的治療仍存在一些問(wèn)題，如何種治療方案的療效最顯著，怎樣更有效地解決NAB以及對(duì)非酸反流無(wú)治療作用等。相信隨著新型抑酸藥的不斷研發(fā)，將為GERD的治療提供更多可靠的選擇。

2.2 γ-氨基丁酸B受體激動(dòng)劑

由于一過(guò)性食管下括約肌松弛(TLESR)是GERD發(fā)生的主要機(jī)制，其已成為治療的有效靶點(diǎn)。近年來(lái)已研制出多種抑制TLESR的藥物，其中具有代表性的是γ-氨基丁酸B(GABAB)受體激動(dòng)劑——巴氯芬，它是一種新型的改善胃食管動(dòng)力的藥物，能降低胃張力受體的機(jī)械敏感度，從而降低迷走神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元對(duì)胃感受機(jī)械張力神經(jīng)轉(zhuǎn)導(dǎo)沖動(dòng)的敏感度，因此能抑制TLESR的發(fā)生，可有效減少餐后酸反流的發(fā)生和食管酸暴露時(shí)間[14]。Lee等[15]研究表明，巴氯芬每日3次、每次10 mg的劑量可明顯減少TLESR發(fā)生的次數(shù)，降低患者反流癥狀發(fā)生的頻率。Orr等[16]通過(guò)一項(xiàng)隨機(jī)交叉試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，睡前服用巴氯芬能夠有效減少夜間酸反流的發(fā)生，并顯著改善主觀及客觀睡眠參數(shù)。然而該類(lèi)藥物具有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，導(dǎo)致其未能在臨床上廣泛應(yīng)用。巴氯芬的不良反應(yīng)主要包括嗜睡(發(fā)生率高達(dá)63%)、頭暈(發(fā)生率為5%～15%)、虛弱(發(fā)生率為5%～15%)和疲勞(發(fā)生率為2%～4%)。雖然GABAB受體激動(dòng)劑確實(shí)能有效降低TLESR發(fā)生的頻率，但因其嚴(yán)重的不良反應(yīng)，此類(lèi)藥物暫未應(yīng)用于臨床。

2.3 5-羥色胺4受體激動(dòng)劑

促動(dòng)力劑能通過(guò)增強(qiáng)胃腸道動(dòng)力和抗反流作用減輕GERD的癥狀。目前臨床上常用的促動(dòng)力劑為5-羥色胺4(5-HT4)受體激動(dòng)劑——莫沙必利，它可以增加LESP和食管蠕動(dòng)收縮的幅度，加快胃排空，從而減少食管酸暴露時(shí)間。Lee等[17]的隨機(jī)試驗(yàn)將GERD患者分為埃索美拉唑+莫沙必利組和埃索美拉唑+安慰劑組，結(jié)果表明埃索美拉唑+莫沙必利組患者在反流癥狀的緩解方面并沒(méi)有優(yōu)勢(shì)?；诖?，5-HT4受體激動(dòng)劑目前并沒(méi)有在臨床上得到廣泛應(yīng)用。

3 內(nèi)臟疼痛調(diào)節(jié)治療

近年來(lái)，內(nèi)臟疼痛調(diào)節(jié)治療已成為醫(yī)學(xué)界的熱點(diǎn)，尤其是對(duì)于伴有酸高敏感度和功能性燒心的難治性GERD患者。該類(lèi)藥物主要包括三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥(如氯丙米嗪、阿米替林)，以及選擇性5-HT再攝取抑制劑(如帕羅西汀、西酞普蘭)等。Viazis等[18]通過(guò)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，相較于安慰劑對(duì)照組，西酞普蘭20 mg/d劑量組可明顯緩解伴有食管酸敏感患者的反流癥狀；該研究還表明，三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥和選擇性5-HT再攝取抑制劑在非心源性胸痛方面的療效顯著。臨床上此類(lèi)藥物只用于少數(shù)伴有明顯情緒不良的患者，對(duì)于其他患者則并不推薦應(yīng)用。

4 肉毒桿菌毒素治療

肉毒桿菌毒素治療肌肉痙攣性疾病在臨床上已應(yīng)用多年，并取得了較滿(mǎn)意的效果。通過(guò)局部注射肉毒桿菌毒素，可以安全、有效地治療賁門(mén)失弛緩癥，且不會(huì)導(dǎo)致GERD的發(fā)生與加重。Sterling等[19]的研究指出，給予11例合并胃輕癱的難治性GERD患者幽門(mén)局部注射肉毒桿菌毒素治療，經(jīng)過(guò)平均5個(gè)月的反應(yīng)期，結(jié)果發(fā)現(xiàn)GERD患者的反流癥狀得到顯著改善。但這一結(jié)論受到眾多學(xué)者的質(zhì)疑，因?yàn)榻^大多數(shù)患者并沒(méi)有合并胃輕癱，因此肉毒桿菌毒素治療反流癥狀持續(xù)存在的GERD患者是否有益還有待進(jìn)一步研究。

5 內(nèi)鏡治療

應(yīng)用內(nèi)鏡下微創(chuàng)治療GERD已經(jīng)越來(lái)越普遍，它不僅具有創(chuàng)傷小、治療時(shí)間短的優(yōu)點(diǎn)，還能避免腹脹、吞咽困難等不良反應(yīng)的發(fā)生[20]。目前臨床上常用的微創(chuàng)治療方法包括經(jīng)口無(wú)創(chuàng)胃底折疊術(shù)(EsophyX法)和內(nèi)鏡下胃食管交界處射頻消融治療(Stretta射頻治療)。

5.1 EsophyX法

EsophyX法可以在胃腔內(nèi)形成抗反流閥瓣，達(dá)到治療食管裂孔疝、提高LESP的目的，從而改善反流癥狀。Hunter等[21]研究發(fā)現(xiàn)，在EsophyX法治療組中，67%患者的反流相關(guān)癥狀顯著消除，而PPI組的消除率只有45%；此外，EsophyX法治療組食管酸暴露的時(shí)間相較于PPI治療組明顯減少。經(jīng)過(guò)18個(gè)月的隨訪(fǎng)后，PPI組中71%的患者由于癥狀復(fù)發(fā)需要進(jìn)一步接受其他方案治療，而EsophyX法治療組中只有28%的患者需要繼續(xù)服用PPI或采取其他方案。此外，McCarty等[22]的一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)7年的隨訪(fǎng)研究表明，經(jīng)EsophyX法治療后，患者的健康相關(guān)生存質(zhì)量(HRQL)評(píng)分明顯降低，有87.8%、84.4%、85.7%的患者分別在24個(gè)月后、3年后、7年后可完全停用PPI，但是各時(shí)間段患者的LESP無(wú)明顯變化。

綜上所述，EsophyX法可明顯改善GERD癥狀并減少PPI用量，還具有安全性好、并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)，目前已成為GERD治療的熱點(diǎn)。但有學(xué)者提出，EsophyX法可能更適用于食管裂孔疝<2 cm和Hill分級(jí)為Ⅰ/Ⅱ級(jí)的患者，并非所有患者均能行EsophyX法治療[23]。

5.2 Stretta射頻治療

Stretta射頻治療是在內(nèi)鏡下將射頻導(dǎo)管送至齒狀線(xiàn)附近1 cm左右，隨后頂端4個(gè)針樣電極刺入胃食管交界處的肌層，持續(xù)60 s釋放65～85 ℃的熱能而達(dá)到治療目的[24]。射頻治療GERD的作用機(jī)制尚未完全闡明，但普遍認(rèn)為其可以使組織壞死發(fā)生局部炎性反應(yīng)，進(jìn)而使組織再生導(dǎo)致膠原沉積，增加食管下括約肌的厚度；同時(shí)，射頻能量還可以破壞食管肌層的迷走神經(jīng)節(jié)，降低TLESR的發(fā)生頻率。Viswanath等[25]的研究表明，經(jīng)Stretta射頻治療后隨訪(fǎng)1年，GERD患者的燒心癥狀、HRQL評(píng)分以及生活質(zhì)量都有明顯改善，在第6個(gè)月時(shí)約88%的患者仍需每日服用基礎(chǔ)劑量的PPI，但在第12個(gè)月時(shí)只有30%的患者需繼續(xù)服用PPI；此外，患者的食管酸暴露時(shí)間也從第6個(gè)月的10.2%降至第12個(gè)月的6.4%。另一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)5年的前瞻性研究顯示，138例初治患者經(jīng)6個(gè)月的隨訪(fǎng)后，其中38例已完全停用PPI，5年后停用PPI的人數(shù)增加至59例；此外，患者的總體癥狀評(píng)分在第6個(gè)月時(shí)已明顯下降，并且平穩(wěn)持續(xù)至第5年[26]。目前Stretta射頻治療常見(jiàn)的不良反應(yīng)是胸痛、吞咽困難、胃輕癱等，而食管穿孔的發(fā)生率較低。綜上所述，Stretta射頻治療能顯著改善GERD患者的癥狀、提高生活質(zhì)量、減少PPI用量，療效持久且安全，是目前臨床上內(nèi)鏡下治療GERD的常用方法。

6 外科手術(shù)治療

臨床上，對(duì)于藥物治療無(wú)效、或需長(zhǎng)期藥物維持治療、或GERD引起食管外病變、或有嚴(yán)重并發(fā)癥(如穿孔出血、食管狹窄)經(jīng)治療無(wú)效等患者，需考慮行外科手術(shù)治療。外科手術(shù)治療通過(guò)在食管下段形成一個(gè)高壓帶以增加LESP，阻止胃內(nèi)容物反流，可從發(fā)病機(jī)制的角度改善GERD的病理異常。目前應(yīng)用較多的術(shù)式是腹腔鏡下胃底折疊術(shù)。臨床實(shí)踐表明, 外科手術(shù)對(duì)GERD具有確定的治療作用，且手術(shù)治療的一次性費(fèi)用較長(zhǎng)期服用PPI的費(fèi)用更低[27]，經(jīng)胃底折疊術(shù)治療的患者可以保持較長(zhǎng)時(shí)間的緩解期，但也有其局限性。Sternbach等[28]研究表明，胃底折疊術(shù)對(duì)于具有典型癥狀的GERD患者的療效較癥狀不典型或具有食管外并發(fā)癥的患者更好。該研究發(fā)現(xiàn)，隨訪(fǎng)69個(gè)月后，具有典型癥狀患者的燒心緩解率為90%，反流改善率為92%，吞咽困難緩解率為75%，而癥狀不典型的患者，其聲音嘶啞改善率為69%，咳嗽改善率為69%。胃底折疊術(shù)的主要并發(fā)癥包括術(shù)后吞咽困難、腹脹以及氣體膨脹綜合征。臨床上需充分考慮患者的病情后，再?zèng)Q定是否行外科手術(shù)治療。

7 心理治療

GERD與精神心理因素密切相關(guān)，多數(shù)患者存在精神心理異常，如焦慮、抑郁、軀體化、強(qiáng)迫等，其中以焦慮和抑郁較為常見(jiàn)。精神心理因素不僅可以影響患者癥狀的嚴(yán)重程度，還與患者的治療效果、生活質(zhì)量等密切相關(guān)。Yadlapati等[29]研究表明，PPI治療的應(yīng)答水平在很大程度上依賴(lài)于心理壓力水平。因此，有多種心理干預(yù)治療方法已陸續(xù)應(yīng)用于臨床，且獲得了顯著療效。心理治療方法主要包括藥物干預(yù)和非藥物干預(yù)，前者以抗焦慮、抑郁藥物為代表，如氟哌噻噸、舍曲林等，后者主要包括心理疏導(dǎo)、認(rèn)知療法、森田療法、支持治療、音樂(lè)治療及閱讀治療等。但心理治療方法目前較少真正應(yīng)用于臨床，為了達(dá)到讓患者身心完全康復(fù)這一目標(biāo)，應(yīng)大力倡導(dǎo)心理干預(yù)。

8 結(jié)語(yǔ)與展望

GERD患者的發(fā)病特點(diǎn)不一，治療方式多樣，且各有其優(yōu)缺點(diǎn)。對(duì)于該病的防治目前尚缺乏系統(tǒng)規(guī)范的方法，且多數(shù)治療方法缺少多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證據(jù)支持。因此，應(yīng)進(jìn)一步探究GERD的發(fā)病機(jī)制，從生物水平、細(xì)胞水平乃至分子水平去進(jìn)一步了解GERD的發(fā)病機(jī)制，并研究機(jī)制與治療方案之間的內(nèi)在關(guān)系，從根本上為GERD的綜合有效治療提供理論依據(jù)。相信在不久的將來(lái)，隨著研究的不斷深入，將有更為有效的GERD治療方案，為患者帶來(lái)福音。