芪地固腎方治療特發(fā)性膜性腎病的臨床分析?

高海娟，雷根平，李靜靜，董 盛

(1. 陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽 712000； 2. 陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，陜西 咸陽 712000)

特發(fā)性膜性腎病(idiopathic membranous nephropathy,IMN)是指腎小球基底膜彌漫性增厚及上皮細(xì)胞下免疫復(fù)合物沉積的疾病[1]。解放軍總醫(yī)院1項(xiàng)歷時25年的研究表明，IMN占原發(fā)性腎小球疾病的11.8%，僅次于IgA腎病，且檢出率呈顯著上升趨勢[2]。膜性腎病是成人腎病綜合征的主要原因，約40%的患者在20年內(nèi)發(fā)展為終末期腎臟病[3]。西醫(yī)治療目前以激素加免疫抑制劑為主，但存在副作用多、長期應(yīng)用激素抵抗等缺點(diǎn)。雷根平主任醫(yī)師長期從事腎病臨床工作，認(rèn)識到IMN的病機(jī)虛實(shí)夾雜，虛在脾腎虧虛，實(shí)在水濕、濕熱、血瘀并存，并據(jù)此立“培、補(bǔ)、固、宣、清、通”六法[4]，組方“芪地固腎方”，在改善IMN患者臨床癥狀、減少蛋白尿等方面療效顯著。本文通過對陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院腎病科2014年1月至2017年6月就診的經(jīng)腎穿刺活檢證實(shí)為IMN的141例患者進(jìn)行回顧性分析，以進(jìn)一步明確芪地固腎方治療IMN的臨床療效，為今后的繼續(xù)研究和推廣應(yīng)用提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院2014年1月至2017年6月腎病科門診及住院的IMN患者141例，其中男85例，女56例，年齡20～65歲，平均年齡(43.57±14.30)歲，病程(1～31)個月，平均病程(12.71±7.94)個月。納入病例根據(jù)用藥方案分為西藥組(西藥標(biāo)準(zhǔn)療法)、中西藥結(jié)合組(芪地固腎方+西藥標(biāo)準(zhǔn)療法)和中藥組(芪地固腎方)每組各47例。

1.2 方法

1.2.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)腎穿刺活檢證實(shí)為IMN的患者，且腎小球?yàn)V過率>30 ml·min/1.73 m2。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并有系統(tǒng)性紅斑狼瘡、乙型肝炎、丙型肝炎的患者；存在嚴(yán)重心血管疾病、嚴(yán)重糖尿病、消化道潰瘍和惡性腫瘤的患者；年齡<20歲或>65歲者；臨床資料不完整者。

1.2.2 治療方法 參照2012年KDIGO指南，西藥組、中西藥結(jié)合組和中藥組均給予低鹽、低脂、優(yōu)質(zhì)蛋白飲食及ACEI/ARB降壓,必要時利尿消腫、降血脂等對癥治療。經(jīng)以上保守治療6個月，仍存在大量蛋白尿或出現(xiàn)腎病綜合征嚴(yán)重并發(fā)癥及腎功能衰竭的患者加用激素(潑尼松1 mg·kg-1·d-1，最大量60 mg/d，晨起頓服。取效后逐漸減量，總療程6個月以上)及環(huán)磷酰胺治療(每月1次，0.6～0.8 g分2 d靜滴，最大累積量6～8 g)[5]。中西藥結(jié)合組在以上治療基礎(chǔ)上加服芪地固腎方(黃芪30～90 g，生地30～45 g，芡實(shí)30 g，荊芥10 g，白花蛇舌草30 g，丹參15～30 g)，脾虛者加黨參、炒白術(shù)，血瘀甚者易丹參為桂枝茯苓丸(桂枝、茯苓、桃仁、赤芍、牡丹皮各15 g)。中藥組單純口服芪地固腎方治療，水煎服每日1劑，6個月為1個療程。

1.2.3 監(jiān)測指標(biāo) 分別在治療前、治療6個月、12個月和18個月進(jìn)行中醫(yī)證候積分判定，監(jiān)測24 h尿蛋白定量(24 h-UTp)、血清白蛋白(ALB)、甘油三酯(TG)和血肌酐(Scr)。

1.2.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)療效評定標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解:水腫消失，尿蛋白定量<0.5 g/24 h，血清白蛋白≥35 g/L，腎功能正常；部分緩解:水腫消失，尿蛋白定量0.5～3.5 g/24 h,且下降一半以上，血清白蛋白≥30 g/L，腎功能無變化或好轉(zhuǎn)；無效: 不滿足上述條件。復(fù)發(fā)：再次出現(xiàn)尿蛋白定量>3.5 g/24 h，至少連續(xù)3次就診。

中醫(yī)證候療效判定：參考2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[6]中關(guān)于慢性腎炎的癥狀分級量表，用尼莫地平法計算證候積分改善率。積分改善率=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。顯效:臨床癥狀改善明顯，但未達(dá)到臨床痊愈標(biāo)準(zhǔn)(積分改善率減少70%～95%)；有效:臨床癥狀好轉(zhuǎn)，未達(dá)到顯效標(biāo)準(zhǔn)(積分改善率減少≥30%)；無效:臨床癥狀無明顯改善或加重(或積分改善率<30%)。主要癥狀為疲倦乏力、水腫、食少納呆、腰脊酸痛、五心煩熱、口干咽燥等，各癥狀分為無、輕、中、重4級，分別記0、2、4、6分。

1.2.5 安全性評價 記錄和分析觀察時限內(nèi)各組安全性指標(biāo)的變化和不良反應(yīng)，以轉(zhuǎn)氨酶、白細(xì)胞計數(shù)、消化道出血等為主要觀察內(nèi)容。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般情況

表1顯示，3組患者在性別、年齡、病程和病理分級方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表1 3組患者治療前性別、年齡、病程、病理分級比較

2.2 3組患者在治療6個月、12個月和18個月后有效率比較

表2顯示，治療6個月后，西藥組與中西藥結(jié)合組療效優(yōu)于中藥組(P<0.05)；治療12個月后，3組療效比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療18個月后，中藥組和中西藥結(jié)合組療效優(yōu)于西藥組(P<0.05)。

2.3 3組患者中醫(yī)證候療效比較

表3顯示，治療6個月后3組患者中醫(yī)證候療效比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療12個月后，中西藥結(jié)合組療效優(yōu)于中藥組和西藥組(P<0.05)；治療18個月后，中藥組和中西藥結(jié)合組療效優(yōu)于西藥組(P<0.05)。

表2 3組患者治療后有效率比較[例(%)]

注：與西藥組比較：*P<0.05；與中藥組比較：#P<0.05

表3 3組患者治療后中醫(yī)證候療效比較[例(%)]

注：與西藥組比較：*P<0.05；與中藥組比較：#P<0.05

2.4 3組患者治療前后中醫(yī)證候積分、24 h尿蛋白定量(24 h-UTp)、甘油三酯(TG)和血肌酐(Scr)變化

表4顯示，3組患者治療后證候積分均減少(P<0.05)。治療前和治療6個月比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療12個月和18個月后，中藥組和中西藥結(jié)合組證候積分較西藥組明顯減少(P<0.05)，12個月時中西藥結(jié)合組較中藥組積分明顯減少(P<0.05)，3組患者治療后24 h-UTp均較治療前下降(P<0.05)。治療6個月，中西藥結(jié)合組和西藥組24 h-UTp下降大于中藥組(P<0.05)；治療12個月后3組比較差異不顯著；治療18個月后，中西藥結(jié)合組大于中藥組和西藥組(P<0.05)。 治療6個月，西藥組、中西藥結(jié)合組ALB上升優(yōu)于中藥組(P<0.05)；治療12個月后，3組之間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療18個月后，中西藥結(jié)合組和中藥組ALB上升優(yōu)于西藥組(P<0.05)。3組患者治療后TG較治療前呈下降趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療18個月后中藥組、中西藥結(jié)合組TG下降多于西藥組(P<0.05)。Scr在觀察時限內(nèi)組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.5 3組患者觀察時限內(nèi)復(fù)發(fā)率與不良反應(yīng)比較

表4 3組患者治療前后中醫(yī)證候積分、24 h-UTp、ALB、TG和Scr變化結(jié)果比較

注：與本組治療前比較:△P<0.05；與西藥組比較：*P<0.05；與中藥組比較：#P<0.05

中藥組、中西藥結(jié)合組2例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率4.26%；西藥組8例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率17.02%。西藥組在觀察時限內(nèi)出現(xiàn)白細(xì)胞下降2例，胃腸不適2例，轉(zhuǎn)氨酶升高1例；中西藥結(jié)合組出現(xiàn)1例白細(xì)胞減少，中藥組出現(xiàn)1例肺部感染。上述不良反應(yīng)均經(jīng)對癥處理后緩解，未再出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

3 討論

IMN的西藥標(biāo)準(zhǔn)治療以免疫抑制治療為主，但存在著諸多問題：荷蘭學(xué)者對65例使用環(huán)磷酰胺和類固醇治療的IMN患者中位隨訪51個月后發(fā)現(xiàn)，約2/3的患者存在治療相關(guān)并發(fā)癥，以骨髓抑制和感染為主,并有2例患者出現(xiàn)惡性腫瘤[7]；Qin等觀察用他克莫司治療的408例中國IMN患者，隨訪24個月腎病綜合征緩解率66%，復(fù)發(fā)率32.5%，10.5%的患者出現(xiàn)幾乎不可逆的腎功能損害[8]；另有報道用他克莫司治療IMN的復(fù)發(fā)率為44%[9]；針對B細(xì)胞表面抗原CD20的單克隆抗體利妥昔單抗費(fèi)用昂貴，且目前大樣本的研究較少。Perna等學(xué)者2004年發(fā)表的1篇Mate分析中指出，激素及免疫抑制劑應(yīng)用于治療膜性腎病，并不能改善患者的遠(yuǎn)期生存率和提高腎臟存活率[10]，此結(jié)論顛覆了以往對膜性腎病治療的認(rèn)識，因此尋求更好的治療方式意義重大。

膜性腎病是一種病理診斷，根據(jù)其蛋白尿、水腫等臨床表現(xiàn)屬于中醫(yī)學(xué)“尿濁”“水腫”范疇。現(xiàn)代醫(yī)家認(rèn)為本病虛在肺脾腎，以脾腎虧虛為主?！蹲C治匯補(bǔ)·便濁》曰:“思慮勞心者, 房欲傷腎者, 脾虛下陷者。[11]”《素問·至真要大論篇》曰:“諸濕腫滿, 皆屬于脾。”實(shí)在風(fēng)、濕、熱、瘀等，其中久病瘀阻絡(luò)脈尤不可忽視。《血證論》中記載：“病水者，未嘗不病血。[12]”基于此，現(xiàn)代醫(yī)家運(yùn)用益氣活血化濕法[13]、益氣活血及解毒通絡(luò)法[14]、健脾益腎與祛風(fēng)通絡(luò)利水法[15]等取得了較好的療效。

芪地固腎方是雷根平主任醫(yī)師自擬方，本方組方精巧，以大劑量黃芪培土利水，生地補(bǔ)益腎精共為君藥；芡實(shí)固攝精微為臣藥；荊芥宣肺利水，白花蛇舌草清熱利濕，丹參通利血脈共為佐藥，諸藥相合共奏健脾益腎、清熱祛濕、化瘀利水之效[4]。目前已進(jìn)行部分基礎(chǔ)和臨床研究?，F(xiàn)代藥理研究表明，黃芪可以調(diào)節(jié)免疫、改善腎小球?yàn)V過屏障，調(diào)節(jié)水鈉和脂質(zhì)代謝，減輕腎病綜合征癥狀等[16]。生地具有類似糖皮質(zhì)激素樣免疫抑制作用[17]，芡實(shí)可降低尿蛋白[18]。

本研究結(jié)果表明，芪地固腎方用于治療IMN療效可靠，且安全性較高，其療效呈一定的時間依賴性，遠(yuǎn)期療效明顯。本研究還發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)應(yīng)用芪地固腎方也可收到很好的臨床效果。西藥組在取效后減停過程中復(fù)發(fā)病例多，可能與其遠(yuǎn)期有效率較低有一定關(guān)系。

本研究的不足之處在于，中藥組患者中有19例在此之前已接受過免疫抑制治療，其中8例為取效后復(fù)發(fā)，11例為免疫抑制治療12個月無效，可能會對結(jié)果的準(zhǔn)確性造成一定影響。本研究為單中心回顧性研究，樣本量較少，部分患者數(shù)據(jù)收集不甚完善，其中27例使用了前后1～2個月的數(shù)據(jù)?；仡櫺匝芯康臄?shù)據(jù)收集可能有失偏頗，期待在今后能進(jìn)行前瞻性的RCT再次驗(yàn)證和評估本研究的結(jié)論，同時擴(kuò)大樣本量，延長隨訪時限，以期更全面地評價芪地固腎方治療IMN的療效及其對患者生存質(zhì)量的影響。