依折麥布聯(lián)合辛伐他汀對(duì)老年心絞痛合并高LDL-C患者的短期療效觀察

盛紅宇 周冬梅 庫(kù)沙尼·熱依漢 狄明莉

作者單位：新疆昌吉回族自治州人民醫(yī)院 全科醫(yī)學(xué)科 831100

研究發(fā)現(xiàn),低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平與缺血性心血管事件之間存在更密切的關(guān)系[1]。LDL-C是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，已有薈萃分析顯示，降低LDL-C 1mmol/L(大約40mg/dl)，可減少23%的主要冠狀動(dòng)脈事件(包括減少26%的心肌梗死，減少24%的冠脈血運(yùn)重建)、減少17%的腦卒中[2]。在綜合治療的基礎(chǔ)上，他汀類藥物已成為抗動(dòng)脈粥樣硬化的基石治療手段[3]。單用他汀類藥物初始劑量可使LDL-C水平下降約20%～30%，劑量加倍可再降約6%，但他汀類藥物劑量的增加對(duì)肝酶的影響及肌肉毒性的風(fēng)險(xiǎn)越大，且單獨(dú)應(yīng)用他汀類藥物有時(shí)很難使嚴(yán)重高膽固醇血癥患者的血脂水平達(dá)到目標(biāo)值[4]。大型試驗(yàn)已證實(shí)依折麥布與他汀類藥物的聯(lián)用可有效降低低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)水平[5]。專家共識(shí)中亦指出：聯(lián)合應(yīng)用他汀與依折麥布降膽固醇作用顯著增強(qiáng)，進(jìn)一步降低動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病事件風(fēng)險(xiǎn)[6]。本研究旨在觀察依折麥布聯(lián)合辛伐他汀應(yīng)用于老年心絞痛合并高LDL-C患者的療效與安全性。

1.資料與方法

1.1 一般資料 納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥60周歲；②心絞痛符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，且被冠脈造影證實(shí)為冠心??；③LDL-C水平>100mg/dl;④患者自愿參加本研究，且簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不能耐受依折麥布或者他汀類藥物的患者；②患有嚴(yán)重肝腎功能不全、肝臟疾病和(或)肝酶升高的患者、嚴(yán)重感染或惡性腫瘤患者；③合并消化道疾患不能耐受拜阿司匹林、氯吡格雷藥物的患者；④心力衰竭LVEF<40%；⑤急性心肌梗死需行急診PCI或冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)(CABG)者。采用隨機(jī)數(shù)字表法選取2018年3月至12月老年心絞痛合并高LDL-C住院患者102例,年齡60～72歲，平均(65.3±10.1)歲，男性87例，女性15例。入選患者被隨機(jī)分為辛伐他汀+依折麥布組(51例，觀察組)和辛伐他汀組(51例，對(duì)照組)。其中觀察組男性42例(82.4%)，女性9例，年齡60～72歲，平均(65.3±10.2)歲，PCI治療患者10例(19.6%)，2型糖尿病患者8例(15.7%)，總膽固醇(TC)(206±12)mg/dl，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)(145±8)mg/dl，空腹血糖(FBG)(5.6±1.2)mmol/L；對(duì)照組男性45例(88.2%)，女性6例，年齡61～70歲，平均(65.4±9.8)歲，PCI治療患者8例(15.7%)，2型糖尿病患者7例(13.7%)，總膽固醇(TC)(204±12)mg/dl，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)(142±10)mg/dl，空腹血糖(FBG)(5.8±1.4)mmol/L。兩組患者經(jīng)過詳細(xì)檢查均確定患有冠心病合并高LDL-C，兩組患者在年齡、性別構(gòu)成、空腹血糖(FBG)水平、LDL-C水平等均無明顯差異(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)實(shí)施。

1.2 治療方法 兩組患者院前或入院后均行冠狀動(dòng)脈CTA檢查或冠狀動(dòng)脈造影確診，部分行PCI治療病變血管，術(shù)后再發(fā)心絞痛，入院后均給予常規(guī)治療，即控制誘因(如限制活動(dòng)量、吸氧、飲食及生活方式指導(dǎo))，應(yīng)用二級(jí)預(yù)防藥物,包括拜阿司匹林、氯吡格雷、他汀類藥物、β受體阻斷藥、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)等。對(duì)照組均采用辛伐他汀20mg(Merck Sharp；H20080359)口服進(jìn)行治療，口服，每日1次，每次20mg，連續(xù)服用1周。觀察組：采用依折麥布10mg(MSD Pharma；H20130837)聯(lián)合辛伐他汀20mg進(jìn)行治療，詳細(xì)劑量如下：辛伐他汀口服，每日1次，每次20mg，連續(xù)服用1周；依折麥布，口服，每日1次，每次10mg，連續(xù)服用1周。

1.3 觀察指標(biāo) 對(duì)兩組患者治療后的總膽固醇(TC)、LDL-C指標(biāo)，還有心絞痛臨床治療效果進(jìn)行比較分析。兩組患者需嚴(yán)格按照劑量服用治療，在治療過程中如出現(xiàn)肌肉疼痛以及胃腸道反應(yīng)(包括腹疼、惡心、便秘等癥狀)，考慮為藥物不良反應(yīng)，應(yīng)當(dāng)立即停止用藥并及時(shí)采取相應(yīng)措施。

1.4 療效判定 用藥后記錄心絞痛發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時(shí)間、顯效率及心電圖改善情況，并觀察藥物不良反應(yīng)的發(fā)生情況。參照《臨床疾病診斷依據(jù)治愈好轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)》[8]，心絞痛療效標(biāo)準(zhǔn)制定如下：顯效：治療后心絞痛癥狀消失或基本消失，發(fā)作次數(shù)減少75%以上；有效：心絞痛發(fā)作次數(shù)減少50%以上；無效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)。心電圖療效標(biāo)準(zhǔn)如下，顯效：靜息心電圖恢復(fù)正常；有效：靜息心電圖缺血ST段下移恢復(fù)0.05mV以上，或缺血性T波變淺50%以上，但未達(dá)正常；無效：心電圖無明顯變化。

2.結(jié)果

2.1 兩組治療前后血脂指標(biāo)對(duì)比 經(jīng)過治療兩組患者的血脂指標(biāo)有明顯變化，P<0.05，治療效果均優(yōu)于治療前，但觀察組效果更優(yōu)于對(duì)照組，P<0.05，詳見表1。

表1 兩組患者治療后血脂指標(biāo)的變化情況對(duì)比

注：與治療前比較，*P<0.05;與對(duì)照組比較,#P<0.05。

2.2 兩組治療效果對(duì)比 對(duì)照組心絞痛的治療總有效率為75.8%，觀察組的總有效率為96.5%，治療組的療效明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，詳見表2。

表2 用藥后心絞痛發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時(shí)間、心電圖改善情況比較

注：與治療前比較，*P<0.05;與對(duì)照組比較,#P<0.05。

2.3 兩組不良反應(yīng)與并發(fā)癥情況對(duì)比 兩組患者在整個(gè)治療過程中，均未發(fā)現(xiàn)有相關(guān)不良反應(yīng)和并發(fā)癥的出現(xiàn)

3.討論

本研究顯示,在治療老年心絞痛合并高LDL-C患者時(shí)，采用依折麥布聯(lián)合辛伐他汀有著良好的臨床效果，可以有效降低LDL-C水平，進(jìn)一步提高血脂達(dá)標(biāo)率，緩解患者心絞痛的發(fā)生，提高治療效果，有效性與安全性均較高。該結(jié)果與國(guó)內(nèi)外研究基本一致[9]。依折麥布選擇性抑制外源性膽固醇的吸收,且不經(jīng)細(xì)胞色素P450代謝，故幾乎不與其他藥物發(fā)生相互作用[10],而他汀類藥物通過阻斷HMG-CoA抑制內(nèi)源性膽固醇的吸收，由于依折麥布與他汀作用機(jī)制互補(bǔ)，二者聯(lián)合應(yīng)用降膽固醇作用顯著增強(qiáng)，并可對(duì)TG與HDL-C等血脂參數(shù)產(chǎn)生有益作用。二者聯(lián)合可產(chǎn)生協(xié)同作用，使降LDL-C濃度的療效增強(qiáng)，而且在老年人群中，聯(lián)合應(yīng)用他汀與依折麥布的有效性與安全性亦得到初步論證[11],此種互補(bǔ)機(jī)制的降脂策略越來越多被應(yīng)用于臨床。Rosen等[12]發(fā)現(xiàn)，分別給予出現(xiàn)心血管病癥狀的2型糖尿病患者依折麥布聯(lián)合辛伐他汀(10/20mg)、單用辛伐他汀40mg或阿托伐他汀20mg、瑞舒伐他汀10mg，其中依折麥布聯(lián)合辛伐他汀組患者的LDL-C濃度更為顯著地降低(P<0.001)。辛伐他汀聯(lián)合依折麥布對(duì)冠心病患者的作用機(jī)制可能與降低血漿microRNA155和血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、C反應(yīng)蛋白水平有關(guān)[13]。2010年發(fā)布的CTF薈萃分析納入了26項(xiàng)樣本量大于1000例的隨機(jī)化臨床試驗(yàn)，結(jié)論認(rèn)為無論基線LDL-C水平如何，LDL-C水平每降低lmmol/L(38.7mg/d1)，主要血管事件(心肌梗死、血運(yùn)重建以及缺血性卒中)年發(fā)生率降低約20%[14],這一結(jié)論進(jìn)一步論證了降低膽固醇水平是患者獲益的根本原因，與本研究結(jié)果一致。聯(lián)合用藥組患者在血脂達(dá)標(biāo)獲益的同時(shí)心絞痛癥狀亦得到顯著緩解，也為聯(lián)合應(yīng)用他汀與膽固醇吸收抑制劑提供了理論依據(jù)。本研究尚存在一些不足之處，由于觀察樣本量偏少，觀察期短，暫未發(fā)現(xiàn)有肌肉疼痛及胃腸道不良反應(yīng)的患者。

綜上所述，采用依折麥布聯(lián)合辛伐他汀兩種藥物在實(shí)踐中能夠做到良好的配合，成為治療老年冠心病合并高脂血癥的完美搭檔，從本文數(shù)據(jù)提示有著良好的臨床效果，可以有效降低患者心臟不良事件的發(fā)生，提高治療效果，值得臨床重視和應(yīng)用。