以腦安滴丸為示范的偏頭痛中成藥臨床適應(yīng)癥狀群研究

周 波，李群先，呂陽(yáng)婷，張凱歌，付高爽，樊歡歡，姚鈺寧，陳海敏，王貴澍，曹克剛

（北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院腦病科，北京 100700）

偏頭痛是一種血管神經(jīng)性頭痛，頭痛程度呈中度至重度，并常伴有惡心、嘔吐等癥狀，嚴(yán)重影響日常生活、工作和學(xué)習(xí)[1]，西藥治療偏頭痛以快速止痛為特點(diǎn)，存在藥物濫用、加重病情的問(wèn)題，而特異性的治療藥物價(jià)格昂貴，頭痛復(fù)發(fā)率高，不易于普及[2]。中藥治療偏頭痛積累了大量的臨床經(jīng)驗(yàn)，且中成藥攜帶服用方便，易于接受[3-4]，但中成藥辨證難于掌握、說(shuō)明書不規(guī)范使中成藥的過(guò)度使用現(xiàn)象非常普遍[5-7]。為提高中成藥應(yīng)用的準(zhǔn)確性，提出中成藥臨床適應(yīng)癥狀群的研究。

中成藥是由固定的藥物組方加工制成，為提高臨床使用中成藥的有效性，達(dá)到有是證用是方（藥）的效果，借鑒《傷寒論》及《金匱要略》中關(guān)于方證論述的方法，明確臨床選用中成藥的用藥指征或用方指征?！秱摗芳啊督饏T要略》中方證的具體癥狀之間并不是孤立存在，而是有著密切的相關(guān)性，擁有共同的病機(jī)和致病因素，這與現(xiàn)代“癥狀群”的研究相符合。中成藥臨床適應(yīng)癥狀群指在某種疾病的某個(gè)階段出現(xiàn)的2 個(gè)或2 個(gè)以上的一組癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)診斷、輔助檢查組合，這些癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)診斷、臨床表現(xiàn)相關(guān)且同時(shí)發(fā)生，以指導(dǎo)中成藥臨床的合理運(yùn)用。

腦安滴丸為由川芎、當(dāng)歸、紅花、人參和冰片等組成，具有活血化瘀、益氣通絡(luò)的作用可用于腦血栓引起的半身不遂、偏身麻木、語(yǔ)言不利、口舌歪斜及偏頭痛引起的健忘、頭暈、惡心、畏光、神疲乏力等屬于氣虛血瘀證者。

本研究以腦安滴丸為例，研究其治療偏頭痛的臨床適應(yīng)癥狀群，初步探討中成藥臨床適應(yīng)癥狀群的研究方法。

1 研究方法

1.1 方案設(shè)計(jì) 采用多中心、前瞻性臨床研究。樣本數(shù)及分組：根據(jù)納入/排除標(biāo)準(zhǔn)篩選出394 例合格病例作為受試對(duì)象，本研究為分為治療前及治療后兩組進(jìn)行自身前后比較。盲法要求：采用盲法評(píng)價(jià)的設(shè)計(jì)方法。對(duì)結(jié)局評(píng)價(jià)者施盲，試驗(yàn)實(shí)施和結(jié)局評(píng)價(jià)由課題組不同人員完成。

1.2 病例選擇 納入自2015 年12月—2017 年12月就診于北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院、北京市延慶縣醫(yī)院、北京市房山區(qū)中醫(yī)院等國(guó)內(nèi)10 家醫(yī)院門診及通過(guò)招募的偏頭痛患者394 例。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2013 年發(fā)布的《國(guó)際頭痛疾病分類》第3 版（附件1）中的偏頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)（有先兆的偏頭痛和無(wú)先兆的偏頭痛）

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）符合西醫(yī)偏頭痛（有典型先兆的偏頭痛或無(wú)先兆的偏頭痛）診斷標(biāo)準(zhǔn)。為了便于臨床操作，有先兆的偏頭痛僅納入有典型先兆的偏頭痛這一種類型，對(duì)于其他類型，如有典型先兆的非偏頭痛性頭痛、不伴隨頭痛的典型先兆、家族性偏癱性偏頭痛、散發(fā)性偏癱偏頭痛、基底型偏頭痛等不予納入。2）首次偏頭痛發(fā)作的年齡≤50 歲；3）年齡18～65 歲。注：顱內(nèi)器質(zhì)性疾病不能除外者需行頭顱CT 檢查以除外顱內(nèi)器質(zhì)性疾病所致的頭痛。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）每月因頭痛發(fā)作服用止痛藥大于10 次者；2）服用過(guò)腦安滴丸或腦安膠囊且無(wú)效者；3）入組前3 個(gè)月內(nèi)使用過(guò)抗精神病藥或抗抑郁藥者；4）酒精或其他藥物濫用者；5）合并心血管、腦血管、肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；6）精神病患者；7）雖有頭痛，但作為其他病的癥狀表現(xiàn)，如高血壓、腦外傷綜合征及顱內(nèi)器質(zhì)性病變等；8）對(duì)本藥物過(guò)敏者；9）妊娠或哺乳期婦女；10）其他特殊類型的偏頭痛。

1.6 病例剔除/脫落標(biāo)準(zhǔn) 1）納入后發(fā)現(xiàn)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者予以剔除；2）未按試驗(yàn)方案規(guī)定用藥的病例，納入但未服用藥物者予以剔除；3）盲法試驗(yàn)中被破盲的病例予以剔除；4）失訪的患者視為脫落。

2 治療過(guò)程

2.1 給藥方法 入組時(shí)回顧患者近4 周來(lái)頭痛的發(fā)作次數(shù)、發(fā)作天數(shù)。簽署知情同意書，進(jìn)行相關(guān)理化檢查，然后發(fā)放腦安滴丸口服，20 粒/次，2 次/d，治療4 周；入組當(dāng)天一次性發(fā)放4 周藥量，治療4 周隨訪1 次。

2.2 合并用藥 1）入組期間如果頭痛發(fā)作不能耐受，可以使用有效的止痛藥（應(yīng)無(wú)預(yù)防頭痛發(fā)作的作用），并詳細(xì)記錄服用止痛藥的時(shí)間、種類、劑量、何時(shí)起效、本次頭痛的程度和持續(xù)時(shí)間。研究期間不得隨意更改使用的止痛藥。2）合并其他疾病如感染、高血壓、糖尿病等所必須服用的藥物可以繼續(xù)服用，但必須記錄藥物名稱、用量、使用次數(shù)和時(shí)間等，以便總結(jié)時(shí)加以分析和報(bào)告。

3 觀察指標(biāo)

3.1 主要結(jié)局評(píng)價(jià)指標(biāo) 治療4 周主要結(jié)局評(píng)價(jià)指標(biāo)：頭痛發(fā)作次數(shù)減少率[頭痛發(fā)作次數(shù)（入組前4 周）－頭痛發(fā)作次數(shù)（服藥治療4 周內(nèi)）]/頭痛發(fā)作次數(shù)（入組前4 周）。注：頭痛由于睡眠、治療臨時(shí)減輕或有效緩解而在48 h 以內(nèi)再次發(fā)作者，視為1 次發(fā)作。

3.2 觀察指標(biāo)

3.2.1 分組 根據(jù)主要結(jié)局評(píng)價(jià)指標(biāo)將患者分為服用腦安滴丸治療有效組（≥50%）和無(wú)效組（＜50%）。

3.2.2 基本信息 根據(jù)分組情況，觀察兩組患者入組前的以下信息：1）人口學(xué)資料（性別、年齡、婚姻、生活作息、職業(yè)、學(xué)歷）。2）既往病史。3）頭痛發(fā)作次數(shù)。4）頭痛發(fā)作天數(shù)。注：指在研究期間，出現(xiàn)頭痛發(fā)作的累積天數(shù)（1 d 內(nèi)有過(guò)頭痛發(fā)作即為1 d）。5）頭痛發(fā)作程度；注：頭痛強(qiáng)度分級(jí)采用直觀模擬標(biāo)尺法（VAS）。6）使用止痛藥的次數(shù)與數(shù)量。

3.2.3 四診信息 根據(jù)頭風(fēng)病證候診斷標(biāo)準(zhǔn)和偏頭痛臨床證候觀察編制[8]。

3.3 觀察與評(píng)價(jià)時(shí)點(diǎn) 入組當(dāng)天、治療4 周隨訪時(shí)各評(píng)價(jià)1 次（其中血常規(guī)、尿常規(guī)、心電圖和肝腎功能僅在入組和入組4 周后檢查1 次，頭顱CT 僅在入組時(shí)需除外顱內(nèi)器質(zhì)性疾病時(shí)檢查）。入組當(dāng)天、發(fā)放藥物1 次，發(fā)放藥物為4 周服用量。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

統(tǒng)計(jì)分析將采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)分析軟件，觀測(cè)指標(biāo)如年齡、體質(zhì)量、心率、收縮壓、舒張壓、病程、頭痛發(fā)作次數(shù)、發(fā)作天數(shù)、VAS 評(píng)分、止痛劑使用次數(shù)采用均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示；如性別、婚姻、性格、生活方式、學(xué)歷、職業(yè)、病史、四診信息采用計(jì)數(shù)（百分比）表示。兩組計(jì)數(shù)資料（百分比）用χ2檢驗(yàn)方法進(jìn)行比較，符合正態(tài)分布的兩組計(jì)量資料采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)比較，不符合正態(tài)分布的兩組計(jì)量資料采用非參數(shù)檢驗(yàn)比較。先通過(guò)上述單變量分析（t 檢驗(yàn)、卡方檢驗(yàn)等）考察所有觀測(cè)指標(biāo)與主要結(jié)局評(píng)價(jià)指標(biāo)之間的關(guān)系，篩掉一些無(wú)意義的觀測(cè)指標(biāo)，再進(jìn)行多因素分析。主要結(jié)局評(píng)價(jià)指標(biāo)與觀測(cè)指標(biāo)之間的相關(guān)性采用二元Logistic 回歸方法進(jìn)行分析，P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

5 質(zhì)量控制

培訓(xùn)患者記錄頭痛日記，保證患者頭痛發(fā)作能及時(shí)、規(guī)范記錄。臨床研究開始前進(jìn)行技術(shù)培訓(xùn)。定期召開協(xié)調(diào)會(huì)，對(duì)臨床研究中存在的問(wèn)題及時(shí)解決。進(jìn)行中央隨機(jī)管理，保證患者的組間均衡性，以減少選擇性偏倚。

藥物臨床安全性評(píng)價(jià)方法如下。1 級(jí)：安全，無(wú)任何不良反應(yīng)；2 級(jí)：比較安全，如有不良反應(yīng)，不需作任何處理，可繼續(xù)用藥；3 級(jí)：有安全性問(wèn)題，有中等程度的不良反應(yīng)，進(jìn)行處理后可繼續(xù)給藥；4 級(jí)：因嚴(yán)重不良反應(yīng)終止試驗(yàn)。

6 研究結(jié)果

6.1 一般情況 本研究共納入10 個(gè)中心，394 例病例，見(jiàn)下表1。對(duì)性別、婚姻、性格、生活方式、學(xué)歷、職業(yè)等進(jìn)行采用卡方檢驗(yàn)，對(duì)年齡、身高、體質(zhì)量及血壓、呼吸、脈搏、心率進(jìn)行獨(dú)立變量t 檢驗(yàn)。分析病例394 例，平均年齡為42.6 歲，平均血壓121/76 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa，下同），平均體質(zhì)量61.37 kg，心率平均71.19 次/min，止痛劑平均每月使用1.24 次。男女比例約為1∶3，與偏頭痛流行病學(xué)的患病人群相似；性格特點(diǎn)中，外向型和內(nèi)向型的比例為1.5∶1；生活方式規(guī)律的患者相當(dāng)于不規(guī)律的2.5 倍?；橐鰻顩r離異的僅2 例，已婚與未婚的比例約為1∶2.5；其中學(xué)歷占比最小的是文盲，占比最高的是大學(xué)；其中職業(yè)情況，學(xué)生占比最高，會(huì)計(jì)最少。既往史病情重患者具有偏頭痛病史的占64.5%,有家族性偏頭痛病史的患者22.1%，有腦血管病史的占4.8%，有家族性腦血管病史的占9.1%，有高血壓病史的占6.6%，有家族性高血壓病史的占13.5%，有消化性潰瘍病史的占2.0%，有家族神經(jīng)癥病史的占1.0%。

表1 入組情況例

6.2 腦安滴丸治療偏頭痛臨床適應(yīng)癥狀篩選 服用腦安滴丸4 周后，按患者頭痛發(fā)作次數(shù)減少率≥50%為治療有效組，＜50%為治療無(wú)效組。將394 例病例分為服用腦安滴丸治療4 周后有效組和無(wú)效組，有效組256 例，無(wú)效組138 例。

6.2.1 治療4 周兩組入組前人口學(xué)資料 兩組患者年齡、收縮壓、舒張壓、體質(zhì)量、心率采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)，結(jié)果見(jiàn)表2。兩組各項(xiàng)指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說(shuō)明年齡、收縮壓、舒張壓、體質(zhì)量對(duì)腦安滴丸治療偏頭痛的療效無(wú)影響。兩組患者性別、性格、生活作息、婚姻狀況、學(xué)歷、職業(yè)采用卡方檢驗(yàn)，結(jié)果見(jiàn)下表3、表4，性別、生活作息、婚姻狀況、職業(yè)兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。性格及學(xué)歷兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），說(shuō)明性別、生活作息、婚姻狀況、職業(yè)對(duì)腦安滴丸治療偏頭痛的療效無(wú)影響，性格及學(xué)歷對(duì)腦安滴丸治療偏頭痛的療效有影響，性格及學(xué)歷可能與腦安滴丸治療偏頭痛的臨床適應(yīng)癥狀群相關(guān)。

表2 兩組入組前人口學(xué)資料比較（）

表2 兩組入組前人口學(xué)資料比較（）

組別 年齡（歲）舒張壓（mmHg）收縮壓（mmHg）體質(zhì)量（kg）心率（次/min）有效組 43.13±13.35 76.72±6.87 120.37±10.10 61.68±10.26 71.48±8.15無(wú)效組 41.84±12.47 76.56±8.24 121.13±11.73 60.91±9.68 70.73±7.08

表3 兩組入組前人口學(xué)資料比較 例（%）

6.2.2 治療4 周兩組入組前既往病史情況 兩組患者偏頭痛、家族偏頭痛、腦血管病、家族腦血管病、高血壓、家族高血壓、消化性潰瘍、家族神經(jīng)癥等采用χ2檢驗(yàn)，兩組患者家族偏頭痛、腦血管病、家族腦血管病、高血壓、家族高血壓、消化性潰瘍、家族神經(jīng)癥史差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），偏頭痛差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說(shuō)明家族偏頭痛、腦血管病、家族腦血管病、高血壓、家族高血壓、消化性潰瘍、家族神經(jīng)癥史對(duì)腦安滴丸治療偏頭痛的療效無(wú)影響；偏頭痛病史對(duì)腦安滴丸治療偏頭痛的療效有影響，偏頭痛病史可能與腦安滴丸治療偏頭痛的臨床適應(yīng)癥狀群相關(guān)。見(jiàn)表5。

6.2.3 治療4 周兩組入組前頭痛情況 兩組患者偏頭痛病程、發(fā)作次數(shù)、發(fā)作天數(shù)、VAS 評(píng)分、止痛劑使用次數(shù)采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)，結(jié)果見(jiàn)下表6，兩組患者病程（月）、VAS 評(píng)分、止痛劑使用次數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），發(fā)作次數(shù)、發(fā)作天數(shù)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說(shuō)明兩組患者病程（月）、VAS 評(píng)分、止痛劑使用次數(shù)對(duì)腦安滴丸治療偏頭痛的效果無(wú)影響；發(fā)作次數(shù)及發(fā)作天數(shù)多者更適合服用腦安滴丸治療偏頭痛，頭痛發(fā)作次數(shù)及天數(shù)多者可能與腦安滴丸治療偏頭痛的臨床適應(yīng)癥狀群相關(guān)。

表4 兩組入組前人口學(xué)資料比較 例（%）

表5 兩組入組前一般情況比較（既往史） 例（%）

表6 兩組入組前偏頭痛情況比較（）

表6 兩組入組前偏頭痛情況比較（）

注：與無(wú)效組相比*P＜0.05。

組別 病程（月）發(fā)作次數(shù)（次）發(fā)作天數(shù)（d）VAS 評(píng)分（分）止痛劑使用次數(shù)（次）有效組74.34±95.61 6.20±5.99 6.14±5.09 5.42±1.48 1.27±2.62無(wú)效組72.53±82.00 4.84±3.89 5.23±5.03 5.52±1.61 1.22±2.63

6.2.4 治療4 周兩組入組前四診信息分析 在所有的四診信息包括頭痛發(fā)作特點(diǎn)、發(fā)作部位、加重及緩解因素、發(fā)作性質(zhì)、全身軀體癥狀、舌脈等179個(gè)信息中，統(tǒng)計(jì)每個(gè)信息在394 個(gè)患者中出現(xiàn)的頻次及頻率，將出現(xiàn)頻率在5%～95%之間的信息按降序排列見(jiàn)下表7。

將以上頻率在5%～95%之間的四診信息在兩組間進(jìn)行卡方檢驗(yàn)，以下幾個(gè)癥狀P＜0.05，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表8，說(shuō)明以下癥狀對(duì)于腦安滴丸治療偏頭痛的療效有影響，以下癥狀可能與腦安滴丸治療偏頭痛的臨床適應(yīng)癥狀群相關(guān)。

6.2.5 腦安滴丸治療偏頭痛臨床適應(yīng)癥狀篩選 通過(guò)以上分析，對(duì)于腦安滴丸治療偏頭痛的療效有影響的觀測(cè)指標(biāo)是：學(xué)歷、性格特點(diǎn)、偏頭痛病史、頭痛發(fā)作次數(shù)、頭痛發(fā)作天數(shù)、緩慢起病、陰雨天加重、勞累加重、遇寒緩解、光線暗的環(huán)境緩解、中午發(fā)作、偏側(cè)疼痛、面色萎黃、少腹脹滿竄痛、咽部不適、頭暈?zāi)垦?、心慌、渴喜熱飲、納差。將以上變量采用二元Logistic 回歸進(jìn)行分析，結(jié)果見(jiàn)下表9，說(shuō)明性格特點(diǎn)、勞累后加重、中午頭痛發(fā)作、少腹脹滿竄痛、納差與腦安滴丸治療偏頭痛臨床適應(yīng)癥狀群相關(guān)。納差的患者相對(duì)于沒(méi)有以上特征的患者服用腦安滴丸治療4 周有效性（頭痛發(fā)作次數(shù)減少率≥50%）相對(duì)更大，內(nèi)向型性格、勞累后加重、中午頭痛發(fā)作、少腹脹滿竄痛的患者相對(duì)于沒(méi)有以上特征的患者服用腦安滴丸治療4 周有效性（頭痛發(fā)作次數(shù)減少率＜50%）相對(duì)更小。

表7 腦安滴丸治療偏頭痛癥狀頻率統(tǒng)計(jì)表

表9 治療4 周兩組入組前后癥狀的二元Logistic 回歸分析

7 討論

偏頭痛是原發(fā)性頭痛中常見(jiàn)的一種。有研究對(duì)309 例門診偏頭痛患者進(jìn)行回顧性分析，對(duì)偏頭痛患者的性別、年齡、家族史等一般狀況，偏頭發(fā)作的誘發(fā)因素、緩解因素、持續(xù)時(shí)間、發(fā)作次數(shù)、伴隨癥狀等進(jìn)行分析，認(rèn)識(shí)到對(duì)于偏頭痛的正確治療除了正確診斷外，還應(yīng)該關(guān)注患者的誘發(fā)因素、頭痛特點(diǎn)、危險(xiǎn)因素等臨床詳細(xì)信息[9]。有研究發(fā)現(xiàn)服用止痛藥快速終止偏頭痛發(fā)作，偏頭痛發(fā)作頻率高又可導(dǎo)致藥物依賴性頭痛的發(fā)生，為加強(qiáng)偏頭痛的預(yù)防治療，減少偏頭痛的臨床危害，需提高中成藥臨床治療偏頭痛的準(zhǔn)確性，擴(kuò)大中醫(yī)藥治療偏頭痛的療效[10]。本研究通過(guò)觀察偏頭痛患者入組前一般資料、頭痛特點(diǎn)及四診信息，明確中成藥腦安滴丸治療偏頭痛的臨床適應(yīng)癥狀群，指導(dǎo)醫(yī)生及患者正確選擇中成藥的應(yīng)用。經(jīng)研究結(jié)果顯示偏頭痛患者可能具備以下特征服用腦安滴丸治療有效性性對(duì)更高：偏頭痛伴納差；具備以下特征有效性相對(duì)較低：內(nèi)向型性格、勞累后加重、中午頭痛發(fā)作、少腹脹滿竄痛。

本研究采用中醫(yī)四診方法采集患者信息，保證患者臨床信息的完整全面。中醫(yī)四診（望聞問(wèn)切）不僅是中醫(yī)辨證論治的主要依據(jù)，也是中醫(yī)臨床研究的基礎(chǔ)[11]。以中醫(yī)整體觀念為指導(dǎo)對(duì)疾病治療的預(yù)后進(jìn)行指導(dǎo)，具有重要意義，利用綜合信息指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

本研究應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法研究腦安滴丸臨床適應(yīng)癥狀群，可能遺漏影響療效的關(guān)鍵信息，且臨床適應(yīng)癥狀群反應(yīng)的是腦安滴丸治療偏頭痛的適應(yīng)“證”，只有抓住“證”，才能擴(kuò)大腦安滴丸臨床應(yīng)用的范圍，以不變應(yīng)萬(wàn)變，否則只能限制藥物的應(yīng)用，但優(yōu)點(diǎn)是減少藥物過(guò)度使用。對(duì)于中成藥癥狀群的研究尚不成熟，探索癥狀群的統(tǒng)計(jì)方法尚需進(jìn)一步探討。

以中醫(yī)經(jīng)典書籍《傷寒雜病論》創(chuàng)立的中醫(yī)理論體系為指導(dǎo)，結(jié)合現(xiàn)代癥狀群的研究，提出中成藥臨床適應(yīng)癥狀群的研究，即明確中成藥在臨床治療疾病中的具體用藥指征，通過(guò)一系列相關(guān)的癥狀組成的癥狀群反應(yīng)出來(lái)，使中成藥的適用范圍清晰、明確，不僅可提高中成藥使用的有效性，還可防止中成藥的藥物濫用現(xiàn)象，為其他中成藥的研究提供范例。