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    瑞巴派特緩釋片的處方優(yōu)選及穩(wěn)定性考察

    2022-10-31 16:07:08黃月英鮑蕾蕾海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院藥劑科上海00438海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科上海00433
    中國(guó)藥房 2022年20期
    關(guān)鍵詞:瑞巴派釋藥緩釋片

    黃月英,卞 俊,鮑蕾蕾(1.海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院藥劑科,上海 00438;.海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科,上海 00433)

    瑞巴派特是一種內(nèi)源性黏膜保護(hù)劑,主要用于胃潰瘍[1]、潰瘍性結(jié)腸炎[2]、內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)術(shù)后潰瘍[3]的治療。該藥可正向誘導(dǎo)環(huán)氧合酶2活化并刺激前列腺素受體表達(dá),進(jìn)而提高胃黏膜內(nèi)源性前列腺素水平、增加胃黏液分泌;同時(shí),其還可激活生長(zhǎng)因子(如表皮生長(zhǎng)因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子等)及其受體在潰瘍胃黏膜上的表達(dá),抑制炎癥因子分泌,清除活性氧自由基,促進(jìn)黏膜損傷愈合等[4]。目前,瑞巴派特有片劑、膠囊劑等在售,但均存在半衰期短(1.5~2.0 h)、患者依從性差等問(wèn)題[5]。筆者前期通過(guò)大鼠胃腸吸收實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),瑞巴派特為全胃腸道吸收藥物[6],遂根據(jù)其藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)和現(xiàn)有劑型缺陷,將該藥設(shè)計(jì)為緩釋制劑。在此基礎(chǔ)上,本研究擬進(jìn)一步優(yōu)選瑞巴派特緩釋片處方,并考察所制片劑的穩(wěn)定性,旨在為瑞巴派特緩釋制劑的研發(fā)提供參考。

    1 材料

    1.1 主要儀器

    本研究所用主要儀器有UV-2550 型分光光度計(jì)[島津企業(yè)管理(中國(guó))有限公司]、ZRS-8G型系列智能溶出試驗(yàn)儀(天津天河醫(yī)療儀器有限公司)、BC-50E 型低溫光照儀(青島海爾股份有限公司)、LHRS-400B型恒溫恒濕培養(yǎng)箱(上海博泰實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司)、202-2DA型數(shù)顯電熱恒溫干燥箱(上海陽(yáng)光實(shí)驗(yàn)儀器有限公司)等。

    1.2 主要藥品與試劑

    瑞巴派特對(duì)照品(批號(hào)141019,純度99.9%)、瑞巴派特原料藥(批號(hào)150911,純度99.7%)均購(gòu)自浙江遠(yuǎn)力健藥業(yè)有限公司。L-精氨酸(批號(hào)20160217)購(gòu)自上海易蒙斯化工科技有限公司;泊洛沙姆188(批號(hào)WPD1608B)購(gòu)自德國(guó)BASF 公司;羥丙甲纖維素K100M(hypromellose K100M,HPMC K100M,批 號(hào)SH234187)購(gòu)自上???lè)康包衣技術(shù)有限公司;微晶纖維素(批號(hào)1712130)、微粉硅膠(批號(hào)171202)均購(gòu)自安徽山河藥用輔料股份有限公司;上述輔料均為藥用級(jí)。甲醇為色譜純,其余試劑均為分析純,水為純化水。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 瑞巴派特緩釋片的制備

    按處方量稱取瑞巴派特原料藥150.0 mg、L-精氨酸75.0 mg(用量于前期預(yù)實(shí)驗(yàn)確定)和泊洛沙姆188、HPMC K100M、微晶纖維素適量,采用熔融法制備瑞巴派特固體分散體,均勻分散后,迅速冷卻,于干燥箱中干燥1 h,粉碎過(guò)30目篩,再加填充劑微晶纖維素和潤(rùn)滑劑微粉硅膠5 mg(1%),混勻壓片,總處方量為500 mg。

    2.2 瑞巴派特含量的測(cè)定

    2.2.1 溶液的制備 (1)對(duì)照品貯備液:精密稱取瑞巴派特對(duì)照品50.08 mg,置于50 mL 量瓶中,用0.1 mol/L NaOH 溶液溶解并稀釋至刻度,搖勻。精密量取上述溶液1 mL,用水制成質(zhì)量濃度為100.16 μg/mL 的對(duì)照品貯備液。(2)供試品貯備液:取瑞巴派特緩釋片粉末(約含瑞巴派特50 mg),精密稱定,置于50 mL量瓶中,用水溶解并稀釋至刻度;精密量取上述溶液1 mL至10 mL量瓶中,用水定容,即得供試品貯備液。(3)輔料溶液:取與瑞巴派特緩釋片同比例的輔料(不含瑞巴派特)適量,按“2.2.1(2)”項(xiàng)下方法制備,即得輔料溶液。

    2.2.2 檢測(cè)波長(zhǎng)確定 將對(duì)照品貯備液和輔料溶液分別置于分光光度計(jì)中,在200~400 nm 波長(zhǎng)范圍內(nèi)進(jìn)行紫外掃描。結(jié)果表明,瑞巴派特在230 nm 和328 nm 波長(zhǎng)處均有較大吸收,輔料無(wú)干擾,考慮到末端吸收問(wèn)題,本文選擇328 nm作為檢測(cè)波長(zhǎng)(圖略)。

    2.2.3 方法學(xué)考察 參照2020 年版《中國(guó)藥典》(四部)相關(guān)通則要求進(jìn)行方法學(xué)考察[7]。(1)線性關(guān)系考察:精密吸取“2.2.1(1)”項(xiàng)下對(duì)照品貯備液適量,用水稀釋,制成瑞巴派特質(zhì)量濃度分別為5.008、10.016、20.032、30.048、40.064、50.080 μg/mL 的系列溶液,在328 nm 波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度,以吸光度為縱坐標(biāo)(Y)、瑞巴派特質(zhì)量濃度為橫坐標(biāo)(X)進(jìn)行線性回歸,得回歸方程為Y=0.016 3X+0.004 8(R2=0.999 9),瑞巴派特檢測(cè)質(zhì)量濃度的線性范圍為5.008~50.080 μg/mL。(2)精密度考察:按上述方法配制低、中、高質(zhì)量濃度(10.016、30.048、50.080 μg/mL)對(duì)照品溶液,于1 d內(nèi)重復(fù)測(cè)定5次,計(jì)算日內(nèi)精密度;連續(xù)測(cè)定5 d,計(jì)算日間精密度。結(jié)果顯示,日內(nèi)、日間精密度RSD 均小于2%(n=5),表明儀器精密度良好。(3)穩(wěn)定性考察:精密量取“2.2.1(2)”項(xiàng)下供試品貯備液3 mL,置于10 mL 量瓶中并用水定容,混勻,分別于室溫下放置0、2、4、6、8、24 h時(shí)在328 nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度。結(jié)果顯示,吸光度的RSD為0.39%(n=6),提示供試品貯備液在24 h內(nèi)穩(wěn)定性良好。(4)重復(fù)性考察:取瑞巴派特緩釋片粉末,按“2.2.1(2)”項(xiàng)下方法平行制備供試品貯備液6 份;取供試品貯備液3 mL,置于10 mL 量瓶中并用水定容,混勻,于328 nm 波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度并代入回歸方程計(jì)算含量,得瑞巴派特含量的RSD 為0.38%(n=6),說(shuō)明方法重復(fù)性良好。(5)加樣回收率考察:稱取已知含量的瑞巴派特緩釋片粉末(約含瑞巴派特50 mg),共9份,精密稱定,分別置于50 mL量瓶中,用水溶解并定容,混勻,精密量取上述溶液1.5 mL于100 mL 量瓶中,分別加入相當(dāng)于瑞巴派特已知量80%、100%、120% 的對(duì)照品溶液[1 001.6 μg/mL,按“2.2.1(1)”項(xiàng)下方法配制]1.2、1.5、1.8 mL,用水稀釋至刻度,混勻,在328 nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度,計(jì)算得瑞巴派特平均加樣回收率為99.47%(RSD=0.73%,n=9),表明方法準(zhǔn)確度良好。

    2.3 體外累積釋放度實(shí)驗(yàn)

    按2020年版《中國(guó)藥典》(四部)“溶出度與釋放度測(cè)定法”項(xiàng)下“第一法(籃法)”操作[7]:釋放介質(zhì)為900 mL水,溫度為(37.0±0.5)℃,轉(zhuǎn)速為100 r/min。取瑞巴派特緩釋片6片,分別置于6個(gè)溶出杯中,于0.25、0.5、1、2、3、4、6、8、10、12 h 時(shí)分別取樣5 mL,并及時(shí)補(bǔ)充釋放介質(zhì)5 mL。取樣液用0.45 μm微孔濾膜過(guò)濾,取濾液作為供試溶液。取上述供試溶液,于328 nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度,代入回歸方程計(jì)算其中瑞巴派特的質(zhì)量濃度并計(jì)算體外累積釋放度:體外累積釋放度(%)=100%[式中,C為供試溶液中瑞巴派特的質(zhì)量濃度(μg/mL),V為釋放介質(zhì)體積(mL),D為稀釋倍數(shù),W為片劑質(zhì)量(mg),F(xiàn)為瑞巴派特在制劑中的百分含量(%)]。

    2.4 瑞巴派特緩釋片處方的優(yōu)化

    參考文獻(xiàn)[8-12],本研究在單因素實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上,選取對(duì)藥物體外累積釋放度影響較大的親水凝膠骨架HPMC K100M用量(X1)和分散劑泊洛沙姆188用量(X2)為考察因素,以緩釋片在0.5、2、6、10、12 h的體外累積釋放度(Y0.5、Y2、Y6、Y10、Y12)的綜合評(píng)分(Y)、體外累積釋放曲線的相關(guān)系數(shù)(R)及黏沖程度(N)為評(píng)價(jià)指標(biāo)。體外累積釋放度標(biāo)準(zhǔn)分別為9%~12%(0.5 h)、20%~22%(2 h)、50%~55%(6 h)、81%~89%(10 h)、≥90%(12 h)[13-14],Y=|Y0.5-10%|+|Y2-21%|+|Y6-51%|+|Y10-81%|+|Y12-95%|,Y取最小值;R的標(biāo)準(zhǔn)為0.99~1.00[13];N的標(biāo)準(zhǔn)為嚴(yán)重黏沖記0分,黏沖記3分,稍微黏沖記7分,不黏沖記10 分[15]。采用中心點(diǎn)復(fù)合設(shè)計(jì)-響應(yīng)面法進(jìn)行實(shí)驗(yàn),具體因素與水平見表1,實(shí)驗(yàn)安排與結(jié)果見表2。

    表1 中心點(diǎn)復(fù)合設(shè)計(jì)-響應(yīng)面法的因素與水平

    表2 中心點(diǎn)復(fù)合設(shè)計(jì)-響應(yīng)面法的實(shí)驗(yàn)安排與結(jié)果

    采用Design-Expert 8.0.5b軟件對(duì)表2數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,得Y、R、N二項(xiàng)式擬合方程分別為:Y=340.43-12.05X1-21.61X2+0.05X1X2+0.23X12+0.55X22(P=0.000 5,r=0.936 1);R=-0.24+0.05X1+0.10X2+0.000 6X1X2-0.001 0X12-0.004X22(P=0.000 6,r=0.931 9);N=13.55-0.05X1+0.10X2-0.006X12-0.005X22(P<0.000 1,r=0.970 0)。Y、R、N的二項(xiàng)式擬合方程的P均小于0.05,提示其能較好地反映因素對(duì)響應(yīng)值的影響;r均大于0.900 0,說(shuō)明各二項(xiàng)式擬合方程與真實(shí)數(shù)據(jù)的擬合度良好,可用于瑞巴派特緩釋片處方參數(shù)的預(yù)測(cè)及分析。由二項(xiàng)式擬合方程的方差分析結(jié)果(表3)可知,Y、R、N的F檢驗(yàn)的P均小于0.01,說(shuō)明模型能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)具有顯著性的影響因素。

    表3 中心點(diǎn)復(fù)合設(shè)計(jì)-響應(yīng)面法的Y、R、N二項(xiàng)式擬合方程的方差分析結(jié)果

    采用Design-Expert 8.0.5b 軟件繪制等高線圖和三維響應(yīng)面圖(圖1)。結(jié)果顯示,因素X1(HPMC K100M用量)對(duì)藥物的釋放有顯著影響,因素X2(泊洛沙姆188用量)的影響較弱。HPMC K100M 用量越大,釋藥速度越慢且越均勻;泊洛沙姆188用量增加,釋藥速度緩慢加快;HPMC K100M 用量越大,R越大;泊洛沙姆188 用量越大,R越小。黏沖現(xiàn)象主要受泊洛沙姆188 用量的影響,泊洛沙姆188 用量越大,黏沖現(xiàn)象越嚴(yán)重。采用Design-Expert 8.0.5b 軟件對(duì)上述二項(xiàng)式擬合方程求解,確定最優(yōu)處方為:泊洛沙姆188 用量13.12%,HPMC K100M用量22.90%。

    根據(jù)最優(yōu)處方,結(jié)合生產(chǎn)實(shí)際,確定最終處方為:瑞巴派特150.0 mg、泊洛沙姆188 65.6 mg、L-精氨酸75.0 mg、HPMC K100M 114.5 mg、微晶纖維素適量、微粉硅膠5 mg,總處方量為500 mg。根據(jù)該處方制備3批瑞巴派特緩釋片進(jìn)行驗(yàn)證實(shí)驗(yàn),按“2.2”“2.3”項(xiàng)下方法測(cè)定其含量及體外累積釋放度,并考察Y、R、N實(shí)測(cè)值與預(yù)測(cè)值的偏差[偏差=(預(yù)測(cè)值-實(shí)測(cè)值)/預(yù)測(cè)值×100%]。結(jié)果顯示,瑞巴派特的含量分別為100.61%、98.69%、99.01%,緩釋片在0.5、2、6、10、12 h 的體外累積釋放度分別為(9.59±0.69)%、(22.28±0.08)%、(54.00±0.71)%、(80.77±0.61)%、(94.32±0.45)%,RSD 均小于2.00%(n=3),表明所制緩釋片能持續(xù)12 h 釋藥,體外累積釋放度≥90%,重現(xiàn)性良好,本品的處方和工藝設(shè)計(jì)合理。Y、R、N的實(shí)測(cè)值分別為10.70%、0.996 5、10.00,與預(yù)測(cè)值11.63%、1.000 0、9.76的偏差均小于10%,表明所建模型具有良好的預(yù)測(cè)效果[16]。

    圖1 X1、X2對(duì)Y、R、N影響的等高線圖和三維響應(yīng)面圖

    2.5 釋藥曲線方程擬合及釋藥機(jī)制研究

    參考文獻(xiàn)[14,17]對(duì)瑞巴派特緩釋片進(jìn)行釋藥曲線方程擬合及釋藥機(jī)制研究。取瑞巴派特緩釋片進(jìn)行體外累積釋放度實(shí)驗(yàn),將體外累積釋放度(Q)與時(shí)間(t)進(jìn)行曲線擬合,探討釋藥機(jī)制。以O(shè)rigin 9.0 軟件進(jìn)行釋藥曲線方程擬合,結(jié)果見表4。

    表4 瑞巴派特緩釋片釋藥曲線方程擬合結(jié)果

    由表4 可知,Peppas 方程對(duì)該實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)結(jié)果的擬合度最高(R2=0.998 8),其擴(kuò)散指數(shù)(n)為0.795 5,提示瑞巴派特緩釋片的體外釋藥特征符合混合型機(jī)制;此外,因零級(jí)釋放模型方程的R2為0.997 4,說(shuō)明瑞巴派特緩釋片具有較好的緩釋效果。

    2.6 瑞巴派特緩釋片穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)

    參照2020年版《中國(guó)藥典》(四部)相關(guān)通則方法[7],對(duì)3批樣品進(jìn)行穩(wěn)定性研究,主要考察瑞巴派特緩釋片的性狀、含量、體外累積釋放度等參數(shù)的變化。

    2.6.1 影響因素實(shí)驗(yàn) (1)光照實(shí)驗(yàn):取樣品適量,裸置于恒定質(zhì)量的玻璃皿中,在(4 500±500)lx 的光照下放置10 d。結(jié)果(表5)顯示,光照10 d 后,樣品性狀與第0天相比無(wú)明顯變化,體外累積釋放度與第0天相比無(wú)明顯差異,含量略有下降。(2)高溫實(shí)驗(yàn):取樣品適量,裸置于恒定質(zhì)量的玻璃皿中,置于干燥箱內(nèi),于(40±2)℃下放置10 d。結(jié)果(表5)顯示,高溫放置10 d后,樣品性狀與第0天相比無(wú)明顯變化,含量、體外累積釋放度與第0天相比亦無(wú)明顯差異。(3)高濕實(shí)驗(yàn):取樣品適量,裸置于恒定質(zhì)量的玻璃皿中,置于恒溫恒濕培養(yǎng)箱內(nèi),在溫度為25 ℃,相對(duì)濕度分別為(75±5)%、(90±5)%的條件下放置10 d。結(jié)果(表5)顯示,在溫度25 ℃、相對(duì)濕度(75±5)%條件下放置10 d 后,片劑稍有膨脹,含量、體外累積釋放度與第0 天相比無(wú)明顯差異;在溫度25 ℃、相對(duì)濕度(90±5)%條件下放置10 d后,片劑從第5天起出現(xiàn)膨脹并開裂、釋放速率減慢等現(xiàn)象,含量與第0天相比無(wú)明顯差異。

    表5 瑞巴派特的影響因素實(shí)驗(yàn)結(jié)果(n=3)

    2.6.2 加速穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn) 模擬本品市售包裝,并在相對(duì)濕度(75±5)%、溫度(40±2)℃條件下放置6 個(gè)月。結(jié)果(表6)顯示,樣品性狀無(wú)明顯變化,含量和體外累積釋放度測(cè)定結(jié)果與第0個(gè)月相比均無(wú)明顯差異,表明樣品加速穩(wěn)定性良好。

    2.6.3 長(zhǎng)期穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn) 模擬本品市售包裝,并在相對(duì)濕度(65±5)%、溫度(30±2)℃條件下放置12個(gè)月。結(jié)果(表7)顯示,樣品性狀無(wú)明顯變化,含量和體外累積釋放度測(cè)定結(jié)果與第0個(gè)月相比均無(wú)明顯差異,表明樣品長(zhǎng)期穩(wěn)定性良好。

    表6 瑞巴派特緩釋片加速穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果(n=3)

    表7 瑞巴派特緩釋片長(zhǎng)期穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果(n=3)

    3 討論

    以HPMC K100M 為骨架材料制成凝膠型骨架片,藥物釋放具有先快后慢的特征。前期研究顯示,泊洛沙姆188 可增加藥物的溶出,調(diào)節(jié)藥物的釋放[18]。通過(guò)分析三維響應(yīng)面圖發(fā)現(xiàn),隨著HPMC K100M用量的增加,釋藥速度減慢且更均勻;隨著泊洛沙姆188用量的增加,釋藥速率緩慢加快。這是因?yàn)镠PMC K100M水合膨脹可形成凝膠屏障,黏度和用量越大,凝膠強(qiáng)度越大,藥物的溶出擴(kuò)散和HPMC K100M 的溶蝕速度越慢,導(dǎo)致釋藥速度減慢;泊洛沙姆188為表面活性劑,可在凝膠層中形成孔道,減少藥物的擴(kuò)散阻力,增加藥物的溶出,二者相結(jié)合可以達(dá)到理想的釋放效果。

    通過(guò)Origin 9.0 軟件擬合釋藥曲線方程發(fā)現(xiàn),瑞巴派特緩釋片釋藥機(jī)制更接近Peppas方程(n為0.795 5),符合混合型釋藥機(jī)制。這說(shuō)明在此系統(tǒng)中,骨架材料的水合膨脹和溶蝕、藥物的溶出和擴(kuò)散等同時(shí)影響著緩釋片中瑞巴派特的溶出[14,17]。

    穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)中,光照對(duì)瑞巴派特緩釋片的含量略有影響;高濕對(duì)瑞巴派特緩釋片有較大影響,可導(dǎo)致片劑膨脹、開裂,并減緩釋放速率;高溫對(duì)瑞巴派特緩釋片無(wú)明顯影響。因此,本品應(yīng)采用遮光材料包裝,于干燥處密封保存。模擬市售包裝后進(jìn)行的加速穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)及長(zhǎng)期穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,瑞巴派特緩釋片性狀均無(wú)明顯變化,含量和體外累積釋放度與第0個(gè)月相比均無(wú)明顯差異,表明瑞巴派特緩釋片加速和長(zhǎng)期穩(wěn)定性良好。

    通過(guò)對(duì)瑞巴派特緩釋片進(jìn)行處方優(yōu)選及穩(wěn)定性考察發(fā)現(xiàn),緩釋片體外累積釋放度重現(xiàn)性良好,藥物含量穩(wěn)定,穩(wěn)定性良好。但本研究在進(jìn)行處方優(yōu)化時(shí),只考察了12 h 的體外累積釋放度,未進(jìn)行24、36 h 的體外累積釋放實(shí)驗(yàn),后續(xù)將進(jìn)一步完善并進(jìn)行體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究,為瑞巴派特緩釋片的臨床應(yīng)用提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

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