金黃色葡萄球菌應(yīng)用阿莫西林治療的藥物動(dòng)力學(xué)分析

楊青青，陸 強(qiáng)*

（江蘇省蘇北人民醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 揚(yáng)州 225001）

阿莫西林是一種廣譜抗生素，屬于青霉素類。金黃色葡萄球菌作為第三大微生物致病菌，是革蘭氏陽(yáng)性菌的代表，常通過消化系統(tǒng)致病[1]。通過阿莫西林對(duì)金黃色葡萄球菌的藥物動(dòng)力學(xué)分析，為臨床用藥提供依據(jù)，從而減少阿莫西林的耐藥性，增強(qiáng)其療效[2]。體外分析藥物動(dòng)力學(xué)常用PD-PK模型，其可以評(píng)價(jià)藥物在臨床的療效。PK（藥代動(dòng)力學(xué)）分析在機(jī)體內(nèi)藥物代謝的速度和時(shí)間、代謝后的濃度，PD（藥效動(dòng)力學(xué)）分析藥物對(duì)細(xì)菌發(fā)揮作用的過程。本研究應(yīng)用體外PD-PK模型分析阿莫西林的藥物動(dòng)力學(xué)，具體研究如下：

1 材料與方法

1.1 藥物及試劑

（1）阿莫西林（130409-200208，86.2%，中國(guó)藥品生物制品檢定所）（2）磷酸二氫鉀、氫氧化鉀、三氯乙酸、甲醛、乙腈、乙醚、普通營(yíng)養(yǎng)瓊脂、MH肉湯、氯化鈉（均為國(guó)產(chǎn)）。

1.2 菌種

金黃色葡萄球菌（CMCC26003）。

1.3 體外藥效試驗(yàn)

設(shè)置阿莫西林的階段濃度后將金黃色葡萄球菌等量放入，測(cè)定最低殺菌濃度和最低抑菌濃度。

1.4 細(xì)菌計(jì)數(shù)

菌液用無菌生理鹽水稀釋后，取0.1 ml稀釋后菌液放于瓊脂板上，且每種濃度放3塊，溫度37℃放置整夜。第二天計(jì)數(shù)后取平均值。

1.5 建立體外PK-PD模型并試驗(yàn)

（1）300 ml的MH肉湯在密度容器中，通過泵入和泵出兩個(gè)相同速率的蠕動(dòng)泵調(diào)節(jié)血藥濃度并持續(xù)攪拌。（2）根據(jù)所設(shè)置的藥物服用途徑對(duì)應(yīng)其消除半衰期計(jì)算1 ml肉湯的濃度，從而得出流速。（3）在37℃的培養(yǎng)箱中重復(fù)進(jìn)行3次在不同藥物初始濃度下不同藥物消除半衰期的試驗(yàn)。

1.6 處理數(shù)據(jù)

應(yīng)用MCPKP藥物代謝動(dòng)力學(xué)分析軟件處理所得到的藥物動(dòng)力學(xué)的數(shù)據(jù)，樣品點(diǎn)與其相鄰樣品點(diǎn)所圍成的面積等于在殺菌動(dòng)力學(xué)中的曲線面積。

2 結(jié) 果

2.1 體外藥效試驗(yàn)結(jié)果

阿莫西林可有效抑制金黃色葡萄球菌。測(cè)定最低抑菌濃度為0.2 μg/ml，最低殺菌濃度為0.8 μg/ml。

2.2 體外PD/PK模型試驗(yàn)

（1）體外PD/PK模型在試驗(yàn)期間，恒溫并保持穩(wěn)定流速。（2）蠕動(dòng)泵的頻率與肉湯的流速二者線性關(guān)系良好，線性方程為：流速( ml/min)=0.0619x頻率(r/min)+0.05256。

2.3 體外PD/PK模型的藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)以及參數(shù)

（1）當(dāng)阿莫西林濃度大于最低抑菌濃度時(shí)，初始濃度增加或減少不會(huì)影響殺菌效果。且一般認(rèn)為藥物濃度大于最低抑菌濃度，是對(duì)時(shí)間依賴性藥物進(jìn)行有效分析指標(biāo)。（2）藥物濃度大于最低抑菌濃度且半衰期為2 h時(shí)7.42 h后殺菌效果最佳；半衰期為5.5時(shí)11.74 h后殺菌效果最優(yōu)。

3 討 論

金黃色葡萄球菌可導(dǎo)致皮膚和呼吸系統(tǒng)疾病，在臨床十分常見。阿莫西林在臨床應(yīng)用時(shí)需借助最低殺菌濃度和最低抑菌濃度來輔助用藥[3]。傳統(tǒng)方法無法控制持續(xù)變化的藥物濃度、無法衡量感染的時(shí)間，具有多重不穩(wěn)定因素，體外PD-PK模型可以監(jiān)測(cè)這些數(shù)據(jù)，探討藥量與藥效之間的關(guān)系。因此本次研究采取體外PD-PK模型分析藥物動(dòng)力學(xué)。分析結(jié)果可知，當(dāng)藥物濃度大于最低抑菌濃度時(shí)，抗菌效果不再與藥物濃度成正比，證實(shí)其為時(shí)間依賴性藥物。具體的抗菌效果與最低抑菌濃度MIC有關(guān)。經(jīng)證實(shí)時(shí)間依賴性藥物的血藥濃度達(dá)到最低抑菌濃度的4倍至5倍時(shí)，可達(dá)到最佳的抑菌效果。應(yīng)用時(shí)間依賴性藥物時(shí)，不應(yīng)一味加大劑量，不能實(shí)現(xiàn)抗菌效果最大化的同時(shí)，也增大了耐藥性的風(fēng)險(xiǎn)。且時(shí)間依賴性藥物的抗菌效果與血藥濃度高于MIC的時(shí)間有關(guān)，時(shí)間超過臨界值，便可發(fā)揮較好的抗菌效果。然而具體應(yīng)用時(shí)，臨界時(shí)間的確定受到感染情況、機(jī)體機(jī)能和藥物的性質(zhì)多方面的影響，故因根據(jù)以上因素的具體情況用藥。

綜上所述，藥物濃度與抗菌效果不成正相關(guān)，可以確定的是阿莫西林在抗金黃色葡萄球菌過程中，阿莫西林的血藥濃度高于最低抑菌濃度的4至5倍，且血藥濃度高于最低抑菌濃度的時(shí)間高出臨界值，就可以發(fā)揮較好的抑菌效果。在今后的臨床用藥中應(yīng)注意此藥的應(yīng)用，減少耐藥性。