尿酸與心血管疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

楊柳，孔煒

（北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部生理學(xué)與病理生理學(xué)系，北京 100191）

目前，全球范圍內(nèi)心血管疾病仍呈高發(fā)生率和高死亡率的特點(diǎn)，但其形成機(jī)制錯綜復(fù)雜，始終缺乏有效的診治手段。尿酸（uric acid）是人體內(nèi)嘌呤代謝的終末產(chǎn)物。尿酸水平升高與高血壓、心力衰竭和動脈粥樣硬化等多種心血管疾病關(guān)系密切。最新一項(xiàng)納入22 714 例來自意大利多項(xiàng)大規(guī)模人群縱向研究受試者和意大利高血壓學(xué)會招募的臨床受試者的研究顯示，血清尿酸水平與總死亡率（任何原因所致死亡率）和心血管死亡率獨(dú)立相關(guān)，尿酸水平超過333.1 μmol·L-1可作為預(yù)測心血管死亡率增加的閾值[1]?，F(xiàn)對尿酸的代謝、尿酸與常見心血管疾病的關(guān)系和尿酸參與心血管疾病的可能作用機(jī)制進(jìn)行綜述，并總結(jié)了降尿酸藥物對心血管的保護(hù)作用及用藥過程中可能存在的問題，旨在為相關(guān)研究提供參考。

1 尿酸的代謝

尿酸中有80%來源于內(nèi)源性核酸和嘌呤核苷酸的代謝，20%來源于啤酒、海鮮等富含嘌呤食物的攝入。嘌呤代謝主要在肝臟進(jìn)行，黃嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XO）是該過程的關(guān)鍵限速酶，由黃嘌呤氧化還原酶（xanthine oxidoreductase，XOR）基因編碼。嘌呤代謝產(chǎn)生的次黃嘌呤可被XO先后氧化形成黃嘌呤和尿酸。哺乳動物的肝臟中存在尿酸酶（uricase），可將尿酸進(jìn)一步分解為溶解度更高的尿囊素排出體外。

機(jī)體合成的尿酸70%在腎小球?yàn)V過后由腎小管重吸收、排泄，其余30%的尿酸由胃腸道排出體外。當(dāng)嘌呤代謝紊亂導(dǎo)致尿酸生成過多或尿酸排出減少到一定程度時，機(jī)體出現(xiàn)高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）；通常情況下，HUA 是指男性及絕經(jīng)后女性血清尿酸水平高于416.4 μmol·L-1，或絕經(jīng)前女性血清尿酸水平高于356.9 μmol·L-1。研究顯示，2014年以來我國醫(yī)院就診的成年人中HUA 的發(fā)病率逐年上升，至2018 年高達(dá)23.4%[2]。

生理?xiàng)l件下，尿酸是血中重要的抗氧化劑，可以直接清除體內(nèi)的氧自由基、過氧化物和單線態(tài)氧，抑制自由基引起的紅細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化和溶血，并防止血管內(nèi)皮細(xì)胞的氧化應(yīng)激損傷[3]。另外，尿酸能夠提高超氧化物歧化酶的活性，增強(qiáng)機(jī)體的抗氧化能力[4]。但當(dāng)血清尿酸水平過高時，反而會促進(jìn)氧化應(yīng)激損傷，破壞機(jī)體功能。

2 尿酸與常見心血管疾病的關(guān)系

高血壓是臨床常見的心血管疾病，也是心血管疾病進(jìn)展的重要危險因素。Cannon 等[5]證實(shí)，未經(jīng)治療的高血壓病人中有47%存在HUA，而在惡性高血壓（malignant hypertension）患者中，HUA 的比例高達(dá)75%。血清尿酸水平每升高59.5 μmol·L-1，兒童和青少年的高血壓風(fēng)險增加50%[6]。對健康人群為期20 年的隊列研究顯示，基線或?qū)嶒?yàn)終點(diǎn)尿酸水平越高，實(shí)驗(yàn)前后尿酸水平變化越大，突發(fā)性高血壓的發(fā)生風(fēng)險就越高[7]。與非HUA 人群相比，HUA 患者5 年內(nèi)由高血壓前期[收縮壓/舒張壓：120～139/80～89 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）]發(fā)展為高血壓（收縮壓/舒張壓不低于140/90 mmHg）的風(fēng)險也顯著升高[8]。相比低尿酸組（119.0～178.4 μmol·L-1），正常范圍內(nèi)的尿酸水平升高（297.4～356.9 μmol·L-1）人群10 年后發(fā)生高血壓的風(fēng)險增加了66%[9]。

冠狀動脈鈣化（coronary artery calcification，CAC）作為動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）的標(biāo)志之一，可預(yù)測心血管疾病的發(fā)生。薈萃分析顯示，血清尿酸水平每增加59.5 μmol·L-1，CAC 進(jìn)展的風(fēng)險增加31%[10]。納入16 063 例中國人群的研究顯示，血清尿酸水平每升高100 μmol·L-1，中老年人發(fā)生冠心?。╟oronary heart disease，CHD）的風(fēng)險就增加14%[11]。內(nèi)皮功能障礙是冠狀動脈疾病的重要表現(xiàn)，反應(yīng)性充血指數(shù)（reactive hyperhemia index，RHI）常被用來評價血管內(nèi)皮功能。在非ST 段抬高型急性冠脈綜合征（non-ST elevation acute coronary syndrome，NSTE-ACS）患者中，血清尿酸水平與RHI 呈正相關(guān)（R2=0.66，P＜ 0.001），提示血清尿酸水平與冠狀動脈疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)[12]。另有研究顯示，入院時血清尿酸水平超過356.9 μmol·L-1的ACS 患者的院內(nèi)病死率較低于356.9 μmol·L-1的ACS 患者明顯增加（OR：2.9；95%CI：1.4～6.1）[13]。薈萃分析證實(shí)，血清尿酸水平每增加59.5 μmol·L-1，CHD 病死率增加12%，提示尿酸水平可以預(yù)測CHD 患者的預(yù)后[14]。

心力衰竭（心衰）是多種心血管疾病進(jìn)展的終末階段。薈萃分析顯示，血清尿酸水平每增加59.5 μmol·L-1，心衰發(fā)生率增加19%[15]。美國一項(xiàng)針對4 912 例年輕社區(qū)居民的中位隨訪期達(dá)29 年的前瞻性研究按尿酸水平四分位數(shù)將受試者分為Q1 組（71.3～257.8 μmol·L-1）、Q2 組（257.9～308.9 μmol·L-1）、Q3 組（309.0～368.3 μmol·L-1）和Q4 組（368.4～813.8 μmol·L-1），在調(diào)整各相關(guān)因素后，與尿酸水平Q1組受試者相比，Q4 組受試者發(fā)生心衰的風(fēng)險升高了6 倍[16]。在接受降壓治療的老年男性（60～79 歲）中，相比低尿酸組（＜ 350 μmol·L-1），高尿酸組（＞ 410 μmol·L-1）心衰發(fā)生率增加了2 倍以上，認(rèn)為血清尿酸水平對心衰風(fēng)險的預(yù)測效果優(yōu)于體質(zhì)量指數(shù)、高血壓、心絞痛和糖尿病等其他常見危險因素[17]。在無慢性腎疾病的心衰患者中，與血清尿酸水平正常組相比，HUA 組患者的全因死亡率（HR：1.44；95%CI：1.12～1.85）和心衰住院率（HR：1.27；95%CI，1.02～1.58）均明顯增加[18]。

尿酸不僅是心血管疾病的獨(dú)立危險因子，還與其他心血管疾病危險因素如糖脂代謝紊亂等關(guān)系密切，共同促進(jìn)心血管疾病的發(fā)生。前瞻性研究表明，在調(diào)整各項(xiàng)混雜因素后，血清尿酸水平是代謝綜合征的獨(dú)立預(yù)測因子（男性：HR1.094，95%CI1.060～1.130；女性：HR1.148，95%CI1.072～1.228）[19]。納入5 012 例18～30 歲人群的15 年隨訪研究顯示，血清尿酸水平越高，空腹血糖受損、胰島素抵抗和糖尿病的發(fā)生率越高，HUA 可作為胰島素抵抗（HR：1.36；95%CI：1.23～1.51）、糖尿病前期（HR：1.25；95%CI：1.04～1.52）和糖尿?。℉R：1.87；95%CI：1.33～2.62）的獨(dú)立危險因素[20]。

3 尿酸參與心血管疾病的可能作用機(jī)制

3.1 內(nèi)皮功能障礙

正常的內(nèi)皮功能對于維持血管收縮和舒張穩(wěn)態(tài)十分重要。NO 是重要的內(nèi)皮舒張因子，可以調(diào)節(jié)血管張力，抑制血小板聚集和黏附，減少內(nèi)膜增生。尿酸可通過以下幾種方式引起NO 生物利用度降低和內(nèi)皮功能障礙（見圖1）。首先，尿酸可以快速、不可逆地與NO 反應(yīng)產(chǎn)生6-氨基尿嘧啶（6-amino uracil），消耗大量NO，且尿酸與NO 的親和力高于氧化劑過氧亞硝酸鹽和過氧化氫[21]。其次，尿酸通過細(xì)胞膜上的尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1（urate anion transporter 1，URAT1）和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白9（glucose transporter 9，GLUT9）進(jìn)入內(nèi)皮細(xì)胞，引起NO 合成減少，該過程能夠被尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑丙磺舒阻斷[22]。內(nèi)皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）是內(nèi)皮細(xì)胞合成NO的關(guān)鍵酶，可催化L-精氨酸水解產(chǎn)生NO。尿酸可以激活蛋白激酶C（protein kinase C，PKC），使eNOS 的抑制位點(diǎn)Thr495發(fā)生磷酸化而失活，致其不能結(jié)合鈣調(diào)蛋白及催化合成NO[23]。胰島素除了調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)，還能夠激活磷酸肌醇-3-激酶（phosphatidylinositide 3-kinase，PI3K）-蛋白激酶 B（protein kinase B，Akt）信號，促進(jìn)eNOS 的磷酸化激活和NO 的產(chǎn)生，從而發(fā)揮血管舒張功能；尿酸能夠促進(jìn)胰島素受體底物1（insulin receptor substrate 1，IRS1）抑制位點(diǎn)Ser307的磷酸化，從而阻斷胰島素下游信號，進(jìn)而抑制胰島素誘導(dǎo)的PI3K/Akt/eNOS 通路，引起NO 合成減少和內(nèi)皮功能障礙；XO 抑制劑別嘌呤醇能夠降低血清尿酸水平，改善胰島素的血管舒張作用[24]。尿酸還能直接激活核因子-κB（nuclear factorκB，NF-κB），上調(diào)其靶基因miR-155，引起eNOS的mRNA 穩(wěn)定性降低和NO 產(chǎn)生減少，導(dǎo)致內(nèi)皮依賴的血管舒張功能障礙，NF-κB 拮抗劑能消除尿酸對內(nèi)皮細(xì)胞的損傷作用[25-26]。精氨酸酶可與eNOS競爭性結(jié)合L-精氨酸，催化其水解生成鳥氨酸與尿素[27]。尿酸能夠提高內(nèi)皮細(xì)胞中精氨酸酶對L-精氨酸的親和力，促進(jìn)尿素的產(chǎn)生而使NO 合成減少，引起血管舒張功能障礙[28]。

線粒體損傷也是內(nèi)皮功能障礙的主要特征。尿酸可以激活線粒體鈣通道鈉鈣交換體（mitochondrial Na+/Ca2+exchanger，NCXmito），誘導(dǎo)線粒體鈣超載和活性氧生成，引起內(nèi)皮功能障礙[29]。尿酸還可以抑制三羧酸循環(huán)，引起三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）合成減少，導(dǎo)致內(nèi)皮功能受損[30]。

圖1 尿酸誘導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙Figure 1 Uric acid-induced endothelial dysfunction

3.2 氧化應(yīng)激

生理?xiàng)l件下，尿酸是血液中重要的抗氧化物質(zhì)，但當(dāng)尿酸水平高于生理濃度時反而激活氧化應(yīng)激反應(yīng)，促進(jìn)心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展。過高水平尿酸可被內(nèi)皮細(xì)胞快速攝取，促進(jìn)血管緊張素Ⅱ（angiotensin II，Ang II）的產(chǎn)生和血管緊張素Ⅱ1型受體（angiotensin II type 1 receptor，AT1R）的表達(dá)，激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system，RAS），進(jìn)而誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，引起內(nèi)皮細(xì)胞的衰老和凋亡[31]。PI3K/Akt 能夠調(diào)控尿酸分泌蛋白三磷酸腺苷結(jié)合盒G 超家族成員2（ATP-binding cassette superfamily G member 2，ABCG2）在細(xì)胞中的分布。高濃度尿酸通過激活內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激，從而抑制Akt 的磷酸化，減少ABCG2 的膜轉(zhuǎn)位和尿酸的外排，進(jìn)一步加重內(nèi)皮細(xì)胞中尿酸的蓄積[32]。內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生內(nèi)皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（endothelial-tomesenchymal transition，EndoMT）是引起血管內(nèi)皮損傷的重要機(jī)制。尿酸通過增強(qiáng)還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶的活性而誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)，促進(jìn)EndoMT，造成內(nèi)皮功能障礙[33]。在血管平滑肌細(xì)胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）中，尿酸也能夠增加血管緊張肽原的表達(dá)和Ang II 的產(chǎn)生，激活RAS，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)和VSMC 增殖，該作用能夠被血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）卡托普利和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensin II receptor blocker，ARB）氯沙坦所抑制[34]。絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）是介導(dǎo)細(xì)胞外信號向細(xì)胞核傳遞的重要激酶，包含細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular signalregulated kinase，ERK）、c-Jun 氨基末端激酶（c-jun N-terminal kinase，JNK）及p38MAPK 通路，參與調(diào)控細(xì)胞的增殖、分化和凋亡過程。尿酸通過促進(jìn)NAPDH 氧化酶亞單位p47phox的膜轉(zhuǎn)位而激活NADPH 氧化酶，誘導(dǎo)活性氧的產(chǎn)生，活性氧則進(jìn)一步激活ERK 的磷酸化，增強(qiáng)激活蛋白1（activator protein-1，AP-1）的轉(zhuǎn)錄活性，促進(jìn)其靶基因內(nèi)皮素1（endothelin-1，ET-1）的表達(dá)和VSMC 增殖[35]。另有研究顯示，尿酸誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激還可通過激活ERK/p38 信號，從而降低心肌細(xì)胞活力，而活性氧清除劑N-乙?；?L-半胱氨酸（N-acetyl-L-cysteine，NAC）和ERK 抑制劑可以阻斷尿酸對心肌細(xì)胞的損傷作用[36]。

尿酸升高的過程中XO 表達(dá)增加，活性增強(qiáng)。XO 是機(jī)體活性氧的主要來源之一，能直接誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)，其產(chǎn)生的活性氧又可以激活NADPH氧化酶，進(jìn)一步促進(jìn)氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而參與多種心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展[37]。XO 還可促進(jìn)巨噬細(xì)胞對乙?；兔芏戎鞍祝╝cetyl low density lipoprotein，AcLDL）和極低密度脂蛋白（very low density lipoprotein，VLDL）的攝取，進(jìn)而轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞，參與AS 形成，XO 抑制劑別嘌呤醇則能夠抑制泡沫細(xì)胞的形成和AS 斑塊的產(chǎn)生[38]（見圖2）。

3.3 炎癥反應(yīng)

慢性炎癥反應(yīng)是心血管疾病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，而尿酸與炎癥反應(yīng)關(guān)系密切。VSMC 膜上表達(dá)的尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)體URAT1 可以快速攝取細(xì)胞外的尿酸，這可能是尿酸促進(jìn)VSMC 增殖和炎癥反應(yīng)的方式之一[39]。尿酸可激活NF-κB、ERK 和p38/MAPK 信號傳導(dǎo)，增加環(huán)氧合酶（cyclooxygenase-2，COX-2）的表達(dá)和單核細(xì)胞趨化蛋白1（monocyte chemotactic protein 1，MCP-1）的產(chǎn)生，從而誘導(dǎo)VSMC 炎癥反應(yīng)[40]。在內(nèi)皮細(xì)胞中，尿酸通過上調(diào)腎素（原）受體而促進(jìn)RAS 和ERK 的磷酸化，促進(jìn)炎癥因子的產(chǎn)生和單核細(xì)胞的黏附，抑制腎素（原）受體或使用尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑丙磺舒則可以阻斷尿酸誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)[41]。尿酸被內(nèi)皮細(xì)胞攝取后還能夠快速誘導(dǎo)NF-κB 的核轉(zhuǎn)位激活，刺激趨化因子和黏附因子的產(chǎn)生，促進(jìn)單核細(xì)胞向內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和黏附[42]。高遷移率族蛋白B1（high mobility group box 1，HMGB1）是細(xì)胞損傷時釋放的炎性介質(zhì)和損傷相關(guān)模式分子（damage-associated molecular pattern，DAMP）。尿酸可通過Toll 樣受體（Toll like receptor，TLR）促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞中HMGB1 的乙?；?、出核和分泌，分泌到細(xì)胞外的HMGB1 則進(jìn)一步加重內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)[43]。

圖2 尿酸激活氧化應(yīng)激Figure 2 Oxidative stress activation by uric acid

尿酸還能夠激活炎性小體，而后者參與心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展。炎性小體的激活依賴第一信號和第二信號的啟動。其中，第一信號由DAMP 通過TLR 活化NF-κB，進(jìn)而激活NOD 樣受體3（NODlike receptor 3，NLRP3）、IL-1β 前體（pro-IL-1β）和IL-18 前體（pro-IL-18）的轉(zhuǎn)錄。第二信號的激活則依賴活性氧的產(chǎn)生、鉀離子的外流和鈣離子的內(nèi)流等，可引起Caspase-1 激活，激活的Caspase-1切割pro-IL-1β、pro-IL-18 產(chǎn)生成熟的IL-1β 和IL-18。研究顯示，尿酸可通過促進(jìn)氧化應(yīng)激反應(yīng)和鉀離子外流而激活NLRP3 炎性小體，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞的損傷和平滑肌細(xì)胞的增殖[44-45]。在外周血單核細(xì)胞中，尿酸可以抑制腺苷5′-磷酸依賴的蛋白激酶（adenosine 5′-monophosphate kinase，AMPK）的磷酸化，激活哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）-低氧誘導(dǎo)因子-1（hypoxia inducible factor-1，HIF-1α）通路，促進(jìn)線粒體活性氧的產(chǎn)生和NLRP3 炎性小體的激活，加重小鼠AS；尿酸酶轉(zhuǎn)基因或使用別嘌呤醇則能夠激活A(yù)MPK，可減輕高脂飲食誘導(dǎo)的小鼠AS[46]。當(dāng)尿酸水平高于404.5 μmol·L-1時，則形成單尿酸鈉結(jié)晶（monosodium urate，MSU）。研究顯示，MSU 通過TLR 激活炎性小體和炎癥反應(yīng)，從而參與心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展[47]（見圖3）。

4 降尿酸藥物對心血管的保護(hù)作用

基于尿酸在多種心血管疾病中的重要作用，降尿酸藥物被認(rèn)為可發(fā)揮一定的心血管保護(hù)作用。根據(jù)作用靶點(diǎn)不同，臨床常用降尿酸藥物主要分為抑制尿酸生成藥物、促進(jìn)尿酸排泄藥物和促進(jìn)尿酸分解藥物3 類。此外，一些降壓藥如氯沙坦、厄貝沙坦也被證實(shí)能降低血清尿酸水平。

4.1 抑制尿酸生成藥物

XO 是尿酸生成的關(guān)鍵限速酶，臨床上抑制尿酸生成的藥物主要是通過抑制XO 活性來降低尿酸水平。別嘌呤醇（allopurinol）是應(yīng)用最廣泛的XO抑制劑類降尿酸藥物，在心血管疾病的治療中發(fā)揮關(guān)鍵作用。研究顯示，別嘌呤醇可以有效降低HUA合并高血壓患者的收縮壓和舒張壓，且降壓效果呈劑量依賴性[48-49]。對于慢性穩(wěn)定型心絞痛患者，在標(biāo)準(zhǔn)抗心絞痛治療的基礎(chǔ)上輔以別嘌呤醇治療，可以有效延長ST 段壓力時間、總運(yùn)動時間以及達(dá)到心絞痛的時間，因此，該研究認(rèn)為別嘌呤醇可能是一種有效緩解心肌缺血和心絞痛的藥物[50]。心衰往往伴隨著左心室功能障礙和心肌耗氧量的失衡，而別嘌呤醇可以顯著增加ATP 水平，改善心肌能量代謝和心臟舒張功能，降低心衰患者病死率[51-52]。別嘌呤醇還可以改善心衰患者的內(nèi)皮細(xì)胞功能，而這種作用似乎是通過抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)而非單純降低尿酸水平產(chǎn)生[53]。然而，別嘌呤醇治療并未降低3 期慢性腎疾病合并HUA 患者血清中炎癥因子IL-6、MCP-1 和氧化應(yīng)激標(biāo)志物氧化低密度脂蛋白（oxidized low-density lipoprotein，ox-LDL）的水平，也未改善血管內(nèi)皮功能，提示別嘌呤醇在不同的疾病中對心血管系統(tǒng)的作用存在差異[54]。

圖3 尿酸誘導(dǎo)血管炎癥反應(yīng)Figure 3 Uric acid-induced vascular inflammation

非布司他（febuxostat）是一種新型XO 抑制劑，對XO 具有較高的親和力，對其他嘌呤嘧啶代謝酶影響較小。對于輕中度心衰老年患者，在標(biāo)準(zhǔn)對癥治療的基礎(chǔ)上依用藥方案不同分為非布司他治療組和別嘌呤醇治療組，經(jīng)過平均5.1 年的隨訪后，非布司他治療組患者的無心血管事件累積生存率更高，提示非布司他比別嘌呤醇更有利于降低心血管病死率[55]。另有研究顯示，對于合并有HUA 的心臟手術(shù)患者，相比別嘌呤醇，非布司他能更有效地降低患者的血清尿酸水平，具有更好地抑制氧化應(yīng)激、改善血管功能、降血壓和抗AS 效果[56]。尿酸可以通過激活RAS、損傷腎臟功能導(dǎo)致血壓升高。研究顯示，給予高血壓合并HUA 患者非布司他治療6 個月，患者的血清腎素活性、尿酸和醛固酮水平顯著降低，腎小球?yàn)V過率增加，提示非布司他可以抑制RAS 活性、改善腎臟功能[57]。此外，對老年HUA 患者，非布司他治療能夠有效降低心血管和腎臟不良事件的發(fā)生[58]。然而，在前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，無癥狀HUA 患者行非布司他治療24 個月，患者頸動脈內(nèi)膜中層厚度（carotid intima-media thickness，IMT）并未有效降低，頸AS 也未得到延緩[59]。近期一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)也顯示，將6 190 例合并心血管疾病的痛風(fēng)患者隨機(jī)分為非布司他治療組和別嘌呤醇治療組，經(jīng)過平均32 個月的隨訪后，非布司他治療組的全因死亡率（HR：1.22；95%CI：1.01～1.47）和心血管死亡率（HR：1.34；95%CI：1.03～1.73）風(fēng)險均高于別嘌呤醇治療組[60]。

4.2 促進(jìn)尿酸排泄藥物

目前，臨床上常用的促進(jìn)尿酸排泄藥物有苯溴馬?。╞enzbromarone）和丙磺舒（probenecid）。促進(jìn)尿酸排泄藥物的主要作用機(jī)制為抑制尿酸重吸收蛋白URAT1 和GLUT9 的產(chǎn)生、促進(jìn)尿酸的排泄，通常該方案可用于別嘌呤醇不耐受的患者，但尿酸腎結(jié)石患者禁用。在高血壓合并HUA 患者中，與單獨(dú)使用高劑量非布司他組相比，聯(lián)合使用低劑量非布司他和苯溴馬隆能更有效地降低患者尿酸水平，改善患者血管舒張功能[61]。8 047 例痛風(fēng)患者依用藥方案不同分為苯溴馬隆組、別嘌呤醇組和二者聯(lián)合用藥組，3 組患者的冠狀動脈疾病風(fēng)險均得到降低，且3 組間無明顯差異；就劑量而言，別嘌呤醇的限定日劑量（defined daily dose，DDD）超過270，苯溴馬隆的DDD 超過360，才能夠有效地降低冠狀動脈疾病患病風(fēng)險[62]。另有研究顯示，與別嘌呤醇用藥方案相比，丙磺舒能夠更有效地降低老年痛風(fēng)患者（65 歲及以上）心血管疾?。ㄈ缧募」Ｋ?、卒中等）的發(fā)生率（HR：0.80；95%CI：0.69～0.93）[63]。丙磺舒還可作為鈣通道激動劑，增強(qiáng)心肌細(xì)胞的鈣敏感性，改善心衰患者的心臟舒張功能[64]。

4.3 促進(jìn)尿酸分解藥物

尿酸酶是嘌呤代謝過程中的氧化酶，存在于大多數(shù)哺乳動物體內(nèi)，但人體內(nèi)不表達(dá)，可將尿酸氧化分解為溶解度較高的尿囊素排出體外。因此，可通過給予外源性尿酸酶促進(jìn)尿酸分解排泄，降低人體尿酸水平。目前，臨床上被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)使用的尿酸酶類藥物主要有重組黃曲霉菌尿酸酶拉布立酶（rasburicase）和重組尿酸酶培戈洛酶（pegloticase），其中拉布立酶常用于治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者的HUA；培戈洛酶可用于治療難治性痛風(fēng)患者的HUA，培戈洛酶半衰期長達(dá)10～12 d 且不影響慢性腎疾病患者的腎臟功能[65]。研究顯示，對于未伴發(fā)惡性腫瘤的心臟病患者，拉布立酶和別嘌呤醇均能有效降低尿酸和肌酐水平，但拉布立酶的降尿酸效果更好，并且成本更低[66]。而在心臟手術(shù)前給予HUA 患者拉布立酶治療，雖不影響術(shù)后血清肌酐水平，但能夠有效減輕腎臟的結(jié)構(gòu)損傷[67]。

4.4 降壓藥物

ACEI 類降壓藥如依那普利和ARB 類降壓藥如氯沙坦、厄貝沙坦也被證實(shí)有較好的降尿酸作用。其中氯沙坦可通過抑制URAT1 產(chǎn)生來減少腎小管對尿酸的重吸收，降低血清尿酸水平[68]。厄貝沙坦也可以顯著降低高危高血壓患者的尿酸水平和活性氧水平[69]。此外，在高血壓患者中，與單純使用依那普利相比，使用依那普利葉酸片可更有效地降低患者尿酸水平的升高幅度，改善HUA 的控制效果[70]。近來，一種新型心血管藥物血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑（angiotensin II receptor/neprilysin inhibitor，ARNI）沙卡布曲纈沙坦（sacubitril/valsartan）也被證實(shí)能夠有效降低心衰患者血清尿酸水平，改善射血分?jǐn)?shù)降低型心衰（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）患者的預(yù)后[71]。值得注意的是，噻嗪類利尿劑等藥物會引起尿酸升高，合并HUA 的高血壓患者應(yīng)首選噻嗪類利尿劑之外的降壓藥物。

5 結(jié)語和展望

綜上所述，尿酸可能通過介導(dǎo)炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、RAS 激活和內(nèi)皮功能障礙參與心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展。但尿酸與心血管疾病之間的因果關(guān)系還不完全明確，沒有直接證據(jù)證實(shí)尿酸水平升高僅是心血管疾病的標(biāo)志物還是作為病因介導(dǎo)心血管疾病的發(fā)生，這依賴于更多的臨床和基礎(chǔ)研究。此外，尿酸合成增多依賴于XO 活性的增加，而XO 作為活性氧的主要來源之一也可直接參與心血管疾病的發(fā)生過程，因此，需要區(qū)分尿酸本身和XO 誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激在心血管疾病中的不同作用。

基于尿酸在心血管疾病中的重要作用，多種降尿酸藥物被證實(shí)能夠發(fā)揮心血管保護(hù)作用。但也有部分研究認(rèn)為，降尿酸藥物并不能有效改善血管功能及延緩心血管疾病的進(jìn)展[54,59]。過快地降低尿酸水平反而會增加心血管事件的發(fā)生風(fēng)險[72]。相信隨著研究的進(jìn)一步完善，尿酸與心血管疾病之間的密切聯(lián)系可能為心血管疾病的防治提供新的參考。