神經(jīng)酰胺信號通路及其在疾病中的研究進展

張占紅，崔 鈺，杜秋沛，馮浩杰，胡 旺，樊海寧*

（1.青海大學，青海 西寧 810000；2.青海大學附屬醫(yī)院肝膽胰外科，青海 西寧 810000）

1 鞘磷脂的結(jié)構(gòu)及代謝

神經(jīng)酰胺由磷脂長鏈和酰胺鍵連接的脂酰基鏈組成。細胞內(nèi)從頭合成途徑起始于絲氨酸棕櫚先轉(zhuǎn)移酶縮合絲氨酸和棕櫚腺輔酶A。神經(jīng)酰胺合成酶1-6特異性催化不同長度的脂?；湣Ｉ窠?jīng)酰胺也可以由鞘磷脂酶催化生成，鞘磷脂酶介導鞘磷脂水解。

鞘氨醇-1-磷酸（S1P）由一條長鏈的鞘氨肌醇堿基連接一個磷酸基團組成。S1P的作用主要通過五種S1P特異性G蛋白受體家族信號發(fā)揮，其在不同細胞中差異性表達。神經(jīng)酰胺由神經(jīng)酰胺酶催化生成鞘氨醇，鞘氨醇由鞘氨醇激酶1/2（SPHK1/SPHK2）磷酸化為鞘氨醇一磷酸[1]。

2 生物活性鞘磷脂的功能

研究最初證明神經(jīng)酰胺誘導的凋亡主要發(fā)生在白細胞，隨后在HELA細胞揭示了放射介導神經(jīng)酰胺的凋亡作用。沉默溶酶體相關(guān)跨膜蛋白4B的基因編碼可以誘導鞘磷脂積聚，破壞溶酶體膜穩(wěn)定性并抵抗caspase3激活及化療藥物誘導的凋亡。四氫大麻酚在膠質(zhì)瘤細胞內(nèi)靶向積聚在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的神經(jīng)酰胺，促進自噬體及溶酶體膜的通透性，導致組織蛋白酶的釋放及細胞凋亡式死亡。利用藥物及外源性神經(jīng)酰胺誘導神經(jīng)酰胺應激促進C18神經(jīng)酰胺生成導致自噬體在線粒體積聚，由此選擇性誘導頭頸部腫瘤及急性髓系白血?。ˋML）細胞的線粒體自噬及細胞死亡[2]。用阿霉素治療缺乏S1P磷酸酶的細胞可以提高神經(jīng)酰胺水平，由此將保護性內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激及自噬轉(zhuǎn)變成神經(jīng)酰胺誘導的自噬。

神經(jīng)酰胺及S1P之間的平衡成為正常細胞及癌癥細胞命運的關(guān)鍵影響因素[3]。S1P是一種重要的信號分子，可以刺激正常細胞及癌細胞的增值、運動、轉(zhuǎn)移及生存。S1P關(guān)鍵的功能是其向細胞外的轉(zhuǎn)運，在細胞內(nèi)生成后這種轉(zhuǎn)運可以發(fā)生在不同的細胞但并不是所有的細胞都會發(fā)生。除了轉(zhuǎn)到S1P信號，G蛋白結(jié)合的S1P受體經(jīng)受體反式激活與多種生長因子受體信號作用發(fā)揮相關(guān)，另外，同時存在著生長因子反式激活S1P受體。這種交互的反式激活作用很可能強化下游的信號途徑，最終導致細胞惡變。

3 神經(jīng)酰胺信號通路與疾病

在細胞內(nèi)刺激下神經(jīng)酰胺生成增加導致癌細胞死亡及腫瘤抑制[4]。絲氨酸/蘇氨酸蛋白磷酸酶2A（PP2A）的活化由磷酸酶2A抑制劑和神經(jīng)酰胺或FTY720之間直接結(jié)合調(diào)節(jié)，導致肺癌細胞與受體相互作用的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶1依賴性壞死。在復發(fā)性頭頸部腫瘤的患者，血清C18神經(jīng)酰胺水平的升高與吉西他濱聯(lián)合多西他賽治療反應提高有關(guān)。在非腫瘤生成的過程中Sphk1的活性與腫瘤細胞的生存及無限復制特性的獲得直接相關(guān)。SPHK1/2將神經(jīng)酰胺轉(zhuǎn)化生成的S1P通過S1PR依賴或非依賴的信號調(diào)節(jié)腫瘤的生長及轉(zhuǎn)移。在腫瘤細胞，S1PR2信號主要在內(nèi)皮細胞及骨髓源性細胞抑制腫瘤新生血管生成。在異體種植小鼠模型腫瘤干細胞過表達SPHK1誘導腫瘤的生長，而在S1PR3敲除的模型中減緩。在小鼠模型中通過轉(zhuǎn)錄生長因子β (TGFβ)-SMAD3激活S1PR3可以誘導肺癌進展及轉(zhuǎn)移。SPHK2生成的S1P誘導S1PR4信號，阻滯了S1PR2的核轉(zhuǎn)移以促進ER陰性乳腺癌細胞的生長。S1PR5信號促進海倫細胞有絲分裂，導致染色體分離障礙。

除了受體依賴信號功能，內(nèi)源性S1P也可以通過非受體依賴途徑調(diào)節(jié)癌細胞信號。例如，SPHK1生成的S1P直接結(jié)合到胞質(zhì)內(nèi)泛素連接酶TNF受體相關(guān)因子2，誘導Lys63多泛素化RIPK1，磷酸化NF－κB激酶抑制劑以及降解NF－κB抑制劑（IκB），由此激活HELA細胞NF-κB信號。

S1P及S1PR軸對控制血管緊張性及滲透性非常重要。循環(huán)中的S1P通過S1PR1調(diào)節(jié)血管的基礎(chǔ)滲透及炎癥誘導的滲漏。TNF－α誘導耳蝸螺旋動脈收縮，通過激活SPHK1生成S1P刺激S1PR2，S1PR2下游的信號導致血管收縮。Sphk1在許多炎癥反應中起重要作用。在體內(nèi)S1P結(jié)合并活化PKCδ，在膿毒性休克Sphk1是一個關(guān)鍵的要素及治療靶點。β-淀粉樣前體蛋白裂解酶-1的活性在神經(jīng)元由S1P調(diào)節(jié)，該酶是淀粉樣-β肽（Aβ）生成的限速酶。抑制或者下調(diào)sphk1或者過表達S1P降解酶，都可以下調(diào)BACE1活性及Aβ生成。sphk2在患有阿爾茨海默病的患者的腦組織中上調(diào)[5]。

動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥條件下，粥樣斑塊在內(nèi)皮下區(qū)廣泛聚集脂質(zhì)及免疫細胞，引起動脈管腔狹窄及斑塊破裂后血栓形成。S1P對動脈粥樣硬化形成相關(guān)的許多主要細胞具有不同的作用，包括單核細胞的依附及遷移、平滑肌細胞的增殖、血管緊張性及刺激NF-κB通路導致促炎因子的生成[6]。

糖尿病是一種慢性疾病。神經(jīng)酰胺與胰島素抵抗相關(guān)。抑制鞘磷脂合成增加胰島素敏感性，逆轉(zhuǎn)脂肪肝并阻止肥胖動物發(fā)生糖尿病。脂肪細胞因子經(jīng)S1P的功能可能是促進胰腺β細胞生存、營養(yǎng)攝取、營養(yǎng)利用及線粒體增殖。

骨質(zhì)疏松是一種系統(tǒng)性骨質(zhì)紊亂。S1P在骨質(zhì)疏松中有多種作用，包括刺激運動、對破骨細胞前體提供動力學控制、保持骨礦物質(zhì)平衡及增加破骨細胞生成[7]。S1P刺激成骨細胞遷移及促進其生存，因此在骨再吸收部位的S1P分泌對骨生成可能很重要。

4 總結(jié)與展望

目前的研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)酰胺信號通路在包括糖尿病、動脈粥樣硬化、骨質(zhì)疏松及炎癥性疾病等全身多種疾病的病程中發(fā)揮重要的作用，此外，研究還證實神經(jīng)酰胺信號通路在癌癥的發(fā)生起關(guān)鍵作用。外源性添加神經(jīng)酰胺可以協(xié)同增強某些癌癥中化療藥物的抑癌作用，并且可以減少副反應的發(fā)生及降低化療藥物的耐藥性。對神經(jīng)酰胺信號通路的研究為揭示機體多種重要疾病尤其癌癥的發(fā)病機制中具有不可忽視的重要作用。