腸道微生物菌群失調(diào)與CNS相關(guān)疾病

李鳳，陳長春

腸道微生物菌群參與人體的消化系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、神經(jīng)免疫系統(tǒng)等運(yùn)轉(zhuǎn)過程，在人類健康和疾病過程中起著至關(guān)重要的作用。早在20世紀(jì)就有學(xué)者提出宿主的腸道最初是處于無菌狀態(tài)的，認(rèn)為起初的定植菌群受母體、環(huán)境、生活習(xí)慣等因素影響，即宿主腸道微生物菌群的成分和構(gòu)成比與其生存的外界環(huán)境及本身的遺傳因素息息相關(guān)，因此腸道微菌群能在一定程度上反應(yīng)宿主的遺傳背景及環(huán)境背景[1]。在正常生理狀態(tài)下，腸道微生物菌群維持一種相對穩(wěn)定的狀態(tài)，以確保機(jī)體的健康。但機(jī)體內(nèi)外環(huán)境的變化會(huì)引發(fā)腸道微生物菌群失調(diào)，從而影響宿主的新陳代謝和免疫反應(yīng)，可進(jìn)一步導(dǎo)致胃腸道功能紊亂及各種胃腸外疾病。近年來，有研究提出腦-腸軸這一概念，指出腦-腸軸是一種連接大腦、CNS、腸神經(jīng)系統(tǒng)以及自主神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)雙向通路[2]。外界和機(jī)體的相關(guān)傳入信息經(jīng)大腦整合后，可以直接作用于胃腸道部位的平滑肌細(xì)胞，或者沿自主神經(jīng)和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)傳遞調(diào)控信息至胃腸道神經(jīng)叢，從而實(shí)現(xiàn)腦-腸軸的運(yùn)轉(zhuǎn)[3]。近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物菌群失調(diào)與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾患的發(fā)生發(fā)展息息相關(guān)，如帕金森病(PD)、腦卒中、Alzheimer’s病(AD)、多發(fā)性硬化、抑郁癥等[4-5]。腸道微生物菌群對機(jī)體健康和疾病影響方面的研究是一個(gè)新興的、動(dòng)態(tài)發(fā)展的生物學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，本文對腸道微生物菌群與CNS相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展做一綜述，以提高臨床醫(yī)師的對疾病新的認(rèn)識(shí)，為CNS相關(guān)疾病的預(yù)防和治療提供新的思路。

1 PD

PD患者的病理特征是大腦細(xì)胞中的一種錯(cuò)誤折疊蛋白，即α突觸核蛋白。PD患者在臨床上除了一些特征性的運(yùn)動(dòng)癥狀的表現(xiàn)外，往往還合并一些相關(guān)非運(yùn)動(dòng)癥狀(自主神經(jīng)功能障礙、精神障礙等)[6-7]。有些帕金森患者臨床發(fā)病前數(shù)年就已出現(xiàn)胃腸道癥狀，如便秘、吞咽困難、腸道菌群改變和腸道滲漏等表現(xiàn)。2003年，法蘭克福大學(xué)神經(jīng)解剖學(xué)家Heiko Braak基于對帕金森患者尸檢樣本觀察發(fā)現(xiàn)，在疾病發(fā)展的早期，帕金森患者控制腸道的CNS部分就積累了錯(cuò)誤折疊的α突觸核蛋白，因此提出帕金森的病理可能始于腸道的觀點(diǎn)。自此以后，不斷有學(xué)者提出PD的發(fā)病機(jī)制有可能起源于胃腸道系統(tǒng)，與腸道微生物菌群失調(diào)息息相關(guān)[8]。Scheperjans等[9]納入72例PD患者及72名健康對照者進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)帕金森患者的腸道微生物菌群組成較正常人群發(fā)生改變，并提出異常的腸道微生物菌群的組成可以通過干擾腸神經(jīng)元的活動(dòng)，從而影響宿主細(xì)胞堿性核蛋白的分泌以及迷走神經(jīng)的傳入活動(dòng)，進(jìn)而影響PD程的進(jìn)展。2016年有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，帕金森患者的胃腸道幽門螺桿菌定值率較普通人高；感染幽門螺桿菌的患者更易發(fā)生PD，并且幽門螺桿菌感染可能通過使大腦多巴胺能神經(jīng)元退化進(jìn)而導(dǎo)致帕金森癥狀的進(jìn)展[10]。另有研究證實(shí)，根除幽門螺桿菌治療能提高左旋多巴的治療效果，并能改善患者的震顫、僵硬和行走能力[11]。Keshavarzian等[12]的基因組研究分析顯示，參與脂多糖生物合成的相關(guān)基因在帕金森患者中上調(diào)，這表明失調(diào)的微生物菌群可能通過激活宿主的免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致帕金森等神經(jīng)退行性疾病。Holmqvist等[13]發(fā)現(xiàn)，腸道微生物菌群可以通過迷走神經(jīng)通路影響PD的病程。該研究向野生型大鼠的腸壁注入從帕金森患者體內(nèi)分離的α突觸核蛋白，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，α突觸核蛋白沿著迷走神經(jīng)進(jìn)入迷走神經(jīng)背側(cè)核，最后進(jìn)入中腦黑質(zhì)部位。

基于這些研究結(jié)果，有學(xué)者提出，以腸道微生物菌群為基礎(chǔ)的糞便微生物移植療法來治療PD，即FMT療法。該療法的基礎(chǔ)思想是選取健康成人的糞便標(biāo)本，經(jīng)過濾后，將濾液輸入腸道微生物菌群失調(diào)及功能紊亂的宿主腸道內(nèi)，通過減少有害菌的數(shù)量及增加有益菌的比例來恢復(fù)本已紊亂的腸道微生物菌群[14]。作為一種新興療法，F(xiàn)MT療法已被研究用于治療PD、肥胖、抑郁癥及多發(fā)性硬化等疾病[15]，可為PD等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療提供一種新思路。

2 AD

AD是目前老年人群中常見的一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，隨著世界范圍內(nèi)人口老齡化的加劇，AD的發(fā)病率越來越高。近年來，三甲胺N(TMAO)作為腸道細(xì)菌的重要代謝產(chǎn)物之一而備受關(guān)注。2017年有學(xué)者在人類CSF中首次發(fā)現(xiàn)TMAO的存在[16]。Minter等[17]在AD小鼠模型中證實(shí)，腸道微生物菌群可能促進(jìn)神經(jīng)退行性CNS疾病如AD的發(fā)生發(fā)展。既往研究發(fā)現(xiàn)，Aβ肽及tau蛋白作為兩種內(nèi)在變形蛋白，與AD發(fā)病相關(guān)[18]。TMAO可以通過增加Aβ肽及tau蛋白的寡聚化結(jié)構(gòu)，來穩(wěn)定內(nèi)在變形蛋白的聚合過程，并促使CNS的Aβ肽沉積，參與AD的發(fā)生發(fā)展過程[19]。然而，Tseng等[20]提出，TMAO可以促進(jìn)磷酸化的tau蛋白與微管結(jié)合以及神經(jīng)微管蛋白的組裝，從而對AD起保護(hù)作用。這兩者觀點(diǎn)有明顯差異，需后續(xù)研究進(jìn)一步證實(shí)TMAO在AD發(fā)病機(jī)制中的作用。2013年Tillisch等[21]招募女性志愿者長期飲用含有5種益生菌的發(fā)酵乳制品，借助功能磁共振發(fā)現(xiàn)，志愿者CNS的額葉、顳葉海馬等控制大腦記憶和感覺的相關(guān)區(qū)域的活動(dòng)發(fā)生了變化，在一定程度上證實(shí)了腸道有益微生物菌群可以調(diào)節(jié)宿主的記憶及情緒。Szekely等[22]研究發(fā)現(xiàn)，非甾體消炎藥能使AD的發(fā)病率下降，進(jìn)而考慮到宿主的腸道微生物菌群代謝很有可能參與了AD的發(fā)病過程。另有研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物菌群中部分有益菌(乳酸菌和雙歧桿菌等)的體內(nèi)代謝產(chǎn)物谷氨酸能在一定程度上提高宿主的記憶及認(rèn)知能力，使AD的發(fā)病率降低[23]。

總之，近年來不斷有研究證實(shí)有些腸道微生物制劑可以調(diào)整腸道微生態(tài)的平衡，從而增加CNS的GABA以及神經(jīng)營養(yǎng)因子量，調(diào)整機(jī)體免疫系統(tǒng)，保護(hù)神經(jīng)元。因此，可以進(jìn)一步加大對腸道微生物制劑的研究，為改善AD的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及腸道相關(guān)癥狀尋求新的有效治療方案。

3 腦卒中

腦卒中是由于多種原因?qū)е嘛B內(nèi)外血管病變，造成機(jī)體出現(xiàn)局灶性神經(jīng)功能缺損癥狀或引發(fā)CNS損傷的腦血管疾病，具體可分為缺血性腦卒中及出血性腦卒中。缺血性腦卒中較出血性腦卒中發(fā)生率高，其高發(fā)病率、高致殘率及高致死率嚴(yán)重影響患者的生存率及生活質(zhì)量[24]。近年來不斷有研究提出腸道微生物菌群失調(diào)會(huì)增加罹患高血壓病、糖尿病、肥胖等的發(fā)生率，而糖尿病、肥胖等是顱內(nèi)外血管動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的高危因素，增加缺血性腦卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，影響患者疾病的發(fā)生發(fā)展及愈后。Turnbaugh等[25]建立無菌小鼠模型，分別將超重組和體質(zhì)量正常組小鼠的腸道微生物移植到無菌小鼠的盲腸內(nèi)，結(jié)果顯示超重組小鼠的微生物群從特定食物中獲取的能量明顯高于體質(zhì)量正常組小鼠的微生物群，說明腸道微生物菌群影響機(jī)體從食物中獲取能量的能力，從而影響體質(zhì)量。另有研究提出，機(jī)體腸道微生物菌群的改變可產(chǎn)生過量的脂多糖。脂多糖通過腸軸膜進(jìn)入血液可引發(fā)炎癥反應(yīng)，促進(jìn)高脂飲食，導(dǎo)致肥胖及高代謝綜合征，增加缺血性腦卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[26]。Blandino等[27]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)機(jī)體腸道微生物菌群的結(jié)構(gòu)及功能發(fā)生改變時(shí)，機(jī)體會(huì)被誘導(dǎo)出慢性炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生胰島素抵抗。這是糖尿病發(fā)生發(fā)展的高危因素，可以導(dǎo)致缺血性腦卒中。Zhu等[28]研究提出，膽堿類藥物被腸道菌群代謝為三甲胺，進(jìn)入肝臟后，在黃素單加氧化酶作用下轉(zhuǎn)化成TMAO。TMAO在脂質(zhì)、糖、蛋白質(zhì)代謝過程，胰島素抵抗，炎癥，血栓形成等一系列病理生理過程中起著至關(guān)重要的作用。該物質(zhì)可以抑制膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)，增加泡沫細(xì)胞形成，提高血小板高反應(yīng)性，增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成，增加缺血性腦卒中的發(fā)病機(jī)率。

另外，不少實(shí)驗(yàn)和臨床研究也強(qiáng)調(diào)了腸道微生物菌群在缺血性卒中發(fā)病機(jī)制和病程中的重要性，并且提出腸道微生物菌群可能通過調(diào)節(jié)CNS抗原特異性免疫反應(yīng)影響腦缺血性腦卒中的結(jié)局[29]。Tascilar等[30]發(fā)現(xiàn)，大腦中動(dòng)脈阻塞小鼠模型的部分腸道細(xì)菌在缺血性腦卒中癥狀發(fā)生之前出現(xiàn)了從腸道到血液的易位現(xiàn)象。另外，腸道細(xì)菌在小鼠缺血性腦卒中發(fā)生后從腸道轉(zhuǎn)移到睪丸等器官，有些模型后期還會(huì)出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)，引起卒中后感染，但這一過程所涉及的確切機(jī)制尚不清楚，有待進(jìn)一步研究[31-32]。最近的一項(xiàng)研究表明，缺血性腦卒中發(fā)生后，腸道微生物菌群的變化與腦卒中后的生物失調(diào)和炎癥性免疫反應(yīng)的誘導(dǎo)有關(guān)，平衡菌群移植方案可改善部分缺血性腦卒中的預(yù)后[33]。這些涉及腸道菌群與缺血性腦卒中發(fā)病的相關(guān)性研究可為腦卒中的預(yù)防及治療提供新的途徑。

4 多發(fā)性硬化

多發(fā)性硬化作為一種CNS脫髓鞘疾病，具體發(fā)病機(jī)制尚不明確，考慮與自身免疫機(jī)制、環(huán)境、遺傳、病毒感染及個(gè)體差異等因素相關(guān)[34]。隨著近年來對腸道微生物菌群失調(diào)與CNS疾病研究的不斷加深，越來越多的研究關(guān)注到腸道微生物菌群失調(diào)與CNS脫髓鞘疾病的關(guān)系，尋求可能存在的發(fā)病機(jī)制。起初研究發(fā)現(xiàn)，宿主腸道中有益菌群比例減少會(huì)加強(qiáng)腸道及CNS炎癥反應(yīng)，如Tremlett等[35]發(fā)現(xiàn)當(dāng)多發(fā)性硬化患者腸道菌群中的有益菌群梭桿菌減少、有害菌群古生菌屬比例增加時(shí)，患者病情易反復(fù)發(fā)作。Berer等[36]將多發(fā)性硬化患者的糞便和健康對照組的糞便分別植入模型小鼠體內(nèi)，結(jié)果提示植入多發(fā)性硬化患者糞便的小鼠更易罹患CNS脫髓鞘疾病，說明腸道菌群與多發(fā)性硬化存在密切聯(lián)系。另有研究納入復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化患者和年齡性別相匹配的正常對照組，結(jié)果提示復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化患者腸道菌種中擬桿菌屬及普氏菌屬等具有抗炎作用的有益菌屬菌群數(shù)量下降，而有害菌屬假單胞菌屬的菌群數(shù)量增加[37]。Jangi等[38]研究提示，多發(fā)性硬化患者經(jīng)過正規(guī)治療后，腸道菌群中有益菌屬普氏菌屬數(shù)量比治療前增加。近年來還有研究顯示，色氨酸經(jīng)腸道細(xì)菌代謝后的產(chǎn)物可以通過芳烴受體作用于小膠質(zhì)細(xì)胞，進(jìn)一步調(diào)控星型膠質(zhì)細(xì)胞，從而發(fā)揮抗炎作用。給多發(fā)性硬化小鼠模型喂食缺乏色氨酸的食物一段時(shí)間后，其癥狀較前加重，病程持續(xù)時(shí)間長。而補(bǔ)充富含色氨酸的食物一段時(shí)間后，小鼠的癥狀較前明顯好轉(zhuǎn)[39]。這項(xiàng)研究對多發(fā)性硬化的治療方面也起到一定的指示作用。

5 抑郁癥

抑郁癥患者常有顯著且持久的心境低落，易合并自傷、自殘甚至自殺情況，對家庭和社會(huì)造成嚴(yán)重不良影響。當(dāng)患者長期處于抑郁狀態(tài)時(shí)，一方面會(huì)嚴(yán)重影響自身情緒，另外機(jī)體的內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)以及胃腸道消化系統(tǒng)、腸道黏膜屏障功能也會(huì)受到不同程度的影響。隨著近年來對腸道微生物菌群失調(diào)與CNS疾病研究的不斷加深，有學(xué)者也關(guān)注到腸道菌群失調(diào)與抑郁癥等精神疾病之間的關(guān)系，尋求可能的致病原因及新的治療手段。Kelly等[40]分別向兩組大鼠體內(nèi)植入抑郁癥患者及健康成人的糞便，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，植入抑郁癥患者糞便的大鼠更易有抑郁傾向表現(xiàn)。該研究表明，宿主腸道微生物菌群失調(diào)可能參與抑郁癥的發(fā)病過程。國內(nèi)也有研究驗(yàn)證了這一想法。Zheng等[41]發(fā)現(xiàn)，重度抑郁患者腸道內(nèi)有益菌群(放線菌)的數(shù)量比有害菌群(擬桿菌)的數(shù)量少。進(jìn)一步將重度抑郁患者和健康對照組的腸道微生物菌群分別植入到無菌小鼠腸道內(nèi)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)植入重度抑郁患者腸道菌群的無菌小鼠明顯表現(xiàn)出抑郁狀態(tài)。另外關(guān)于卒中后抑郁方面，F(xiàn)an等[42]等利用基因測序平臺(tái)進(jìn)行定量分析發(fā)現(xiàn)，該類患者的糞便標(biāo)本中16S RNA V3區(qū)與健康成人有顯著不同，提示卒中后抑郁患者腸道微生物菌群的多樣性和成分與健康成人也存在差異。

既往抑郁癥發(fā)病機(jī)制方面的研究主要集中在顱內(nèi)分子異常學(xué)說方面，而由此制定的相關(guān)抗神經(jīng)遞質(zhì)失衡的治療方案僅能改善50%左右患者的臨床癥狀。這一現(xiàn)象可能與疾病發(fā)病機(jī)制的研究不夠完善有關(guān)。腸道菌群失調(diào)致抑郁癥學(xué)說帶來了一些治療方面的新想法。2016年有學(xué)者提出，宿主腸道微生物菌群失調(diào)引起的腸道微生物紊亂與半胱氨酸天冬氨酸酶引發(fā)的炎癥反應(yīng)息息相關(guān)，在使用半胱氨酸天冬氨酸酶抑制劑治療后，患者的焦慮抑郁癥狀可以得到一定程度緩解[43]。但目前關(guān)于調(diào)整腸道微生物菌群治療抑郁癥的療法多局限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，有待進(jìn)一步臨床研究進(jìn)行證實(shí)。

本文對近年來關(guān)于腸道菌群失調(diào)對CNS疾病影響的相關(guān)研究進(jìn)行整理綜述，以求能進(jìn)一步了解腸道菌群在PD、AD、缺血性腦卒中、多發(fā)性硬化及抑郁癥等疾病發(fā)病機(jī)制中所起到的作用，從而以一種新的觀念去尋求新的診療手段，以求降低疾病發(fā)病率、復(fù)發(fā)率，并且改善患者的臨床癥狀和愈后。