血管周圍間隙與Alzheimer’s病相關(guān)性的研究

高瑞來,楊輝

Alzheimer’s病(AD)是一種以記憶力下降為主要表現(xiàn)并伴有其他高級(jí)認(rèn)知領(lǐng)域功能受損的漸進(jìn)性神經(jīng)系統(tǒng)變性病[1]。目前，AD是引起癡呆的最常見原因，約占所有癡呆的50%～75%。AD的主要病理學(xué)改變?yōu)棣聵拥矸鄣鞍?Aβ)的異常沉積和tau蛋白過度磷酸化而致異常沉積[2]。越來越多的證據(jù)表明AD的致病因素并非是單一的，而是由多種因素共同導(dǎo)致的，其中包括遺傳、環(huán)境、年齡、飲食、受教育程度、生活方式、血管病的危險(xiǎn)因素等[3]。近年來發(fā)現(xiàn)小血管病變?cè)贏D患者中廣泛存在，并對(duì)AD的生物學(xué)過程有一定的影響[4-5]。腦小血管大體上可分為兩類：一類來源于蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)中等大小血管的終末動(dòng)脈，另一類來源于腦實(shí)質(zhì)內(nèi)深部大血管的穿通動(dòng)脈。這兩類血管的病變引起的腦實(shí)質(zhì)病變稱為小血管病(SVD)[6]。SVD在MRI上的主要表現(xiàn)為T2-weighted或Flair序列上的白質(zhì)高信號(hào)(WMHs)、血管源性腔隙、微出血、擴(kuò)張的血管周圍間隙(EPVS)和腦萎縮[7]。已有多項(xiàng)研究表明，WMHs和微出血的嚴(yán)重程度與AD患者的認(rèn)知功能受損的程度相關(guān)，WMHs和微出血越嚴(yán)重，患者的認(rèn)知功能越差[8-10]。近期，血管周圍間隙(PVS)與AD的關(guān)系越來越受到人們的關(guān)注。PVS是小動(dòng)脈和小靜脈從腦表面進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)時(shí)圍繞在血管周圍的腔隙，在MRI上可呈現(xiàn)直徑不超過2 mm的與CSF信號(hào)相似的圓形、卵圓形或線形信號(hào)。PVS通常分布在中腦、海馬、基底節(jié)區(qū)和半卵圓中心區(qū)[11]。有研究表明，PVS參與CSF-組織間液(ISF)之間的物質(zhì)交換，參與腦組織中溶質(zhì)及代謝廢物的排出，促進(jìn)Aβ的清除，是腦內(nèi)非常重要的結(jié)構(gòu)[12]。本文對(duì)PVS與AD之間的相關(guān)性進(jìn)行綜述。

1 PVS參與CSF-ISF之間的交換

PVS是圍繞在蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)小穿通動(dòng)脈和靜脈周圍的空腔，并與血管一同穿過腦實(shí)質(zhì)。PVS是由軟腦膜間皮細(xì)胞通過橋粒相互連接，并覆蓋在小動(dòng)靜脈表面的鞘樣組織。這層鞘樣組織能夠阻止一些微粒和神經(jīng)遞質(zhì)進(jìn)入血管間隙內(nèi)部，并參與CSF與ISF的溶質(zhì)交換和代謝產(chǎn)物的排出[13]。Iliff等[12]向小鼠小腦延髓池中注射示蹤劑，30 min后大分子示蹤劑進(jìn)入PVS，并聚集在PVS內(nèi)，沒有進(jìn)入ISF；大部分小分子示蹤劑通過PVS進(jìn)入ISF，極少量的小分子示蹤劑殘留在PVS。這說明PVS和ISF之間是可以相通的，并具有選擇性。研究表明PVS最外層覆蓋著星形膠質(zhì)細(xì)胞，星形膠質(zhì)細(xì)胞上分布著水通道蛋白-4(AQP4)[14-15]。動(dòng)脈血管間隙內(nèi)的CSF能夠通過AQP4進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)并與ISF混合，在極化凈流體運(yùn)動(dòng)作用下，腦內(nèi)ISF中的部分溶質(zhì)與代謝產(chǎn)物進(jìn)入靜脈PVS，通過靜脈引流排出體外[16]。AQP4在促進(jìn)動(dòng)脈血管間隙內(nèi)CSF內(nèi)流和靜脈血管間隙代謝產(chǎn)物的排出這兩方面起著非常重要的作用。有研究人員向AQP4基因敲除的小鼠注射放射性標(biāo)記物，基因敲除的小鼠對(duì)放射性標(biāo)記物的清除較未敲除基因的小鼠減少70%[12]。近年來隨著MRI技術(shù)的發(fā)展，通過向腦積水患者蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)注射造影劑，在人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了和小鼠實(shí)驗(yàn)相似的CSF-ISF交換通路，進(jìn)一步證實(shí)了該通路的存在和作用[17-19]。

2 PVS內(nèi)的Aβ清除機(jī)制

Aβ是在神經(jīng)活動(dòng)過程中由淀粉樣前體蛋白(APP)裂解產(chǎn)生的。APP作為信號(hào)受體的膜蛋白，在生理情況下，由α分泌酶裂解成羧基片段，最終由γ分泌酶清除。在病理情況下，APP首先由β分泌酶1裂解，隨后在γ分泌酶作用下分解成可溶性Aβ單體。Aβ單體主要有三種亞型Aβ1-40(<80%), Aβ1-38(<20%)和 Aβ1-42(10%)。Aβ1-38不容易沉積，而Aβ1-40和Aβ1-42容易形成不溶性聚合物沉積在血管壁[20-21]。Aβ在中樞系統(tǒng)循環(huán)的半衰期是9 h，隨著年齡的增長(zhǎng)，Aβ沉積逐漸增多[22-23]。Aβ能夠通過多種渠道清除，包括各種蛋白酶的降解、低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白-1協(xié)助下的血-腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)以及PVS內(nèi)的CSF-ISF交換[21,24]。在PVS內(nèi)，Aβ主要通過AQP4清除。向AQP4基因敲除的小鼠中注射125I-Aβ1-40，發(fā)現(xiàn)125I-Aβ1-40的清除較未敲除基因的小鼠減少55%[12]。有研究發(fā)現(xiàn)AD患者血管間隙上的AQP4數(shù)量減少。Zeppenfeld等[24]對(duì)79名33～105歲的個(gè)體進(jìn)行尸檢，其中AD患者48例，健康成年人31名。使用免疫印跡法和免疫熒光法對(duì)額葉皮質(zhì)上AQP4、Aβ進(jìn)行標(biāo)記，發(fā)現(xiàn)隨著年齡增長(zhǎng)，AQP4數(shù)量逐漸減少，且AD患者AQP4數(shù)量減少較同年齡段健康人明顯。AQP4減少可能使Aβ清除減少，Aβ的沉積進(jìn)一步阻礙了CSF-ISF交換，導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)毒素沉積，加重腦組織損傷，使星形膠質(zhì)細(xì)胞萎縮與退化。星形膠質(zhì)細(xì)胞萎縮的同時(shí)會(huì)導(dǎo)致其表面的低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白-1表達(dá)減少，使Aβ沉積更為嚴(yán)重[25-26]。有嚙齒動(dòng)物的研究表明，AQP4基因敲除的小鼠低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白-1調(diào)控異常，低濃度的Aβ可增加小鼠AQP4的表達(dá)，而高濃度的Aβ抑制了AQP4基因的表達(dá)[27-28]。

3 EPVS的形成因素

在健康人腦內(nèi)也可看見少量的PVS，直徑通常小于2 mm，PVS數(shù)量增多或直徑擴(kuò)大，均為異常表現(xiàn)[11]。擴(kuò)張的PVS中存在細(xì)胞碎片和廢物沉積，可導(dǎo)致血管壁順應(yīng)性下降、血-腦屏障功能障礙和周圍血管炎，使蛋白質(zhì)等溶質(zhì)從ISF中清除的能力受損。EPVS的機(jī)制尚不完全清楚，有研究表明炎性標(biāo)志物可能是導(dǎo)致EPVS的因素之一。AD患者的腦內(nèi)存在炎癥反應(yīng)，有研究發(fā)現(xiàn)AD患者腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生了異常增生和激活。異常增生的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形細(xì)胞釋放大量的細(xì)胞因子、IL、一氧化氮和其他潛在的細(xì)胞毒性分子，導(dǎo)致腦細(xì)胞損傷和功能障礙[29]。這些炎性物質(zhì)可能會(huì)使腦部血流減少從而引起腦內(nèi)低灌注和缺氧，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙及血管結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，使CSF-ISF交換減少[30]。缺氧會(huì)進(jìn)一步誘導(dǎo)APP在β分泌酶的作用下轉(zhuǎn)化，使Aβ的清除減少，沉積增多[29]。Nielsen等[31]對(duì)32例AD患者的腦微血管容量、皮質(zhì)厚度、腦血流量及腦部氧分壓進(jìn)行測(cè)量，并進(jìn)行認(rèn)知功能測(cè)查，發(fā)現(xiàn)較低的微血管容量與血流量的患者，氧分壓較低，皮質(zhì)厚度變薄，認(rèn)知功能較差。EPVS也可能是由于血-腦屏障分泌的水分增加，CSF清除減少，從而導(dǎo)致間隙液的運(yùn)輸、循環(huán)或排除減少[12-14]。還有研究發(fā)現(xiàn)EPVS可能提示了血管功能障礙。先前有對(duì)小鼠的研究報(bào)道，CSF-ISF的交換依賴于正常彈性的小動(dòng)脈搏動(dòng)，如血壓升高會(huì)使小動(dòng)脈搏動(dòng)性增加，血管的搏動(dòng)會(huì)變得緩慢而不規(guī)則，導(dǎo)致血管周圍間隙內(nèi)液體瘀滯及CSF-ISF的交換受阻，腦內(nèi)中毒性溶質(zhì)沉積[32-33]。

4 EPVS對(duì)AD的發(fā)展及認(rèn)知功能減退的影響

近年來，多項(xiàng)研究表明血管間隙擴(kuò)張或增多對(duì)AD的發(fā)生和發(fā)展有一定影響。Ramirez等[34]對(duì)203例AD患者和94名同年齡段的健康老年人進(jìn)行研究，對(duì)基底節(jié)區(qū)及大腦白質(zhì)內(nèi)的PVS體積進(jìn)行測(cè)量，發(fā)現(xiàn)與健康老年人相比，AD患者大腦白質(zhì)PVS總體積明顯大于健康老年人，而基底節(jié)區(qū)PVS總體積無顯著差異。一項(xiàng)對(duì)423例AD患者進(jìn)行的研究顯示，晚發(fā)型AD患者半卵圓中心區(qū)的EPVS較基底節(jié)區(qū)增多[35]。研究發(fā)現(xiàn)AD患者血管間隙增多或擴(kuò)張多發(fā)生于半卵圓中心，而基底節(jié)區(qū)PVS增多或擴(kuò)張常發(fā)生于腦血管病高風(fēng)險(xiǎn)的患者。這是由于半卵圓中心區(qū)增多的血管間隙與基底節(jié)區(qū)的存在著不同的病理生理機(jī)制[36]?；坠?jié)區(qū)EPVS的嚴(yán)重程度與高血壓小動(dòng)脈病變相關(guān)，半卵圓中心區(qū)EPVS的嚴(yán)重程度與年齡及Aβ沉積相關(guān)[37-38]。進(jìn)一步的研究表明PVS擴(kuò)張或增多與認(rèn)知功能減退有明顯相關(guān)性。健康老年人群中，PVS增多的患者在邏輯推理能力和視空間能力方面表現(xiàn)較差[39]。Banerjee等[40]對(duì)110例AD患者采用Pittsburgh復(fù)合物(PIB)示蹤劑分析淀粉樣蛋白沉積的PET成像檢查，發(fā)現(xiàn)半卵圓中心區(qū)擴(kuò)張的血管間隙與AD的認(rèn)知功能減退密切相關(guān)，但是沒有發(fā)現(xiàn)PVS擴(kuò)張與PIB陽性率之間存在相關(guān)性，EPVS與Aβ沉積的臨床研究仍需要進(jìn)一步深入。

5 SVD在AD中廣泛存在并參與AD的病理過程

SVD指的是腦內(nèi)直徑僅數(shù)百微米的小動(dòng)脈、微動(dòng)脈和小靜脈的病變。SVD可分為6個(gè)亞型，包括小動(dòng)脈硬化、淀粉樣腦血管病、遺傳性SVD、炎癥或免疫介導(dǎo)的SVD、靜脈膠原性疾病和其他原因的SVD。這六種亞型均通過慢性低灌注、血管的急性閉塞、血-腦屏障的破壞、局部炎癥反應(yīng)和少突膠質(zhì)細(xì)胞的丟失導(dǎo)致腦細(xì)胞的損傷。越來越多的證據(jù)表明AD患者常常伴有SVD[41]。PVS是微血管的重要組成部分，許多流行病學(xué)、臨床和神經(jīng)病理學(xué)的研究結(jié)果表明，SVD是AD發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素。尸檢發(fā)現(xiàn)AD患者腦內(nèi)存在嚴(yán)重的微血管病變。AD患者的微血管基底膜增厚、空泡化，Aβ沉積附近的微血管萎縮、破裂，異常彎曲折疊的微血管數(shù)量增多，較長(zhǎng)的微血管數(shù)量和分支減少。在正常對(duì)照組，微血管隨著年齡的增長(zhǎng)出現(xiàn)了輕微的密度減低、變細(xì)，較長(zhǎng)的微血管數(shù)量輕度減少[42]。大腦的微血管在腦內(nèi)占有很重要的角色，它們約占大腦血管的85%，是血-腦屏障的主要組成部分。血-腦屏障的完整性對(duì)于維持ISF內(nèi)的溶質(zhì)平衡十分重要。微血管的病變導(dǎo)致血-腦屏障的破壞，使血管的通透性增加，血液內(nèi)的有毒物質(zhì)進(jìn)入ISF，引起炎癥和免疫反應(yīng)[43]。血-腦屏障損傷的原因很多，Aβ在血管壁上沉積是導(dǎo)致血-腦屏障遭到破壞的重要原因之一。Kelly等[44]對(duì)APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠進(jìn)行研究，向鼠齡為4～5個(gè)月的尚未發(fā)生認(rèn)知功能障礙的轉(zhuǎn)基因小鼠顱內(nèi)微血管注入一種樹脂填充劑，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)基因小鼠出現(xiàn)了填充劑滲漏，而野生型小鼠沒有發(fā)生滲漏。向鼠齡為9個(gè)月的已經(jīng)出現(xiàn)Aβ沉積、神經(jīng)原纖維纏結(jié)并伴有認(rèn)知功能減退的轉(zhuǎn)基因小鼠腦內(nèi)微血管注入填充劑，發(fā)現(xiàn)填充劑滲漏較鼠齡為4～5個(gè)月的小鼠嚴(yán)重。這間接證明了微血管病變可能發(fā)生在Aβ蛋白沉積之前。

6 展望

目前AD的藥物治療依然是膽堿酯酶抑制劑和N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑[45]。新藥物的研發(fā)一直在開展，其中包括抑制Aβ產(chǎn)生的β分泌酶-1抑制劑以及一種促進(jìn)Aβ蛋白清除的單克隆抗體。但這兩種藥物的臨床實(shí)驗(yàn)均以失敗告終[46-47]。目前已有多項(xiàng)研究證實(shí)AD患者存在SVD，并與腦血管病存在共同的危險(xiǎn)因素。有研究表明，在4 629例AD患者中，80%的患者合并了腔隙性腦梗死、微出血、淀粉樣腦血管病以及小動(dòng)脈硬化等血管病理改變。并且AD組和腦血管病組的患者相比較，冠心病、糖尿病、高脂血癥等疾病的發(fā)病率非常相似[48]。對(duì)人類的尸檢結(jié)果也表明腦動(dòng)脈粥樣硬化與AD顯著相關(guān)，大動(dòng)脈硬化與小動(dòng)脈硬化嚴(yán)重程度每增加1級(jí)，AD的患病率就會(huì)顯著增高，且動(dòng)脈硬化與認(rèn)知功能減退顯著相關(guān)(認(rèn)知功能評(píng)定包括：情景記憶、語言、知覺和視空間能力)[49]。有研究發(fā)現(xiàn)大約30%～35%臨床診斷的血管性癡呆患者PIB顯像呈陽性，且陽性患者的認(rèn)知功能較陰性患者差。從某種意義上講，Aβ沉積與血管功能障礙相互重疊，共同作用于認(rèn)知障礙的發(fā)生與發(fā)展[50-51]。賈建平等[52]對(duì)218例血管性認(rèn)知功能障礙的患者進(jìn)行了為期6個(gè)月的丁苯酞藥物治療，發(fā)現(xiàn)治療后的患者認(rèn)知功能較安慰劑組的有所提升。丁苯酞被發(fā)現(xiàn)可以抑制血小板聚集、減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)、改善ATP的代謝并促進(jìn)缺血部位新生血管的生成[53-54]。對(duì)于合并SVD的AD患者應(yīng)用腦血管病預(yù)防或治療的藥物能否成為AD患者新的治療方向值得深入研究，這類藥物能否改善輕度認(rèn)知功能障礙及AD患者的認(rèn)知功能或延緩輕度認(rèn)知功能障礙向AD的進(jìn)展值得進(jìn)一步探究與思考。