復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合化療治療晚期胃癌的Meta分析

王博龍,于天怡，劉志強(qiáng)

(1.宜春學(xué)院 化學(xué)與生物工程學(xué)院，江西 宜春,336000; 2.鶴壁職業(yè)技術(shù)學(xué)院，河南 鶴壁，458030)

胃癌是起源于胃黏膜上皮的惡性腫瘤，在我國各種惡性腫瘤中發(fā)病率居首位，多數(shù)患者在發(fā)病早期無典型癥狀，只表現(xiàn)出消化不良的癥狀，不易引起重視，但在癥狀明顯時已進(jìn)入晚期[1]。胃癌一旦進(jìn)展到晚期，受惡性腫瘤消耗以及化療毒副作用的影響，患者體質(zhì)迅速轉(zhuǎn)差，免疫力低下，生活質(zhì)量陡降[2]，而聯(lián)合中藥治療可以減輕化療藥物不良反應(yīng)，提高治療有效率，改善患者生活質(zhì)量，所以化療聯(lián)合中藥的綜合療法已成為晚期胃癌治療的常用手段之一。

復(fù)方斑蝥膠囊是以斑蝥、人參、黃芪、刺五加等為主要原料制成的中藥復(fù)方抗腫瘤制劑，具有破血消癥的功效，已有研究證實(shí)復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合化療可以延長腫瘤患者的中位生存期，改善其生活質(zhì)量[3]。本研究運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)方法，系統(tǒng)評價復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合化療治療晚期胃癌的療效，為其臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入類型

納入的研究均為隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trail,RCT)，檢索語言為中文和英文。

1.1.2 納入對象

確診為胃癌晚期的患者，年齡、性別、種族不限。

1.1.3 干預(yù)措施

治療組為復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合化療；對照組為單純化療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)

包括：(1)有效率，根據(jù)WHO實(shí)體瘤療效評定標(biāo)準(zhǔn)，用完全緩解(CR，complete response)和部分緩解(PR，partial response)患者所占比例來計(jì)算有效率；(2)生活質(zhì)量；(3)不良反應(yīng)，包括惡心嘔吐、腹瀉、白細(xì)胞降低、血小板降低、肌酐異常等。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)非隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)；(2)重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、Cochrane圖書館、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang)，采用主題詞和關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，英文檢索詞為“compound banmao capsule”，“advanced gastric cancer”；中文檢索詞為“復(fù)方斑蝥膠囊”和“晚期胃癌”。

1.4 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

由2位研究者分別篩選文獻(xiàn)和提取資料，并交叉查對，如有分歧則商議解決或由第三位研究者協(xié)助裁決。提取內(nèi)容包括：(1)一般資料。第一作者、題目、發(fā)表時間。(2)臨床資料。樣本量、生活質(zhì)量、干預(yù)措施等。(3)結(jié)局指標(biāo)。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

納入的研究參照Cochrane系統(tǒng)評價手冊的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行獨(dú)立評價。標(biāo)準(zhǔn)包括：(1)隨機(jī)分配法；(2)分配方案隱藏；(3)是否采用盲法；(4)數(shù)據(jù)結(jié)果的完整性；(5)是否存在選擇性報(bào)告；(6)其他偏倚來源。質(zhì)量評價由2位研究者獨(dú)立進(jìn)行交叉查對，如有分歧則商議解決，必要時與第三位研究者協(xié)商決定。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Revman 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用相對危險(xiǎn)度(relative risk，RR)為統(tǒng)計(jì)量并給出95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)。納入研究的異質(zhì)性采用x2檢驗(yàn)進(jìn)行定量分析(檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.1)，同時結(jié)合I2判斷異質(zhì)性。若各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P>0.1，I2<50%)，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P≤0.1，I2>50%)，則需進(jìn)一步探討異質(zhì)性的來源，在排除明顯臨床異質(zhì)性后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。對于納入研究數(shù)≥10的結(jié)局指標(biāo)，采用漏斗圖評估可能存在的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

根據(jù)檢索策略共檢索到30篇相關(guān)文獻(xiàn)，參照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，仔細(xì)研讀后最終納入11項(xiàng)研究，共計(jì)839例晚期胃癌患者，其中，中藥聯(lián)合化療組418例，化療組421例。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig.1 Literature selection process

2.2 納入研究的基本特征

本研究共納入11篇文獻(xiàn)，中藥聯(lián)合化療組干預(yù)措施為復(fù)方斑蝥膠囊加化療，化療組為單純化療，納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征
Table 1 Basic characteristics of included studies

文獻(xiàn)例數(shù)中藥聯(lián)合化療組化療組治療方案中藥聯(lián)合化療組化療組結(jié)局指標(biāo)關(guān)素珍等[4]4545復(fù)方斑蝥膠囊(750 mg/次,2次/d,21d為1個周期,至少2個周期)+化療PTX+5-FU+LV①②③④⑤⑥⑦呂曉明等[5]4046復(fù)方斑蝥膠囊(750 mg/次,2次/d,21d為1個周期,至少2個周期)+化療PTX+5-FU+LV①②③④⑤⑥⑦吳金成等[6]2525復(fù)方斑蝥膠囊(750 mg/次,2次/d,21d為1個周期,至少2個周期)+化療PTX+5-FU+LV①安愛軍等[7]2523復(fù)方斑蝥膠囊(750 mg/次,2次/d,21d為1個周期,共2個周期)+化療FOLFOX4①③④⑤⑥⑦彭子云等[8]4040復(fù)方斑蝥膠囊(500 mg/次,3次/d,21d為1個周期,連續(xù)治療5個周期)+化療SOX①③④⑥朱桂平等[9]3939復(fù)方斑蝥膠囊(750 mg/次,2次/d,21d為1個周期,連續(xù)治療2個周期后評價)+化療PTX+5-FU+LV①②③④⑤⑦李瑩等[10]5050復(fù)方斑蝥膠囊(750 mg/次,2次/d,21d為1個周期,至少2個周期)+化療PTX+5-FU+LV①②③④⑤⑦王海英等[11]5044復(fù)方斑蝥膠囊(750 mg/次,2次/d,21d為1個周期,至少進(jìn)行2個周期)+化療SOX①③④⑤⑥譚揚(yáng)等[12]4046復(fù)方斑蝥膠囊(750 mg/次,2次/d,21d為1個周期,至少2個周期)+化療PTX+5-FU+LV①②③④⑤⑥⑦邢艷麗等[13]2322復(fù)方斑蝥膠囊(750 mg/次,2次/d,持續(xù)治療8周)+化療FOLFOX6①③④⑤林志明等[14]4141復(fù)方斑蝥膠囊(750 mg/次,3次/d,21d為1個周期,至少2個周期)+化療DCF③④⑤

注：①有效率；②生活質(zhì)量；③惡心嘔吐；④腹瀉；⑤白細(xì)胞減少；⑥血小板減少；⑦肌酐異常。

2.3 納入研究的質(zhì)量評價

參照Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的偏倚評估工具，對本篇納入的11篇文獻(xiàn)進(jìn)行評估，見圖2和圖3。

圖2 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果比例Fig.2 Proportion of outcomes of bias risk included studies

圖3 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價Fig.3 Risk assessment of bias included studies

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 有效率

有10項(xiàng)研究[4-13]報(bào)道了復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合化療治療晚期胃癌的有效率，各研究之間異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.69，I2=0，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，兩組有效率比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[RR=1.65,95% CI(1.37,1.99),P<0.000 01]。見圖4。

圖4 有效率Meta分析森林圖Fig.4 Meta-analytical forest plot of effective rate

2.4.2 生活質(zhì)量改善

如圖5所示，5項(xiàng)研究[4-5,9-10,12]觀察了生活質(zhì)量改善，此5項(xiàng)研究的異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.93，I2=0%，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合化療組可以改善晚期胃癌患者生活質(zhì)量[RR=1.54，95% CI(1.28,1.84),P<0.000 01]。

圖5 生活質(zhì)量Meta分析森林圖Fig.5 Meta-analytical forest plot of life quality

2.4.3 不良反應(yīng)

多項(xiàng)研究報(bào)道顯示，復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合化療組治療晚期胃癌能夠減輕化療引起的多種不良反應(yīng)，如惡心嘔吐、腹瀉、白細(xì)胞減少、血小板減少、肌酐異常等。

(1)惡心嘔吐。共有10項(xiàng)研究[4-5,7-14]報(bào)道了惡心嘔吐的發(fā)生率，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.05，I2=47%，故采用固定效應(yīng)模型，Meta分析顯示復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合化療組出現(xiàn)惡心嘔吐的人數(shù)少于化療組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.83，95% CI(0.74,0.92),P=0.000 8]。見圖6。

圖6 惡心嘔吐Meta分析森林圖Fig.6 Meta-analytical forest plot of nausea and vomiting

(2)腹瀉。共有10項(xiàng)研究[4-5,7-14]報(bào)道了腹瀉的發(fā)生率，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.66，I2=0，故采用固定效應(yīng)模型，Meta分析顯示復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合化療組出現(xiàn)腹瀉的人數(shù)少于化療組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.60，95% CI(0.44,0.80),P=0.000 6]。見圖7。

圖7 腹瀉Meta分析森林圖Fig.7 Meta-analytical forest plot of diarrhea

(3)白細(xì)胞減少。共有9項(xiàng)研究[4-5,7,9-14]報(bào)道了白細(xì)胞減少的發(fā)生率，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.14，I2=35%，故采用固定效應(yīng)模型，Meta分析顯示復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合化療組出現(xiàn)白細(xì)胞減少的人數(shù)少于化療組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.63，95% CI(0.53,0.74),P<0.000 01]。見圖8。

圖8 白細(xì)胞減少M(fèi)eta分析森林圖Fig.8 Meta-analytical forest plot of leucopenia

(4)血小板減少。共有6項(xiàng)研究[4-5,7-8,11-12]報(bào)道了血小板減少的發(fā)生率，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.65，I2=0%，故采用固定效應(yīng)模型，Meta分析顯示復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合化療組出現(xiàn)血小板減少的人數(shù)比化療組的少，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.52，95% CI(0.36,0.74),P=0.000 3]。見圖9。

圖9 血小板減少M(fèi)eta分析森林圖Fig.9 Meta-analytical forest plot of thrombocytopenia

(5)肌酐異常。共有6項(xiàng)研究[4-5,7,9-10,12]報(bào)道了肌酐異常的發(fā)生率，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=1.00，I2=0%，故采用固定效應(yīng)模型，Meta分析顯示復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合化療組出現(xiàn)肌酐異常的人數(shù)雖比化療組的少，但差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.66，95% CI(0.36,1.20),P=0.17]。見圖10。

圖10 肌酐異常Meta分析森林圖Fig.10 Meta-analytical forest plot of creatinine abnormality

2.5 發(fā)表偏倚分析

以復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合化療治療晚期胃癌的有效率和不良反應(yīng)(惡心嘔吐、腹瀉)繪制倒漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，見圖11～13。結(jié)果顯示漏斗圖對稱，納入的文獻(xiàn)包含的數(shù)據(jù)不存在明顯的偏倚，Meta分析結(jié)果可信。

圖11 有效率偏倚分析漏斗圖Fig.11 Bias analysis funnel plot of effective rate

圖12 惡心嘔吐偏倚分析漏斗圖Fig.12 Bias analysis funnel plot of nausea and vomiting

圖13 腹瀉偏倚分析漏斗圖Fig.13 Bias analysis funnel plot of diarrhea

3 討論

隨著飲食和生活方式的改變，胃癌患者人數(shù)不斷增加，使得胃癌變成危害我國國民健康的主要疾病之一。晚期胃癌自然生存時間一般為3～4個月，全身化療后可延長至7～12個月[15]。目前，化療方案在臨床上應(yīng)用廣泛，但不良反應(yīng)嚴(yán)重，不僅降低患者的生活質(zhì)量，而且引起停藥、耐藥等，最終導(dǎo)致化療失敗。

中醫(yī)藥直接殺滅腫瘤的作用雖弱，但其具有多靶點(diǎn)、多效應(yīng)的協(xié)同優(yōu)勢，如可以提高手術(shù)成功率，減少并發(fā)癥；配合放化療，增效減副；改善機(jī)體內(nèi)環(huán)境，調(diào)節(jié)免疫等，因此，中藥聯(lián)合手術(shù)、放化療是我國腫瘤治療的特色與優(yōu)勢。復(fù)方斑蝥膠囊是按照現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)與方法研制而成的復(fù)方抗腫瘤免疫活性制劑，含有斑蝥素、人參皂苷、刺五加皂苷、人參多糖、黃芪多糖等多種抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫的活性成分，能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、調(diào)控腫瘤細(xì)胞周期、增強(qiáng)機(jī)體免疫、抑制腫瘤細(xì)胞增殖以及轉(zhuǎn)移等[16]。

本研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合化療治療晚期胃癌，可以顯著提高治療有效率[RR=1.65,95% CI(1.37,1.99),P<0.000 01]，改善患者的生活質(zhì)量[RR=1.54，95% CI(1.28,1.84),P<0.000 01]，減輕化療引起的惡心嘔吐[RR=0.83，95% CI(0.74,0.92),P=0.000 8]、腹瀉[RR=0.60，95% CI(0.44,0.80),P=0.000 6]等胃腸反應(yīng)，降低白細(xì)胞[RR=0.63，95% CI(0.53,0.74),P<0.000 01]和血小板[RR=0.52，95% CI(0.36,0.74),P=0.000 3]減少等骨髓抑制的發(fā)生率。但在改善肌酐異常方面無顯著作用[RR=0.66，95% CI(0.36,1.20),P=0.17]，說明其不能防治化療藥物導(dǎo)致的腎損害。

當(dāng)然，本研究也存在一些局限性，如納入的11篇研究文獻(xiàn)中復(fù)方斑蝥膠囊的使用劑量、頻次、療程以及化療方案存在部分差異，可能產(chǎn)生不同程度的異質(zhì)性。此外，按照Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評估標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價，也發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有的研究文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，存在潛在的發(fā)表偏倚可能。綜上所述，復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合化療治療晚期胃癌的臨床療效優(yōu)于單純化療組，具有一定的增效減副作用，但更加確鑿的研究結(jié)論，尚需更多大樣本、高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗(yàn)來證實(shí)。