他克莫司聯(lián)合奧洛他定滴眼治療難治性春季角結膜炎的臨床效果評價

余加月，賀燚，孫秉基，余曉菲

（河南大學人民醫(yī)院，河南省人民醫(yī)院，河南省立眼科醫(yī)院，河南 鄭州）

0 引言

春季角結膜炎（vernal keratoconjunctivitis,VKC）是一種復發(fā)性雙眼起病的免疫相關性眼表疾病，好發(fā)于春夏季節(jié)，主要發(fā)病人群為兒童和青少年[1，2]，男性發(fā)病率高于女性。嚴重病例危害角膜，有致盲危險。患者長期反復發(fā)作時應用常規(guī)藥物不能對患者的疾病有效控制。長期應用糖皮質激素雖能改善癥狀和體征[3]，但長期應用會引起一系列的副作用包括青光眼、白內障、重復感染和角膜延遲愈合[4]。環(huán)孢素雖然在短期內起效迅速，但有明顯的刺激和不適感，而且對結膜乳頭的作用有時不如皮質類固醇激素效果明顯，對難治性VKC的效果并不理想[5]。

基于以上背景，本文主要探討他克莫司聯(lián)合奧洛他定滴眼治療難治性春季角結膜炎的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年1月至2019年6月就診于河南省人民醫(yī)院眼科門診的難治性春季角結膜炎患者34例（68眼）。隨機分成兩組，觀察組17例（34眼），對照組17例（34眼）。納入標準：（1）①癥狀：眼癢，眼紅，畏光，流淚，異物感和粘稠絲狀分泌物，且季節(jié)性反復發(fā)作至少2年以上；②體征：結膜充血，瞼結膜乳頭增生，角膜上皮點狀脫落至少一處或角膜緣Horner-Trantas結節(jié)；③實驗室檢查：結膜刮片發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細胞或血清（或淚液）特異性IgE抗體升高或有過敏性疾病家族史；（2）年齡≥7歲；（3）經(jīng)常規(guī)基礎抗組胺/肥大細胞穩(wěn)定劑、受體阻斷劑或糖皮質激素等藥物治療后，患者眼部癥狀改善不顯著或頻繁復發(fā)。排除標準：（1）不符合以上任何一條入選標準；（2）伴隨影響觀察的全身或其他眼部疾?。唬?）近6月內未使用過全身免疫抑制劑和激素患者；（4）無完整隨訪病例的患者。治療后2周隨訪脫落1例，治療后12周隨訪脫落2例，統(tǒng)計數(shù)據(jù)取治療后隨訪資料完整者31例(62只眼)，其中男性23例（46只眼），女性8例（16只眼），觀察組16例（32只眼），對照組15例（30只眼）。治療后檢查者及患者均不知分組情況。由于倫理要求，本研究不允許使用安慰劑對照。本研究經(jīng)本院倫理委員會審批通過。

1.2 方法

1.2.1 觀察方法和指標

治療后2周、4周、12周進行隨訪評分。隨訪期間采用治療前相同的設備和方法行相關檢查。分別記錄兩組患者治療前及治療后2周、4周、12周后裸眼視力、最佳矯正視力，非接觸式眼壓，患者的主觀癥狀和客觀體征。

1.2.1.1 主觀癥狀和客觀體征

主觀癥狀(眼癢、眼紅、畏光、流淚、異物感、分泌物)和客觀體征(結膜充血、水腫、乳頭、角膜緣Horner-Trantas結節(jié)、角膜上皮病變)按程度分為無、 輕度、中度、重度，分別記錄為0-3分[6,7]。眼部癥狀評分的提問均為非誘導式的一般疑問句，并告知患者根據(jù)實際情況和真實感受作答。使用裂隙燈觀察結膜及角膜病變程度，角膜熒光素鈉染色觀察角膜上皮缺損程度。

1.2.1.2 眼壓及視力

非接觸式眼壓計(日本Topcon公司)測量眼壓。采用標準對數(shù)視力表記錄患者裸眼視力(uncorrected visual acuity，UCVA)及最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)。

1.2.2 治療方法

基礎治療：0.1%玻璃酸鈉滴眼液（德國URSAPHARM公司）4-6次/d，連續(xù)滴眼12周。0.5%氯替潑諾滴眼液（美國Bausch＆Lomb公司）沖擊1周，每日6次；1周后每2d遞減1次；2周后每天點2次，點2周；4周后用0.02%氟米龍滴眼液點眼，每天2次，并檢測眼壓。對照組在基礎治療之上給予0.1%奧洛他定（美國Alcon公司）滴眼液，2次/日，連續(xù)滴眼12周。觀察組則在對照組的治療基礎之上再給予0.1%他克莫司滴眼液（日本千壽制藥），2次/日，連續(xù)滴眼12周。

1.2.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 22.0軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，計數(shù)資料采用例數(shù)和（或）百分數(shù)表示；評分按計量資料進行賦值轉換，經(jīng)正態(tài)性檢驗，數(shù)據(jù)分布服從正態(tài)分布。符合正態(tài)分布的計量資料以表示。兩組間年齡、病程、裸眼視力及最佳矯正視力采用獨立樣本t檢驗。兩組間性別比較采用Fisher精確檢驗。兩組患者治療前、治療2周時、4周時與治療12周時的主觀癥狀評分、客觀體征評分、眼壓比較采用重復測量方差分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者基本資料

兩組年齡差異無統(tǒng)計學意義（t=-0.641,P=0.526），兩組性別組成差異無統(tǒng)計學意義 (P=0.685) ，兩組發(fā)病時間差異無統(tǒng)計學意義（t=0.605,P=0.550）。（見表1）患者未接受本次治療前所患疾病有過敏性鼻炎9例（占29.03%），哮喘1例（占3.23%）。

表1 兩組患者基線資料

2.2 主觀癥狀

兩組患者在治療前眼癢、眼紅、畏光、流淚、分泌物、異物感癥狀評分差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05）。與治療前相比，運用藥物治療后兩組患者眼部各項主觀癥狀評分第2周、第4周、第12周均顯著下降，時間效應顯著（P≤0.001）。在治療第2周時，患者的主觀癥狀中最先改善是眼癢（P≤0.001）。時間與治療方式之間存在交互效應顯著（P≤0.001）?；颊叩母黜椫饔^癥狀組間效應均顯著（P≤0.001或P＜0.05）。(見表2）

表2 兩組患者治療前后的主觀癥狀評分（分

表2 兩組患者治療前后的主觀癥狀評分（分

注：aP≤0.001,bP＜0.05

癥狀 組別 眼數(shù) 治療前 第2周 第4周 第12周 F時間 F交互 F組間眼癢 觀察組 32 2.75±0.44 0.38±0.50 0.00 0.00 657.358a 12.805a 14.071a對照組 30 2.60±0.50 1.00±0.53 0.40±0.50 0.20±0.41眼紅 觀察組 32 2.81±0.40 1.38±0.49 0.50±0.51 0.19±0.40 424.227a 3.388b 6.608b對照組 30 2.80±0.41 1.60±0.50 1.00±0.64 0.40±0.50畏光 觀察組 32 2.88±0.34 1.25±0.44 0.44±0.50 0.25±0.44 436.775a 24.665a 55.909a對照組 30 2.73±0.45 2.20±0.41 1.27±0.45 0.73±0.45流淚 觀察組 32 2.56±0.50 1.25±0.44 0.44±0.50 0.19±0.40 502.471a 12.572a 16.022b對照組 30 2.60±0.50 2.07±0.58 0.80±0.41 0.47±0.51分泌物 觀察組 32 1.56±0.50 0.44±0.50 0.00 0.00 295.465a 6.339a 13.046a對照組 30 1.60±0.50 0.73±0.45 0.47±0.51 0.33±0.48異物感 觀察組 32 2.69±0.59 1.25±0.44 0.31±0.47 0.19±0.40 243.618a 10.952a 48.965a對照組 30 2.67±0.61 1.80±0.41 1.20±0.41 0.87±0.35

2.3 視力及眼壓

治療前及治療后2周、4周、12周的眼壓觀察結果顯示：觀察組和對照組患者的眼壓在各時間點差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。

治療前兩組患者UCVA和BCVA比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。治療后觀察組患者的UCVA和BCVA較治療前好轉，差異有統(tǒng)計學意義(t=-7.064、-2.782,P＜0.05)；且觀察組UCVA較對照組明顯好轉，差異有統(tǒng)計學意義(t=3.225,P＜0.05)。

2.4 客觀體征

兩組患者在治療前結膜充血、結膜水腫、結膜乳頭、角膜緣Horner-Trantas結節(jié)和角膜上皮病變客觀體征評分均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。治療后兩組患者的結膜、角膜緣及角膜的客觀體征評分均隨著治療時間延長逐漸下降，眼部客觀體征均逐漸好轉(P≤0.001)。其中結膜充血、結膜水腫、結膜乳頭、角膜緣Horner-Trantas結節(jié)的評分隨著治療時間的延長會因為治療方式的不同而不同(均P＜0.05)；角膜上皮病變體征評分隨著治療時間延長不會因治療方式不同而不同（均P＞0.05）。觀察組患者的結膜充血、結膜水腫、結膜乳頭、角膜緣Horner-Trantas結節(jié)和角膜上皮病變評分在治療后均明顯低于對照組(P＜0.05)。結膜乳頭評分在治療第4周和第12周時兩組患者之間有統(tǒng)計學差異（P≤0.001）,觀察組患者的結膜乳頭評分降低程度明顯高于對照組。（見表3）

表3 兩組患者治療前后的客觀體征評分（分

表3 兩組患者治療前后的客觀體征評分（分

注：aP≤0.001,bP＜0.05

體征 組別 眼數(shù) 治療前 第2周 第4周 第12周 F時間 F交互 F組間結膜充血 觀察組 32 2.88±0.34 1.56±0.50 0.88±0.49 0.25±0.44 401.343a 7.872a 20.973a對照組 30 2.80±0.41 2.13±0.51 1.20±0.41 0.73±0.45結膜水腫 觀察組 32 2.69±0.47 1.44±0.50 0.63±0.49 0.25±0.44 214.097a 3.881b 42.895a對照組 30 2.80±0.41 1.87±0.51 1.27±0.45 0.93±0.58結膜乳頭 觀察組 32 2.31±0.47 2.19±0.40 1.19±0.40 0.38±0.49 261.043a 36.080a 31.631a對照組 30 2.33±0.48 2.33±0.48 2.03±0.32 1.47±0.51角膜緣Horner-Trantas結節(jié)觀察組 32 2.44±0.62 1.06±0.67 0.25±0.44 0.13±0.34 363.919a 6.695a 24.811a對照組 30 2.67±0.48 1.87±0.63 1.00±0.53 0.60±0.62角膜上皮病變 觀察組 32 1.75±0.44 0.56±0.50 0.06±0.25 0.00 325.037a 1.130 22.678a對照組 30 1.93±0.25 0.87±0.35 0.47±0.51 0.27±0.45

2.5 不良反應

共有3例（9.68%）患者出現(xiàn)短暫的燒灼感，1例（3.23%）患者出現(xiàn)眼部刺痛感，未發(fā)現(xiàn)角膜并發(fā)癥。

3 討論

本文對照組除采用基礎治療0.1%玻璃酸鈉滴眼液、0.5%氯替潑諾滴眼液1周沖擊外，使用了0.1%奧洛他定滴眼液治療，其能有效地緩解癥狀，比非處方抗組胺藥物有更強的H1受體拮抗作用，但不大可能改變免疫病理學過程或其并發(fā)癥（角結膜增殖性改變）。觀察組除采用基礎治療外，主要使用0.1%他克莫司滴眼液治療。無防腐劑的人工淚液是治療過敏性結膜炎的重要輔助藥物，具有稀釋、沖刷眼表的抗原和炎性介質作用，同時還可治療和緩解伴發(fā)的干眼。0.5%氯替潑諾滴眼液短期沖擊治療，目的是迅速控制癥狀和體征的惡化狀態(tài)，中斷眼表炎癥循環(huán)，并減少長期使用所造成的青光眼、白內障、角膜愈合延遲等風險。奧洛他定是一種速效、長效雙重抗過敏藥物，具有高選擇性抑制組胺和穩(wěn)定肥大細胞膜的特性[8]。他克莫司是一種大環(huán)內酯類新型強效免疫抑制劑，免疫抑制作用機制與環(huán)孢素A相似，免疫抑制作用是環(huán)孢素A 的10-100倍[6]。

本研究結果顯示，在治療2周時除結膜乳頭體征外，其余的癥狀及體征均出現(xiàn)顯著改善。國外一些學者運用他克莫司滴眼液治療難治性VKC，在治療4周時患者的眼部癥狀及體征迅速改善而且無全身不良反應[7,9,10]。本研究在治療第4周時，患者的結膜乳頭出現(xiàn)了顯著減輕，且觀察組評分降低程度比對照組顯著，說明他克莫司滴眼液對患者的結膜乳頭有顯著改善。Pucci等[11]研究了0.1%他克莫司滴眼液治療環(huán)孢素耐藥性VKC，早期用藥主觀不適感減輕，他克莫司組在治療4周左右僅存少量不適感，上瞼乳頭扁平甚至消失。本研究在治療第12周發(fā)現(xiàn)觀察組患者的眼部癥狀及體征基本消失。本研究隨訪期間未發(fā)現(xiàn)難治性VKC患者病情復發(fā)，減少了激素的應用，患者耐受性好，對治療的依從性好，維持較長時間的治療可能對于預防復發(fā)有一定幫助。

在治療第12周時觀察組患者的UCVA和BCVA均較治療前好轉，且較對照組改善顯著。Kheirkhah等[7]也觀察到患者在運用0.005%他克莫司滴眼液治療難治性VKC患者后出現(xiàn)視力改善。兩組患者的眼壓在治療前后未見明顯變化。在本研究中觀察到有9.68%患者燒灼感和3.23%患者刺痛感不良反應，但是只出現(xiàn)短暫的時間，隨后無其他不適癥狀。

綜上所述，采用他克莫司聯(lián)合奧洛他定滴眼治療難治性春季角結膜炎具有較好的臨床效果，縮短癥狀體征改善時間，具有一定的臨床推廣應用價值。