經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑質(zhì)量影響因素概述

林映仙

（天津中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，天津 301617）

中藥經(jīng)典名方是我國(guó)歷代流傳下的醫(yī)藥瑰寶，是中醫(yī)藥數(shù)千年臨床實(shí)踐的結(jié)晶，目前形成了4點(diǎn)專(zhuān)家共識(shí)[1]：（1）所含藥味不宜過(guò)多，工藝不能過(guò)于復(fù)雜；（2）藥味安全性高；（3）根據(jù)當(dāng)今醫(yī)療需要，針對(duì)病癥，療效確切；（4）為保證質(zhì)量和療效使用藥材需為基原清楚的藥材或道地藥材，使用飲片必須規(guī)范。且為保證現(xiàn)代中藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展，必須保證經(jīng)典名方復(fù)方制劑研發(fā)品質(zhì)[2]。中藥復(fù)方制劑臨床療效存在差異，批次間質(zhì)量穩(wěn)定性差的原因是受藥材基原、產(chǎn)地、采收、制劑過(guò)程等方面的影響[3]。復(fù)方制劑工藝過(guò)程包括藥材前處理、煎煮、濃縮工藝、制劑成型等。而制劑成型是經(jīng)典名方復(fù)方制劑制備成功的關(guān)鍵[4]。因此，本文依據(jù)經(jīng)典名方制劑的政策、技術(shù)現(xiàn)狀，立足于經(jīng)典名方復(fù)方制劑研發(fā)的“核心要素”，系統(tǒng)總結(jié)分析影響經(jīng)典名方制劑質(zhì)量因素，以期為經(jīng)典名方復(fù)方制劑的開(kāi)發(fā)研究提供參考。

1 原料藥材影響

經(jīng)典名方復(fù)方制劑質(zhì)量穩(wěn)定的前提是處方所用飲片的質(zhì)量均一、穩(wěn)定[5]。據(jù)2019年國(guó)家藥品監(jiān)督管理局起草的《古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑及其物質(zhì)基準(zhǔn)的申報(bào)資料要求（征求意見(jiàn)稿）》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《申報(bào)資料征求意見(jiàn)稿》）中要求對(duì)包含道地藥材產(chǎn)地和主產(chǎn)區(qū)的至少3個(gè)產(chǎn)地不少于15個(gè)批次藥材質(zhì)量進(jìn)行研究。但距今已有兩千多年歷史的經(jīng)典名方，每一味藥材在悠長(zhǎng)的臨床應(yīng)用中無(wú)論是基原還是產(chǎn)地均出現(xiàn)了不同程度的變遷，尤其是多基原藥材[6]。原料藥材來(lái)源不規(guī)范是影響復(fù)方制劑質(zhì)量均勻一、穩(wěn)定的主要因素。因此，如何選擇與原方最接近的原料藥材以保證復(fù)方制劑的質(zhì)量穩(wěn)定，顯得尤為重要。

1.1 藥材的基原變遷

作為中華民族傳統(tǒng)使用藥品的中藥，對(duì)中藥臨床應(yīng)用的傳承性鑒定為基原鑒定。但由于年代久遠(yuǎn)，經(jīng)典名方所涉及的部分藥材基原存在著不同的變化，這為原料藥材的基原追溯帶來(lái)困難，而基原的不確定是影響復(fù)方制劑質(zhì)量穩(wěn)定的重要因素。如枳實(shí)基原變遷情況如下：唐代以前枳實(shí)正品為蕓香科枸橘Poncirus trifoliata Raf ，并從宋代至明代，漸漸以酸橙Citrus aurantium為枳實(shí)正品[7,8]。而2015年版《中國(guó)藥典》中規(guī)定枳實(shí)的來(lái)源為蕓香科植物酸橙C.aurantium及其栽培變種或甜橙C. sinensis的干燥幼果[9]。通過(guò)分析研究酸橙、甜橙及其變種枳實(shí)黃酮類(lèi)和揮發(fā)油類(lèi)主要活性成分的含量差異，發(fā)現(xiàn)來(lái)源于5個(gè)主產(chǎn)地的枳實(shí)和道地產(chǎn)地的枳實(shí)中黃酮、揮發(fā)油類(lèi)成分的種類(lèi)和含量存在顯著差異[10]，表明中藥基原變遷對(duì)活性成分的種類(lèi)和含量有較大影響。因此，研究原料藥材基原變遷過(guò)程對(duì)經(jīng)典名方復(fù)方制劑質(zhì)量具有重要作用。

1.2 藥材產(chǎn)地變遷

經(jīng)典名方涉及的很多藥材均存在產(chǎn)地變遷，比如枳實(shí)從唐代開(kāi)始出現(xiàn)以金、商兩州為道地產(chǎn)地；而宋、元、明時(shí)期以商州（陜西商洛地區(qū)）為道地；在清代枳實(shí)道地產(chǎn)地發(fā)生以商州向江西大宗產(chǎn)區(qū)變遷，最后演變?yōu)榻鳛榈赖禺a(chǎn)地；而在民國(guó)時(shí)期，江枳實(shí)、枳殼漸漸減少，導(dǎo)致川枳實(shí)逐漸開(kāi)始成為主流[11]。隨著時(shí)代變遷，當(dāng)歸的產(chǎn)地也在逐漸擴(kuò)大，品種也一直極為混亂[12]，2013年采用HPLCDAD-MS測(cè)定了云南、四川、甘肅和陜西產(chǎn)當(dāng)歸中藁本內(nèi)酯含量，結(jié)果表明云南、四川產(chǎn)當(dāng)歸中高倍內(nèi)酯含量較高[13]，2014年通過(guò)建立RP-HPLC法同時(shí)測(cè)定甘肅和云南當(dāng)歸藥材中阿魏酸、Z-藁本內(nèi)酯、亞麻油等5種成分并運(yùn)用PCA法對(duì)56批當(dāng)歸進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，結(jié)果表明云南當(dāng)歸質(zhì)量較好[14]。綜上所述，說(shuō)明藥材產(chǎn)地隨著時(shí)代的變化而發(fā)生變化，同時(shí)藥材中主要成分含量也隨著時(shí)間的推移而發(fā)生改變，所以因在選取藥材時(shí)梳理清楚藥材歷代產(chǎn)地變遷同時(shí)結(jié)合藥材基原、道地藥材及主產(chǎn)區(qū)藥材為對(duì)比分析，為生產(chǎn)質(zhì)量均一、穩(wěn)定的經(jīng)典名方復(fù)方制劑提供基礎(chǔ)。

2 制備成型工藝

制備成型工藝直接影響經(jīng)典名方產(chǎn)品質(zhì)量的均一穩(wěn)定，決定經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑申報(bào)工作的成敗。在已頒布的100首經(jīng)典名方有多種劑型，如散劑、丸劑、湯劑，并以占73首的湯劑為主[15]。但湯劑臨床運(yùn)用需長(zhǎng)時(shí)間煎煮、且具有攜帶、貯存不方便等確定，無(wú)法適應(yīng)現(xiàn)代社會(huì)快節(jié)奏的生活方式和臨床應(yīng)用的需要，所以湯劑需要開(kāi)發(fā)為其他劑型，同時(shí)國(guó)家藥典委員會(huì)頒布的《申報(bào)資料征求意見(jiàn)稿》說(shuō)明經(jīng)典名方現(xiàn)階段研發(fā)劑型選擇應(yīng)與古籍記載一致，古籍記載為湯劑可制成顆粒劑[16]。本文將以顆粒劑為代表圍繞制備工藝對(duì)中藥復(fù)方制劑質(zhì)量影響進(jìn)行討論。

為保障顆粒質(zhì)量，提高顆粒穩(wěn)定性，應(yīng)根據(jù)中藥顆粒劑的成分及輔料的性質(zhì)來(lái)選擇合適的制粒方法。當(dāng)代常用的制粒方法有濕法制粒、干法制粒、流化床制粒等[17]。

濕法制粒是一種經(jīng)典的顆粒劑制備方法，因具有表面質(zhì)感較好、外形美觀、耐磨性較強(qiáng)、壓縮成型性好等優(yōu)點(diǎn)，被醫(yī)藥工業(yè)廣泛應(yīng)用[18]。濕法制粒的關(guān)鍵工序是制軟材，與顆粒的質(zhì)量、得率息息相關(guān)，但生產(chǎn)中軟材的質(zhì)量多以手感“手握成團(tuán)，輕捏即散”評(píng)價(jià)，這種客觀的評(píng)價(jià)，不能形成標(biāo)準(zhǔn)的評(píng)價(jià)體系。有研究采用濕法制粒，并運(yùn)用HPLC對(duì)丹參顆粒中丹參酮ⅡA進(jìn)行質(zhì)量考察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)濕法制粒方便快捷，效果好[19]。

將藥物和輔料混合均勻，壓縮成大的片狀或條帶狀后，粉碎成所需大小顆粒的方法為干法制粒。干法制粒方法受設(shè)備、送料速度、滾輪壓力、滾輪轉(zhuǎn)速、制劑原料的理化性質(zhì)等多種因素影響，目前最常用的顆粒制備，也可應(yīng)用于膠囊填充、壓制片劑等[20]。如在芪白平肺顆粒制備研究中以送料速度、軋輪轉(zhuǎn)速、軋輪壓力為自變量，顆粒一次成型率為因變量，優(yōu)化干法制粒工藝參數(shù)，通過(guò)3批放大工藝驗(yàn)證，顯示優(yōu)化工藝參數(shù)后制備出的芪白平肺顆粒具有成型率高、溶化性好、吸濕率低等優(yōu)點(diǎn)[21]。表明干法制粒通過(guò)優(yōu)化工藝參數(shù)使工藝合理、可行、重復(fù)性好，為經(jīng)典名方顆粒劑產(chǎn)業(yè)化發(fā)展提供依據(jù)。

流化床制粒又稱(chēng)沸騰制粒利用熱空氣將沸騰至流化狀態(tài)的物料接觸霧化的中藥浸膏或潤(rùn)濕劑，使之黏成粒，小顆粒不斷聚集，通過(guò)熱氣流使之干燥，再聚集、增大，再干燥，如此不斷循環(huán)，最后形成所需的顆粒，該過(guò)程即為流化噴霧制粒[22]。但相比其他制粒方法而言，流化床制粒涉及復(fù)雜的氣、液、固三相，其工藝影響因素眾多，包括制粒材料、進(jìn)風(fēng)速度、黏合劑流速、霧化空氣壓力、風(fēng)量、靜床深度等[23]。以外觀、粒徑分布、溶化時(shí)間、橙皮苷含有量為評(píng)價(jià)指標(biāo),考察濕法制粒和流化床制粒2種制備工藝對(duì)復(fù)方術(shù)芪顆粒質(zhì)量的影響，結(jié)果表明流化床制粒所制得的復(fù)方芪術(shù)顆粒外觀疏松，粒度均勻，流動(dòng)性好，溶化快，橙皮苷含有量高，其制粒方法優(yōu)于濕法制粒[24]。

綜上所述，在經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑研發(fā)過(guò)程中因充分了解復(fù)方中各藥材特點(diǎn)，選擇符合其藥材及藥效成分特點(diǎn)的提取及制備方法，以保證中藥復(fù)方制劑的質(zhì)量均一、穩(wěn)定，為經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)奠定基礎(chǔ)。

3 總結(jié)與展望

經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑的研發(fā)，開(kāi)拓了中藥新藥開(kāi)發(fā)的同時(shí)，也為中醫(yī)藥文化傳承與發(fā)展帶來(lái)了巨大挑戰(zhàn)。在新的政策法規(guī)下，把握中藥新藥發(fā)展與創(chuàng)新機(jī)遇，不斷加強(qiáng)原料藥材的篩選準(zhǔn)則和制劑工藝研究，建立符合中醫(yī)藥理論和中藥特點(diǎn)的原料藥材篩選準(zhǔn)則與制劑工藝，從原料藥材帶制劑工藝層層把控中藥復(fù)方制劑質(zhì)量，以研制出高質(zhì)量經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑。