實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)在重癥急性胰腺炎預(yù)后評(píng)估中的研究進(jìn)展

王春香，葛寬雪，劉克偉，王 甦

（1.揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬江都人民醫(yī)院消化內(nèi)科，江蘇 揚(yáng)州 225200；2.揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬蘇北人民醫(yī)院消化內(nèi)科，江蘇 揚(yáng)州 225001）

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是常見的臨床急腹癥之一，目前，AP分為輕度AP(mild acute pancreatitis，MAP)，中重度AP（moderately severe acute pancreatitis，MSAP），重度AP（severe acute pancreatitis，SAP）[1]。大多數(shù)患者病情較輕，恢復(fù)良好，但約20%的患者發(fā)生SAP, SAP死亡率高（15～35%）[2],主要原因?yàn)橐认賶乃?、全身炎癥、并發(fā)感染引起的持續(xù)性多器官功能障礙。早期診斷，早期治療和評(píng)估AP的嚴(yán)重程度是必要的，已經(jīng)證明可以降低死亡率[3]。然而，目前沒有簡(jiǎn)單有效的方法可檢測(cè)疾病嚴(yán)重程度?，F(xiàn)有的評(píng)分系統(tǒng)似乎僅用于評(píng)估AP的嚴(yán)重程度，不建議使用[4]，而且影像學(xué)檢查的成本很高。各種實(shí)驗(yàn)室標(biāo)志物已被用來預(yù)測(cè)AP的嚴(yán)重程度[5]。但沒有一種單一的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)能夠準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)疾病的嚴(yán)重程度及進(jìn)展、指導(dǎo)判斷并發(fā)癥發(fā)生的可能。所以選擇幾種簡(jiǎn)單、精度高、廉價(jià)的生化指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用是必要的[6]。現(xiàn)對(duì)有關(guān)AP的血液學(xué)指標(biāo)的研究進(jìn)展作一綜述。

1 C-反應(yīng)蛋白

C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）是肝臟合成的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白之一，是一種非特異性的炎癥介質(zhì)，其產(chǎn)生是由細(xì)胞因子刺激誘導(dǎo)的，并受多種炎癥因子的調(diào)節(jié)，廣泛應(yīng)用于臨床檢驗(yàn)中，是判斷胰腺炎嚴(yán)重程度及預(yù)后的重要因素之一。

許多研究表明[7]，癥狀出現(xiàn)72小時(shí)后獲得的CRP值超過150 mg/L，可高度預(yù)測(cè)胰腺組織壞死。在預(yù)測(cè)重癥胰腺炎（SAP）時(shí)，它具有80%的靈敏度和76%的特異性[8]。有研究者發(fā)現(xiàn)[9]，MAP或MSAP患者的血清CRP水平在入院后48小時(shí)低于入院時(shí)，然而，SAP患者入院后48小時(shí)與入院時(shí)相比，CRP水平升高，提示CRP水平可作為預(yù)測(cè)AP嚴(yán)重程度的生物標(biāo)志物。

2 細(xì)胞因子

作為一種炎癥過程，胰腺炎導(dǎo)致白細(xì)胞過度激活，中性粒細(xì)胞向炎癥區(qū)域遷移增加，從而釋放包括白細(xì)胞介素（interleukins，ILs）（IL-1、IL-6、IL-15、IL-8、IL-33和IL-18）、降鈣素原、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子、腫瘤壞死因子（TNF）在內(nèi)的促炎介質(zhì)。細(xì)胞因子的檢測(cè)為評(píng)估胰腺炎的嚴(yán)重程度提供了客觀依據(jù)。

白細(xì)胞介素-17A（IL-17A）是IL-17家族成員之一，在體內(nèi)由活化的產(chǎn)生IL-17的T輔助細(xì)胞（Th17細(xì)胞）表達(dá)。Th17細(xì)胞是新近發(fā)現(xiàn)的T淋巴細(xì)胞亞群，在慢性炎癥、自身免疫性疾病等多種炎癥性疾病中起重要作用，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）、炎癥性腸?。↖BD）和多發(fā)性硬化癥。迄今為止，很少有研究涉及IL-17在AP中的作用。最近的一項(xiàng)研究成功地將IL-17和胰腺壞死聯(lián)系在實(shí)驗(yàn)大鼠模型中。實(shí)驗(yàn)性急性胰腺炎后IL-17A的表達(dá)顯著增加。同時(shí)，IL-17A誘導(dǎo)大鼠胰腺腺泡細(xì)胞壞死并促進(jìn)腺泡細(xì)胞和胰腺星狀細(xì)胞中的幾種靶基因（包括IL-6，IL-1β，CXCL1，CXCL2和CXCL5）的表達(dá)。該研究表明[10]IL-17A可能通過在實(shí)驗(yàn)性急性胰腺炎期間調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞因子和趨化因子的表達(dá)而參與胰腺損傷。

白介素18（interleukin-18，IL-18）是一種分子量為18 kD的細(xì)胞因子，人體內(nèi)IL-18的主要來源有單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、淋巴細(xì)胞B、朗格漢斯細(xì)胞等。IL-18具有多效性，其作為抗炎細(xì)胞因子的活性包括刺激非CD14+單核細(xì)胞，主要是單核細(xì)胞，巨噬細(xì)胞和外周血嗜堿性粒細(xì)胞。并且已經(jīng)證明[11]IL-18可激活其他白細(xì)胞介素的產(chǎn)生，如IL-2，IL-8，IL-12，IL-15，IL-23。有研究者發(fā)現(xiàn)[12]急性胰腺炎患者IL-18血清濃度水平顯著增加，不僅在疾病過程中，而且在恢復(fù)后長(zhǎng)達(dá)4周，此外，他們建議使用IL-18作為AP嚴(yán)重程度的早期標(biāo)志物。

3 D-二聚體

D-二聚體（D-dimer）是交聯(lián)纖維蛋白降解產(chǎn)物之一，并且被認(rèn)為是存在于交聯(lián)纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP）中的最小的抗纖溶酶分子單元。D-二聚體可有效檢測(cè)血管內(nèi)和血管外交聯(lián)的纖維蛋白副產(chǎn)物。雖然在健康人體的血液中可以檢測(cè)到低水平的D-二聚體，但深靜脈血栓形成（DVT），肺栓塞和彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）患者血液中的濃度顯著升高。急性胰腺炎激活止血系統(tǒng)，在血管內(nèi)形成血栓，凝血范圍從散在的血管內(nèi)血栓形成到嚴(yán)重的彌散性血管內(nèi)凝血。炎癥和凝血是緊密聯(lián)系的過程，大量的細(xì)胞因子刺激巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生組織因子。組織因子與炎性細(xì)胞因子一起激活外源性凝血途徑。在胰腺炎患者中，有研究者發(fā)現(xiàn)D-二聚體水平升高，輕癥胰腺炎患者略微升高，不超過上限值的2倍，D-二聚體水平上升并發(fā)癥發(fā)生率升高，在重癥胰腺炎患者中，D-二聚體水平是正常值的5倍，D-二聚體水平的升高表明急性胰腺炎時(shí)常發(fā)生凝血與纖溶系統(tǒng)異常，并且其與疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)。也同時(shí)表明血漿D-二聚體水平的測(cè)定是早期評(píng)估重癥胰腺炎系統(tǒng)性并發(fā)癥的高精度標(biāo)志物[13]。

4 酶及其激活肽

所有的胰腺酶原都是單鏈多肽，活化總是通過肽鍵的分裂來實(shí)現(xiàn)。胰蛋白酶激活肽（trypsinogen activation peptide，TAP）是胰蛋白酶原激活為活性胰蛋白酶時(shí)釋放的激活肽，羧肽酶活化肽（carboxypeptidase activation peptide,CAPAP）是羧肽酶B的激活肽。

研究納入52例急性胰腺炎患者，與35例輕癥胰腺炎患者相比，17例重癥胰腺炎患者在第1、2和3天的血清、尿液CAPAP和尿液中的TAP值明顯高于輕癥患者，除了第3天血清中的CAPAP濃度。入院第一天，TAP是最準(zhǔn)確的嚴(yán)重程度預(yù)測(cè)因子（靈敏度92.3%，特異度80%，陽性和陰性預(yù)測(cè)值分別為63.2%和96.6%），但在癥狀出現(xiàn)后24小時(shí)內(nèi)，尿CAPAP更具優(yōu)越性（敏感性88.9%，特異性81.3%，陽性和陰性預(yù)測(cè)值分別為72.7%和92.9%）。血清和尿液中的CAPAP水平及尿液中的TAP水平在急性胰腺炎嚴(yán)重程度的早期評(píng)估中是準(zhǔn)確的，尿CAPAP水平是癥狀出現(xiàn)24小時(shí)后最準(zhǔn)確的指標(biāo)。

5 結(jié) 論

綜上所述，CRP能夠預(yù)測(cè)重癥胰腺炎嚴(yán)重程度，特別在入院后48小時(shí)后，CRP水平對(duì)預(yù)測(cè)SAP病情嚴(yán)重程度有較高的準(zhǔn)確性。細(xì)胞因子IL-17、IL-18可作為判斷SAP嚴(yán)重程度和識(shí)別并發(fā)癥的早期標(biāo)志物。D-二聚體水平的升高與AP嚴(yán)重程度有關(guān)，是早期評(píng)估SAP并發(fā)癥的可靠的重要標(biāo)志物。TAP水平及CAPAP水平對(duì)AP嚴(yán)重程度的早期評(píng)估有較高的敏感性。