絕經(jīng)激素治療之孕激素與乳腺癌

樊 帆，李曉冬*

（河北省石家莊市河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院婦科，河北 石家莊 050000）

1 背 景

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一，近年來我國乳腺癌的發(fā)病率呈迅速上升的趨勢，國家癌癥中心發(fā)布的2017年最新中國腫瘤的現(xiàn)狀和趨勢報告顯示：乳腺癌居中國女性腫瘤發(fā)病首位，嚴(yán)重危害婦女的身心健康。關(guān)注乳腺癌是關(guān)注女性健康必不可少的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

我國乳腺癌有兩個發(fā)病高峰期：45～55歲及70歲以上，現(xiàn)在有發(fā)病年輕化的趨勢。乳腺癌的發(fā)生與多種因素有關(guān)，其好發(fā)因素包括：內(nèi)分泌因素（初潮早、絕經(jīng)晚、經(jīng)常口服避孕藥和肥胖；不育或晚育、不哺乳或少哺乳、多次流產(chǎn)等）；遺傳因素（有乳腺癌家族史）；環(huán)境污染（雌激素樣作用的環(huán)境污染物，職業(yè)有害因素、吸煙等）；精神心理因素（情緒、精神、心理壓力大，已成為現(xiàn)代乳腺癌發(fā)病的重要因素之一）。絕經(jīng)激素治療可有效緩解絕經(jīng)女性的更年期癥狀，乳腺是其作用的重要靶器官之一，激素可對乳腺產(chǎn)生作用，因此絕經(jīng)激素治療與乳腺癌的關(guān)系成為目前研究熱點。本文主要探討孕激素與乳腺癌的關(guān)系，為絕經(jīng)婦女的激素治療提供參考。

2 孕激素與乳腺癌的關(guān)系

2.1 孕激素使用時間與乳腺癌的關(guān)系

2019年發(fā)表于柳葉刀的META分析顯示[1]，假設(shè)前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)的相對風(fēng)險適用于典型發(fā)達(dá)國家的平均體重婦女，其中從不使用MHT的婦女在50～69歲20年發(fā)生乳腺癌的絕對風(fēng)險為每100名婦女中占6.3例，僅使用孕激素5年的絕對風(fēng)險為每100名婦女中占6.8例，僅使用孕激素10年的絕對風(fēng)險為每100名婦女中占7.4例，即使用激素治療者較未使用激素治療者乳腺癌增加。在WHI的研究[2]中，雌孕激素干預(yù)期間乳腺癌風(fēng)險增高，且隨著干預(yù)時間的延長風(fēng)險逐漸增高，干預(yù)后早期風(fēng)險下降（絕對風(fēng)險值仍高于1），但干預(yù)后隨訪晚期乳腺癌風(fēng)險仍較高。研究另外發(fā)現(xiàn)，體重會大大影響乳腺癌風(fēng)險，是不容忽視的重要因素。隨訪11.3年后結(jié)果顯示：雌孕聯(lián)合治療增加了乳腺癌的發(fā)生率（HR=1.28，95% CI: 1.11～1.45）和全因死亡率（HR=1.96, 95% CI: 1.00～4.04）[2-3]。由此可見，隨著孕激素使用時間的延長，乳腺癌患病風(fēng)險增加。但是，并非長時間使用孕激素才會導(dǎo)致乳腺癌的發(fā)生，短時間的使用也會使乳腺癌的患病風(fēng)險增加。在前瞻性隨訪中，108647名絕經(jīng)后婦女平均年齡65歲，55575人（51%）使用了MHT。在現(xiàn)有的使用者中，即使是使用第1～4年，乳腺癌患病風(fēng)險的增加也是明確的，使用雌孕激素聯(lián)合的絕經(jīng)后婦女（RR=1.60，95% CI：1.52～1.69）的乳腺癌患病風(fēng)險明顯高于單雌激素的絕經(jīng)后婦女（RR=1.17，95% CI：1.10～1.26）。

2.2 孕激素種類與乳腺癌的關(guān)系

英國一項研究[4]選取1998年至2004年間年齡為50～75歲的婦女，將發(fā)現(xiàn)的6347例乳腺癌病例與31516例對照組相匹配。研究結(jié)果顯示：口服使用雌孕聯(lián)合激素的乳腺癌患病風(fēng)險仍較高（RR=1.38；95% CI:1.27～1.49）,且風(fēng)險隨使用時間的延長而增加。另外發(fā)現(xiàn)，在雌孕聯(lián)合激素的使用者中，乳腺癌的發(fā)病率有很大的差異，這取決于所使用的孕激素的類型。法國E3N-EPIC隊列研究由54548名絕經(jīng)后婦女組成，平均年齡52.8歲，平均隨訪時間5.8年，分為25128名組成的HRT組和29420名組成的對照組。HRT組的平均用藥時間為2.8年，任何使用HRT組患乳腺癌RR=1.2，95%CI：1.1～1.4，僅使用雌激素組患乳腺癌RR=1.1，95% CI：0.8～1.6，雌孕聯(lián)合組患乳腺癌RR=1.3，95% CI:1.1～1.5,其中人工合成孕激素RR=1.4，95% CI:1.2～1.7，微?；屑に豏R=0.9，95% CI:0.7～1.2。結(jié)果顯而易見，雌孕聯(lián)合治療會增加乳腺癌的患病風(fēng)險，孕激素種類與乳腺癌有很大關(guān)系，人工合成孕激素會明顯增加乳腺癌的患病風(fēng)險，而微?；屑に夭⒉辉黾语L(fēng)險。芬蘭用相同的雌激素配伍不同的孕激素來研究孕激素種類對乳腺癌的影響。結(jié)果顯示，天然孕激素不增加乳腺癌風(fēng)險，合成孕激素會增加乳腺癌風(fēng)險，但并非所有合成孕激素結(jié)果相同，地炔孕酮導(dǎo)致的乳腺癌風(fēng)險比較低。綜上所述，孕激素種類不同，相應(yīng)乳腺癌患病風(fēng)險不一致。

2.3 孕激素與乳腺癌關(guān)系的基礎(chǔ)研究

基礎(chǔ)研究顯示孕激素與乳腺癌的關(guān)系主要與孕激素受體膜組分1（progesterone receptor membrane component 1，PGRMC1）有關(guān)。 PGRMC1是發(fā)現(xiàn)的新型孕激素膜受體，是一種多功能蛋白，它與腫瘤增生、遷移密切相關(guān)，并發(fā)現(xiàn)在一些乳腺癌中存在PGRMC1高表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)：在PGRMC 1存在時，某些合成孕激素對乳腺細(xì)胞的增殖作用明顯增強(qiáng)。另外，與其他八種不同的孕激素（LNG、DSG、DNG、DRSP、NOM、CPA、DYD、P）相比，LNG對PGRMC1轉(zhuǎn)染的乳腺癌細(xì)胞具有最大的體外增殖作用。在蛋白質(zhì)組學(xué)項目中，觀察到PGRMC1磷酸化在雌激素受體陽性和陰性的乳腺癌中存在表達(dá)差異，表明PGRMC1磷酸化也可能在乳腺癌中起重要作用，研究PGRMC1的磷酸化也是研究乳腺癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵。

2.4 替勃龍、曼月樂與乳腺癌的關(guān)系

對于替勃龍使用是否增加乳腺癌風(fēng)險尚存一定爭議。替勃龍是一種組織選擇性雌激素活性調(diào)節(jié)劑,本身激素活性很弱,主要依賴于組織局部酶的活性和組織的特異性代謝機(jī)制,在不同組織發(fā)揮不同的效應(yīng)。Steven R. Cummings等將4538名女性隨機(jī)分配替勃龍組和安慰劑組，顯示替勃龍組的浸潤性乳腺癌相對危險度0.32（95% CI：0.13～0.80；P=0.02） ，替勃龍降低了絕經(jīng)后婦女的乳腺癌發(fā)生率。而在其它研究中，替勃龍的使用明顯增加乳腺癌的發(fā)生率。

曼月樂（左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)）是常見避孕方式，也常用于子宮腺肌癥、月經(jīng)過多、子宮內(nèi)膜病變的治療等疾病，其是否會增加乳腺癌患病風(fēng)險值得關(guān)注。挪威癌癥研究中心研究結(jié)果顯示：目前使用LNG-IUS的乳腺癌患者RR為0.97（95% CI：0.80～1.19），既往使用者RR為0.79（95% CI：0.64～0.98）。因此認(rèn)為曼月樂使用者患乳腺癌的風(fēng)險沒有增加。Sanna Heikkinen等認(rèn)為曼月樂的使用與乳腺癌有關(guān)。研究分13265例乳腺癌病例組，64353例對照組，結(jié)果顯示：應(yīng)用激素與乳腺癌風(fēng)險呈正相關(guān)，絕經(jīng)前為1.37（95% CI：1.12～1.68），絕經(jīng)后婦女為1.11（95% CI：1.03～1.20）。與從未使用激素相比曼月樂組乳腺癌風(fēng)險OR為1.48（95% CI：1.10～1.99） 。對于已患乳腺癌的患者，新版子宮內(nèi)膜增生指南指出[20]：服用他莫昔芬乳腺癌患者使用曼月樂，乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險不增加。

3 展 望

絕經(jīng)激素治療是不可否認(rèn)的絕經(jīng)期婦女治療方案，不能因為某一方面的弊端就全盤否認(rèn)，也不能盲目濫用。孕激素與乳腺癌的確切關(guān)系尚無定論，關(guān)于其利弊之爭從未停止，需要更多的臨床研究來探索論證，才能更好的為女性健康保駕護(hù)航。