UPLC-MS/MS法測(cè)定不同溫度定向炮制黃芪中8種苷類和4種苷元成分的含量

劉蓬蓬 張凡 史輯 單國(guó)順 賈天柱

中圖分類號(hào) R283

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

文章編號(hào)1001-0408（2020）03-0287-07

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.03.07

摘要 目的：建立測(cè)定黃芪中8種苷類（黃芪皂苷I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和毛蕊異黃酮苷、芒柄花苷、黃芪異黃烷苷、黃芪紫檀烷苷）及4種苷元（毛蕊異黃酮、芒柄花素、黃芪異黃烷、黃芪紫檀素）成分含量的方法，并考察不同炮制溫度對(duì)上述12種成分含量的影響。方法：分別以生黃芪和不同溫度（120、140、160、180、200℃）烘制后的黃芪為樣品，采用超高效液相色譜一串聯(lián)質(zhì)譜（UPLC-MSIMS）法測(cè)定其中12種成分的含量。色譜柱為ACQUITY UPLC HSST。，流動(dòng)相為0.1%甲酸水溶液- 0.1%甲酸乙腈溶液c梯度洗脫），流速為0.5mL/min，柱溫為30℃，檢測(cè)波長(zhǎng)為260 nm，進(jìn)樣量為2μL。采用電噴霧離子源，在正離子模式下進(jìn)行監(jiān)測(cè)掃描，掃描范圍為質(zhì)菏比50～1500，毛細(xì)管電壓為2000V，離子源溫度為100℃，脫溶劑溫度為400℃，霧化氣（N2）流速為40L/h，脫溶劑氣（N2）流速為800L/h，碰撞能量為20～30V.數(shù)據(jù)采集速率為0.5s/scan。結(jié)果：黃芪皂苷I、黃芪皂苷Ⅱ、黃芪皂苷Ⅲ、黃芪皂苷Ⅳ、毛蕊異黃酮苷、毛蕊異黃酮、芒柄花苷、芒柄花素、黃芪異黃烷苷、黃芪異黃烷、黃芪紫檀烷苷、黃芪紫檀素的檢測(cè)質(zhì)量線性范圍分別為0.00116～0.2320、0.000276～0.0552、0.00022～0.0440、0.000225～0.0450、0.000734～0.587 0、0.00117～0.2340、0.000742～0.1480、0.00130～0.260、0.00398～0.795 0、0.000476～0.4760、0.001 89～0.378 0、0.000336～0.3360μg（R₂均不低于0.9992）;檢測(cè)限分別為6.2x10_-6、4.8xl0_-6、3.8xl0_-6，3.4x10_-6、5.8xl0_-6、4.8x10_-6、4.2 Xl0_-6、3.2x10_-6、5.8xl0_-6、2.6x10_-6、4.2 X10_-6、6.4x10_-6μg;定量限分別為l2.6xl0_-6、l6.2xl0_-6、l4.4xl0_-6、l4.8xl0_-6、l8.8xl0_-6、l6.4xl0_-6、15.4×l0_-6、10.8xl0_-6、20.2xl0_-6、12.4x10_-6、14.6x10_-6、23.4X10_-6μg;精密度、穩(wěn)定性（24h）、重復(fù)性試驗(yàn)的RSD均小于3.O%（n=6）;平均加樣回收率分別為99.1%、100.2%、98.7%、101.9%、98.6%、102.1%、99.2%、100.3%、98.7%、99.2%、99.3%、100.8%，RSD分別為1.9%、2.2%、2.4%、1.8%、2.1%、1.7%、2.3%、l.9%、2.4%、1.8%、2.2%、1.9%（n=6）。含量測(cè)定結(jié)果顯示，黃芪皂苷I、Ⅱ、Ⅲ的含量隨著烘制溫度的升高而逐漸降低，黃芪皂苷Ⅳ的含量隨著溫度的升高而逐漸升高;黃酮苷類成分毛蕊異黃酮苷、芒柄花苷、黃芪異黃烷苷、黃芪紫檀烷苷的含量均隨著烘制溫度的升高而降低，而對(duì)應(yīng)的苷元成分毛蕊異黃酮、芒柄花素、黃芪紫檀素的含量均隨著烘制溫度的升高而先升高后降低;黃芪異黃烷的含量隨著烘制溫度的升高而降低。結(jié)論：所建立的UPLC-MS/MS法可用于黃芪中12種成分含量的測(cè)定;黃芪經(jīng)不同溫度炮制后，苷類成分含量總體呈降低趨勢(shì)，苷元成分含量總體呈升高趨勢(shì)。

關(guān)鍵詞黃芪;超高效液相色譜一串聯(lián)質(zhì)譜法;苷類;苷元;含量測(cè)定;定向炮制

黃芪為豆科植物蒙古黃芪[Astragalus membrana-ceus （Fisch.）Bge.var.mongholicus（ Bge.） Hsiao]或膜莢黃芪[Astragalus membranaceus （Fisch.）Bge.1的干燥根，主要有補(bǔ)氣升陽(yáng)、固表止汗、利水消腫、生津養(yǎng)血、行滯通痹、斂瘡生肌之功[1]?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，黃芪中主要以黃芪皂苷I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ等皂苷類成分，毛蕊異黃酮苷、芒柄花苷等黃酮苷類和少量其對(duì)應(yīng)的苷元類成分及多糖類成分為有效成分[2]。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，中藥的苷類成分經(jīng)口服進(jìn)入腸道后，由腸道內(nèi)的微生物代謝轉(zhuǎn)化，脫掉糖基成為次級(jí)苷或苷元而發(fā)揮藥效[3-4]。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，黃芪中的黃酮苷類成分主要以脫掉糖基生成對(duì)應(yīng)的苷元成分而吸收入血，進(jìn)入體循環(huán)。

黃芪傳統(tǒng)炮制方法有凈制、切制、蒸制、炙制、炒制、煨制等16種。在2015年版《中國(guó)藥典》（一部）中收載的黃芪炮制品主要是生黃芪和蜜炙黃芪[1]。黃芪蜜炙時(shí)需用文火加熱炒制，而中藥中的苷類成分在炮制過(guò)程中由于受溫度的影響會(huì)發(fā)生脫掉糖基生成苷元的轉(zhuǎn)化過(guò)程。那么，黃芪中的苷類成分在炒制過(guò)程中是否會(huì)受溫度的影響而發(fā)生變化？該問(wèn)題尚未見(jiàn)報(bào)道?；诖?，本研究通過(guò)模擬炮制的方式，將黃芪在不同溫度下進(jìn)行烘制，采用超高效液相色譜一串聯(lián)質(zhì)譜（UPLC-MSIMS）技術(shù)分析不同烘制溫度下黃芪中8種苷（黃芪皂苷I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和毛蕊異黃酮苷、芒柄花苷、黃芪異黃烷苷、黃芪紫檀烷苷）及4種苷元（毛蕊異黃酮、芒柄花素、黃芪異黃烷、黃芪紫檀素）的含量，考察溫度對(duì)黃芪中苷類及苷元成分含量變化的影響，為開(kāi)展黃芪的現(xiàn)代化、創(chuàng)新性的炮制轉(zhuǎn)化工藝研究提供參考依據(jù)。

l 材料

1.1 儀器

ACQUITY I-CLASS型UPLC儀（包括二極管陣列檢測(cè)器、二元高壓泵、在線脫氣裝置、自動(dòng)進(jìn)樣器、柱溫箱，數(shù)據(jù)采集與處理采用Masslynx軟件）和XEVOG2-XS型UPLC-MS儀均購(gòu)自美國(guó)Waters公司;AE240型十萬(wàn)分之一分析天平（瑞上Mettler-Toledo公司）;FA1004B型電子天平（上海精密科學(xué)儀器有限公司）;YP5102型電子天平（上海光正醫(yī)療儀器有限公司）;KQ-250DB型數(shù)控超聲波清洗器（昆山市超聲儀器有限公司）;Milli-Q型純水儀（美國(guó)Millipore公司）;DX-200型粉碎機(jī)（溫嶺市林大機(jī)械有限公司）;WGL-125B型電熱鼓風(fēng)干燥箱（天津泰斯特儀器制造有限公司）。

1.2 藥品與試劑

黃芪藥材于2017年10月采自山西省五寨縣黃芪“中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范”（GAP）種植基地，經(jīng)遼寧中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院王冰教授鑒定為豆科植物蒙古黃芪的干燥根。黃芪皂苷I、黃芪皂苷Ⅱ、黃芪皂苷Ⅲ、黃芪皂苷Ⅳ、毛蕊異黃酮苷、毛蕊異黃酮、芒柄花苷、芒柄花素對(duì)照品（成都曼斯特生物科技有限公司，批號(hào)：MUST-16012906、MUST-16031010、MUST-16090204、MUST-16022804、MUST-16031205、MUST-16120911、MUST-16031111、MUST-16031005，純度均不低于98%）;2'-羥基-3'，4'-二甲氧基異黃烷葡萄糖苷（黃芪異黃烷苷）、7，2'-二羥基-3'，4'一二甲氧基異黃烷（黃芪異黃烷）對(duì)照品（成都普菲德生物技術(shù)有限公司，批號(hào)：160217、160816，純度均不低于98%）;9，10-二甲氧基紫檀烷葡萄糖苷（黃芪紫檀烷苷）對(duì)照品（上海普譽(yù)科貿(mào)有限公司，批號(hào)：16112732，純度：≥98%）;3一羥基-9，10-二甲氧基紫檀烷（黃芪紫檀素）對(duì)照品（上海源葉生物科技有限公司，批號(hào)：Y29D7H27839，純度：≥98%）;甲酸、甲醇、乙腈均為色譜純，水為超純水。

2 方法與結(jié)果

2.1 色譜條件

參考文獻(xiàn)[5-6]設(shè)置色譜條件。色譜柱為ACQUI-TY UPLC HSS T3（100 mmx2.1 mm.1.8μm），預(yù)柱為ACQUITY UPLC HSS T3（5mmx2.1mm， 1.8μm）;流動(dòng)相為0.1%甲酸水溶液（A）-0.1%甲酸乙腈溶液（B），梯度洗脫（0～5min，18%B→30%B;5～8min，30% B→36%B;8～10 min， 36%B;10～12min， 36% B→40%B;12～13min， 40%B→48% B; 13～15 min， 48%B→70%B; 15～16min， 70%B→90% B; 16～19min， 100% B;19～22min，18%B）;檢測(cè)波長(zhǎng)為260nm;流速為0.5mL/min;柱溫為30℃;進(jìn)樣量為2μL。

2.2 MS條件

采用電噴霧離子源（ESI），在正離子模式下（ESI+）進(jìn)行監(jiān)測(cè)掃描，掃描范圍為質(zhì)菏比（m/Z）50～1500;離子源溫度為100℃;毛細(xì)管電壓為2000V;脫溶劑溫度為400℃;霧化氣（N2）流速為40L/h，脫溶劑氣（N2）流速為800L/h;碰撞能量（CE）為20～30V，數(shù)據(jù)采集速率為0.5s/scan。采用質(zhì)量鎖定（Lock-Mass）技術(shù)以亮氨酸一腦啡肽（LE，ESI+：m/z 556.277 1）調(diào)諧液作為校正溶液，時(shí)時(shí)校正確保質(zhì)量數(shù)的準(zhǔn)確測(cè)定，其流速為10μL/min，切換頻率為20s/次[7-8]。

2.3 黃芪樣品的制備

生黃芪：取凈制黃芪20g，粉碎，過(guò)65目篩，備用。烘制黃芪：取凈制黃芪5份，每份20g，分別在120、140、160、180、200℃溫度下烘制30min，取出，放涼，粉碎，過(guò)65目篩，備用。

2.4 溶液的制備

2.4.1 供試品溶液稱取生黃芪和不同溫度下模擬炮制的烘制黃芪粉末各約lg，精密稱定，分別置于50mL具塞錐形瓶中，精密加入甲醇50mL，稱定質(zhì)量，超聲（功率：250W，頻率：40kHz）th，取出放至室溫，再次稱定質(zhì)量，用甲醇補(bǔ)足減失的質(zhì)量，搖勻，溶液經(jīng)0.22μm微孔濾膜濾過(guò)，取續(xù)濾液，即得[9-10]。

2.4.2 對(duì)照品溶液精密稱取黃芪皂苷I、黃芪皂苷Ⅱ、黃芪皂苷Ⅲ、黃芪皂苷Ⅳ、毛蕊異黃酮苷、毛蕊異黃酮、芒柄花苷、芒柄花素、黃芪異黃烷苷、黃芪異黃烷、黃芪紫檀烷苷、黃芪紫檀素各對(duì)照品適量，用甲醇溶解并制成質(zhì)量濃度分別為0.1163、0.1382、0.1101、0.1125、0.2936、0.1172、0.1484、0.1301、1.193、1.191、1.135，1.008g/L的對(duì)照品貯備液。取上述各貯備液等量，以甲醇制備成8種黃酮類成分（毛蕊異黃酮苷、毛蕊異黃酮、芒柄花苷、芒柄花素、黃芪異黃烷苷、黃芪異黃烷、黃芪紫檀烷苷和黃芪紫檀素）的混合對(duì)照品溶液1以及4種黃芪皂苷類成分（黃芪皂苷I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ）的混合對(duì)照品溶液2。將以上溶液4℃貯藏備用，使用時(shí)用甲醇稀釋至所需質(zhì)量濃度即可。

2.5 線性關(guān)系考察

精密吸取混合對(duì)照品溶液1、混合對(duì)照品溶液2適量，制備成5個(gè)質(zhì)量濃度梯度的混合對(duì)照線性溶液，按“2.1”“2.2”項(xiàng)下條件進(jìn)行測(cè)定，記錄峰面積，以各對(duì)照品的進(jìn)樣量（μg）為橫坐標(biāo)（x）、峰面積為縱坐標(biāo)（y）繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線。結(jié)果表明，各對(duì)照品的進(jìn)樣量與峰面積均呈良好的線性關(guān)系。黃芪中12種成分的標(biāo)準(zhǔn)曲線及線性范圍見(jiàn)表1。

2.6 檢測(cè)限與定量限考察

精密量取“2.4.2”項(xiàng)下混合對(duì)照品溶液1、混合對(duì)照品溶液2適量，以甲醇倍比稀釋，然后按“2.1”“2.2”項(xiàng)下條件連續(xù)進(jìn)樣測(cè)定6次，記錄峰面積。當(dāng)信噪比為3：1、10：1時(shí)分別得檢測(cè)限、定量限。結(jié)果顯示，黃芪皂苷I、黃芪皂苷Ⅱ、黃芪皂苷Ⅲ、黃芪皂苷Ⅳ、毛蕊異黃酮苷、毛蕊異黃酮、芒柄花苷、芒柄花素、黃芪異黃烷苷、黃芪異黃烷、黃芪紫檀烷苷、黃芪紫檀素的檢測(cè)限分別為6.2XlO_-6、4.8xlO_-6、3.8xlO_-6、3.4xlO_-6、5.8xlO_-6、4.8 XlO_-6、4.2Xl0_-6、3.2×lO_-6、5.8xlO_-6、2.6xlO_-6、4.2xlO_-6、6.4×lO_-6μg，定量限分別為12.6×10_-6、16.2xlO_-6、l4.4xl0_-6、14.8xl0_-6、18.8xlO_-6、l6.4xl0_-6、15.4xlO_-6、10.8xlO_-6、20.2xl0_-6、l2.4xl0_-6、14.6xlO_-6、23.4X10_-6μg。

2.7 穩(wěn)定性試驗(yàn)

精密吸取同一生黃芪供試品溶液，分別在室溫下放置O、2、4、6、12、24h后，按“2.1”“2.2”項(xiàng)下條件進(jìn)樣測(cè)定，記錄峰面積。結(jié)果顯示，黃芪皂苷I、黃芪皂苷Ⅱ、黃芪皂苷Ⅲ、黃芪皂苷Ⅳ、毛蕊異黃酮苷、毛蕊異黃酮、芒柄花苷、芒柄花素、黃芪異黃烷苷、黃芪異黃烷、黃芪紫檀烷苷和黃芪紫檀素峰面積的RSD分別為2.0%、1.8%、2.1%、2.1%、2.5%、1.9%、1.8%、2.2%、2.3%、1.7%，2.0%和1.9%（n=6），表明供試品溶液在室溫條件下放置24h內(nèi)穩(wěn)定。

2.8 精密度試驗(yàn)

精密吸取“2.4.2”項(xiàng)下混合對(duì)照品溶液1、混合對(duì)照品溶液2適量，按“2.1”“2.2”項(xiàng)下條件進(jìn)樣測(cè)定，重復(fù)進(jìn)樣6次，記錄峰面積。結(jié)果顯示，黃芪皂苷I、黃芪皂苷Ⅱ、黃芪皂苷Ⅲ、黃芪皂苷Ⅳ、毛蕊異黃酮苷、毛蕊異黃酮、芒柄花苷、芒柄花素、黃芪異黃烷苷、黃芪異黃烷、黃芪紫檀烷苷、黃芪紫檀素峰面積的RSD分別為1.2%、1.1%、1.1%、1.5%、1.3%、1.7%、1.2%、1.8%、1.3%、1.1%、1.4%、1.3%（n=6），表明儀器精密度良好。

2，9 重復(fù)性試驗(yàn)

精密稱取同一批生黃芪樣品6份，按“2.4.1”項(xiàng)下方法制備供試品溶液，然后按“2.1”“2.2”項(xiàng)下條件進(jìn)樣測(cè)定，記錄峰面積并計(jì)算各成分的含量。結(jié)果顯示，黃芪皂苷I、黃芪皂苷Ⅱ、黃芪皂苷Ⅲ、黃芪皂苷Ⅳ、毛蕊異黃酮苷、毛蕊異黃酮、芒柄花苷、芒柄花素、黃芪異黃烷苷、黃芪異黃烷、黃芪紫檀烷苷和黃芪紫檀素含量的RSD分別為1.7%、2.2%、2.3%、1.9%、2.6%、2.1%、1.8%、2.3%、2.2%、1.8%、2.5%、2.O%（n=6），表明本方法重復(fù)性良好。

2.10 加樣回收率試驗(yàn)

取同一批已知含量的生黃芪樣品lg，平行6份，精密稱定，按已知成分含量的50%加入相應(yīng)量對(duì)照品，按“2.4.1”方法制備供試品溶液后，按“2.1”“2.2”項(xiàng)下條件進(jìn)樣測(cè)定，記錄峰面積并計(jì)算各成分的加樣回收率。結(jié)果顯示，12種成分的平均加樣回收率在98.7%～102.1%之間，RSD在1.7%，～2.4%之間（n=6），表明該方法的準(zhǔn)確度較好，結(jié)果見(jiàn)表2。

2.11 樣品含量測(cè)定

取生黃芪和不同溫度下模擬炮制的烘制黃芪樣品適量，平行3份，按“2.4.1”項(xiàng)下方法制備供試品溶液，并取“2.4.2”項(xiàng)下8種黃酮類成分混合對(duì)照品溶液1和4種黃芪皂苷類混合對(duì)照品溶液2，分別按“2.1”“2.2”項(xiàng)下條件進(jìn)樣測(cè)定，計(jì)算樣品中12種成分的含量，并分析其在不同烘制溫度下的變化情況。結(jié)果顯示，黃芪皂苷I、黃芪皂苷Ⅱ、黃芪皂苷Ⅲ的含量隨著烘制溫度的升高而逐漸降低，提示其轉(zhuǎn)化生成了其他化合物，使得含量降低;黃芪皂苷Ⅳ含量隨著烘制溫度的升高而逐漸升高，表明黃芪在不同溫度下進(jìn)行烘制后，黃芪中的某些成分可能轉(zhuǎn)化生成了黃芪皂苷Ⅳ，使得黃芪皂苷Ⅳ含量增加。黃酮苷類成分毛蕊異黃酮苷、芒柄花苷、黃芪異黃烷苷和黃芪紫檀烷苷的含量均隨著烘制溫度的升高而降低，而對(duì)應(yīng)的苷元成分毛蕊異黃酮、芒柄花素和黃芪紫檀素的含量均隨著烘制溫度的升高而先升高再降低。這提示毛蕊異黃酮苷、芒柄花苷和黃芪紫檀烷苷在烘制后脫掉糖基定向轉(zhuǎn)化成了對(duì)應(yīng)的苷元成分，從而使上述黃酮苷類成分含量降低，對(duì)應(yīng)的苷元成分含量增加;然而隨著烘制溫度的升高，黃酮苷元成分又進(jìn)一步轉(zhuǎn)化生成了其他化合物，使得苷元類成分含量降低。此外.黃芪異黃烷含量隨著烘制溫度的升高而降低。各樣品的總離子流圖見(jiàn)圖1，黃芪中12種成分的含量測(cè)定結(jié)果見(jiàn)表3，140℃烘制黃芪樣品中12種成分的提取離子流圖見(jiàn)圖2。

3 討論

本研究選取黃芪中的主要皂苷類成分黃芪皂苷I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和既存在苷類又存在對(duì)應(yīng)苷元的黃酮類成分（毛蕊異黃酮苷和毛蕊異黃酮、芒柄花苷和芒柄花素、黃芪異黃烷苷和黃芪異黃烷、黃芪紫檀烷苷和黃芪紫檀素）作為含量測(cè)定研究的指標(biāo)性成分。結(jié)果顯示，黃芪經(jīng)不同溫度烘制后，苷類成分、黃酮苷元類成分含量均發(fā)生了變化;建立的UPLC-MS/MS方法可為不同溫度定向炮制黃芪后其苷類和苷元成分含量影響的分析提供方法參考。

蜜炙法一般使用文火進(jìn)行炒制，而文火溫度通常為（130±10）℃，所以本研究將120℃設(shè)為起始溫度，然后以每次增加20℃作為梯度依次遞增至300℃，以考察溫度對(duì)黃芪中苷類和苷元成分含量變化的影響趨勢(shì)。但由于溫度在220--300℃時(shí)黃芪皂苷、黃酮苷及其對(duì)應(yīng)的苷元成分基本上都發(fā)生了分解，均未檢出，故在結(jié)果中未展示這一溫度范圍烘制黃芪后苷類和苷元成分含量變化。

綜上，所建立的UPLC-MS/MS法可用于黃芪中12種成分含量的測(cè)定;黃芪經(jīng)不同溫度炮制后，苷類成分含量總體呈降低趨勢(shì)，苷元成分含量總體呈升高趨勢(shì)。

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（收稿日期：2019-09-12修回日期：2019-11-18）

（編輯：林靜）