超說明書用藥的法律障礙及應(yīng)對(duì)策略

●許宇彪 韋 尊 陳盛越 黃顯鈞

（廣西醫(yī)科大學(xué)附屬埌東醫(yī)院，廣西 南寧530029）

一、超說明書用藥的內(nèi)涵

超說明書用藥，又稱藥品未注冊(cè)用法，是指藥品使用的適應(yīng)癥（中成藥稱為功能主治）、適應(yīng)人群或給藥方法、劑量不在藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的說明書之內(nèi)的用法。①具體情形包括給藥劑量、適應(yīng)人群、適應(yīng)癥或給藥途徑等與藥品說明書不同。廣義的超說明書用藥是指未遵循藥品使用說明書之規(guī)定將藥品用于臨床實(shí)踐的醫(yī)療行為。②本文采納廣義的超說明書用藥定義，即凡是與藥品說明書規(guī)定不符的情況都屬于超說明書用藥。

二、超說明書用藥的外延

（一）超過藥品說明書載明的適應(yīng)癥用藥

適應(yīng)癥，中成藥又稱為功能主治，一般是指藥物或治療方法適合運(yùn)用的疾病類型或狀態(tài)。藥品說明書均會(huì)以列舉方式列明藥品的適應(yīng)癥（功能主治）。比如二甲雙胍緩釋片，其藥品說明書載明的適應(yīng)癥是2型糖尿病，但臨床醫(yī)生也有用于治療非糖尿病性肥胖患者的減肥；又如美寶濕潤(rùn)燒傷膏說明書載明的主治病種為各種燒、燙、灼傷，部分臨床醫(yī)生將其擴(kuò)大應(yīng)用于治療糖尿病足、壓瘡、斷指修復(fù)，甚至藥物過敏導(dǎo)致的剝脫性皮炎等。③④⑤⑥⑦⑧上述情形均屬于超適應(yīng)癥用藥。

（二）超過藥品說明書載明的適應(yīng)人群用藥

普通成人、孕婦、兒童、老人等不同的人群對(duì)于相同的藥物會(huì)有不同的耐受性，不同的患病人群對(duì)相同藥品也有不同的反應(yīng)性，因此，藥品說明書往往會(huì)指明藥品的適應(yīng)人群或藥品的禁忌人群。如果將藥品用于藥品說明書載明的禁忌人群，則屬于超適應(yīng)人群用藥。比如喹諾酮類抗生素乳酸左氧氟沙星氯化鈉注射液藥品說明書載明禁用于18周歲以下的兒童，臨床上將其應(yīng)用于18周歲以下的兒童就屬于超適應(yīng)人群用藥。又如硝酸甘油注射液藥品說明書載明禁用于顱內(nèi)高壓患者，但臨床經(jīng)常用于顱內(nèi)高壓伴血壓升高患者的降壓治療。中長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液藥品說明書載明禁用于休克患者，但臨床也經(jīng)常有休克狀態(tài)的患者仍使用中長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液營(yíng)養(yǎng)支持治療。

（三）超過藥品說明書載明的用法用藥

1.超過藥品說明書載明的配置濃度。藥品的配制濃度是由藥品溶解度等固有特性決定的，部分特殊藥品的說明書載明有嚴(yán)格的配置濃度，超過藥品說明書載明的配制濃度用藥也是常見的超說明書用藥的類型之一。比如萬古霉素（穩(wěn)可信）的說明書載明的配制方法為：在含有本品0.5g的小瓶中加入10mL注射用水溶解，再以至少100mL的生理鹽水或5%葡萄糖注射液稀釋。但是臨床上常見有明顯超過該濃度的用藥行為，特別是在嚴(yán)重感染合并心功能不全（衰竭）、腎功能不全（衰竭）等需要嚴(yán)格控制液體入量的患者中更為常見。

2.超過藥品說明書載明的給藥途徑用藥。藥品的給藥途徑一般有口服、皮內(nèi)注射、皮下注射、肌肉注射、靜脈注射，特殊的還有舌下含服、直腸灌注、滴眼、口腔噴霧、鼻腔噴霧、皮膚局部或全身（經(jīng)皮）用藥。藥品的給藥途徑，一般根據(jù)用藥目的及藥品特性來決定。藥品說明書會(huì)載明該藥品的給藥途徑，但臨床上常有不按照藥品說明書載明的給藥途徑用藥的情形。比如，鹽酸氨溴索注射液（沐舒坦）說明書載明的用藥途徑為靜脈用藥。臨床上經(jīng)常有將鹽酸氨溴索注射液（沐舒坦）應(yīng)用于霧化吸入給藥，明顯超出了說明書載明的給藥途徑。又如利巴韋林注射液，藥品說明書載明的給藥途徑是靜脈滴注，但臨床上也有以霧化吸入的方式用于治療急性上呼吸道感染。另外常見的例子是慶大霉素注射液說明書載明的給藥途徑為靜脈給藥、肌肉注射等，但臨床上卻經(jīng)常被用于感染創(chuàng)面的局部濕敷治療，以上均屬于典型的超給藥途徑用藥。

（四）超過藥品說明書載明的用量用藥

藥物的用量是藥品說明書中最基本的事項(xiàng)，超劑量用藥，是診療活動(dòng)中最為常見的超說明書用藥行為。比如鹽酸氨溴索注射液（沐舒坦）的說明書載明的劑量為1.成人：每次15mg，每天2～3次；2.兒童：每次7.5mg，分2～3次。臨床上呼吸內(nèi)科、重癥醫(yī)學(xué)科經(jīng)常有應(yīng)用1.0g/天，雖然這個(gè)用藥劑量已經(jīng)載入德國(guó)版的沐舒坦注射液說明書，但在我國(guó)，我國(guó)藥監(jiān)部門批準(zhǔn)的鹽酸氨溴索注射液（沐舒坦）藥品說明書并沒有經(jīng)過法定程序變更，在我國(guó)應(yīng)用鹽酸氨溴索注射液（沐舒坦）1.0g/天仍屬于典型的超劑量用藥的情形。此外，超劑量用藥的另一種情形是超過頻次或超過給藥周期的用藥，比如阿奇霉素注射液藥品說明書載明其使用頻次為每天1次，但臨床上有些醫(yī)生為患者開具的醫(yī)囑每天兩次。又如尼美舒利緩釋片，其藥品說明書明確載明療程不能超過15天并建議使用最小的有效劑量、最短的療程，以減少藥品不良反應(yīng)的發(fā)生。如果連續(xù)使用尼美舒利緩釋片超過15天，則屬于超給藥周期用藥。值得注意的是，如果沒有特別說明，藥品說明書標(biāo)明的劑量為成年人的常用劑量，并以藥品的含量為單位，若小兒或老人使用需要按規(guī)定折算使用，如果不按規(guī)定折算，也有可能導(dǎo)致超劑量用藥。

（五）超過藥品說明書的配伍禁忌用藥

配伍禁忌也是部分藥品說明書載明的重要內(nèi)容之一，分藥理學(xué)配伍禁忌和理化配伍禁忌，其中藥理學(xué)配伍禁忌屬藥物相互作用范疇，違背說明書載明的配伍禁忌用藥也屬于超藥品說明書用藥范疇。比如多烯磷脂酰膽堿注射液藥品說明書載明的只能用不含電解質(zhì)的葡萄糖溶液稀釋，如果用含電解質(zhì)液稀釋使用，則屬于超過藥品說明書的配伍禁忌用藥。又如乳酸左氧氟沙星氯化鈉注射液藥品說明書載明：“本品與非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥合用，有引發(fā)抽搐的可能，應(yīng)避免合用”，而臨床上給予乳酸左氧氟沙星氯化鈉注射液抗感染的同時(shí)給予布洛芬止痛或退熱的病例并不少見。

從廣義而言，任何超越藥品說明書規(guī)定的用藥行為均屬于超藥品說明書用藥范疇，包括但不限于上述列舉的用藥行為，而且超藥品說明書用藥的行為，往往并非單獨(dú)發(fā)生，而是重疊存在，比如既超劑量又超適應(yīng)癥等。只要涉及其中一項(xiàng)，便構(gòu)成超藥品說明書用藥。

三、超說明書用藥的法律障礙

（一）超說明書用藥在民事法上的障礙

超說明書用藥在我國(guó)民事法上的障礙主要體現(xiàn)在醫(yī)療損害責(zé)任的舉證責(zé)任分配和免責(zé)事由上，診療規(guī)范是醫(yī)療行為合法性的判斷基準(zhǔn)。學(xué)術(shù)可以有爭(zhēng)議，但規(guī)范必須有權(quán)威，然而現(xiàn)實(shí)中何謂診療規(guī)范？不僅在法規(guī)層面存在爭(zhēng)議，而且醫(yī)療行業(yè)內(nèi)部的認(rèn)識(shí)也不統(tǒng)一。目前對(duì)藥品說明書是否屬于診療規(guī)范仍有爭(zhēng)議，然而該爭(zhēng)議在侵權(quán)法上已經(jīng)沒有太多實(shí)際意義，因?yàn)槌f明書用藥違反原國(guó)家衛(wèi)生部制定的部門規(guī)章《處方管理辦法》第14條之規(guī)定，而《侵權(quán)責(zé)任法》第58條第1款規(guī)定“患者有損害，因下列情形之一的，推定醫(yī)療機(jī)構(gòu)有過錯(cuò)：（一）違反法律、行政法規(guī)、規(guī)章以及其他有關(guān)診療規(guī)范的規(guī)定；……?！睙o論藥品說明書是否為診療規(guī)范，超說明書用藥的情形下，援引上述條款均可推定醫(yī)療機(jī)構(gòu)有過錯(cuò)，而推定的過錯(cuò)理論上醫(yī)方可以通過舉證推翻，但是難度極大，客觀上加重了超說明書用藥情形下的醫(yī)療損害責(zé)任訴訟中的醫(yī)方的舉證責(zé)任。藥品不良反應(yīng)的法定定義是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的有害反應(yīng)。一般情況下，藥品不良反應(yīng)具備不可抗力的屬性，基于不可抗力免責(zé)，在醫(yī)療訴訟中，醫(yī)療機(jī)構(gòu)據(jù)此提出免責(zé)抗辯。但是超說明書用藥意味著可能脫離了藥品不良反應(yīng)定義中的“正常用法”前提，往往不能以不良反應(yīng)作為免責(zé)的抗辯。

（二）超說明書用藥在行政法上的障礙

原國(guó)家衛(wèi)生部制定的部門規(guī)章《處方管理辦法》第14 條規(guī)定：“醫(yī)師應(yīng)當(dāng)根據(jù)醫(yī)療、預(yù)防、保健需要，按照診療規(guī)范、藥品說明書中的藥品適應(yīng)證、藥理作用、用法、用量、禁忌、不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)等開具處方?！痹摋l款屬于義務(wù)性規(guī)定，確立了超藥品說明書用藥原則上具有行政法上的違法性，除非有效力位階不低于《處方管理辦法》的法律規(guī)范支持超說明書用藥，否則，該條款即構(gòu)成超說明書用藥在行政法上的障礙。此外，有學(xué)者認(rèn)為超說明書用藥的藥品有被定為“假藥”“劣藥”而招致行政法規(guī)范的否定性評(píng)價(jià)的風(fēng)險(xiǎn)。⑨

（三）超說明書用藥在刑事法上的障礙

盡管目前“醫(yī)療過失除罪化”的呼聲比較強(qiáng)烈，醫(yī)療事故罪依然是懸掛在我國(guó)醫(yī)務(wù)人員頭上的達(dá)摩克利斯之劍。醫(yī)務(wù)人員超說明書用藥如果導(dǎo)致就診人死亡或者嚴(yán)重?fù)p害就診人身體健康，其主觀上是存在過失的，如果符合醫(yī)療事故罪的構(gòu)成要件，超說明書用藥行為是可以依醫(yī)療事故罪定罪處罰的。此外，即使未來國(guó)家積極回應(yīng)“醫(yī)療過失除罪化”的呼聲而廢除醫(yī)療事故罪，醫(yī)務(wù)人員的超說明書用藥行為也有可能觸犯過失致人死亡罪、過失致人重傷罪等相關(guān)罪名。在特定條件下，超說明書用藥甚至有觸犯非法行醫(yī)罪的可能。比如丙泊酚的藥品說明書對(duì)藥品的使用人員有特殊資質(zhì)要求，明示該藥應(yīng)由受過訓(xùn)練的麻醉醫(yī)師或加強(qiáng)監(jiān)護(hù)病房醫(yī)生給藥，司法實(shí)踐中也曾有護(hù)士推注丙泊酚導(dǎo)致患者死亡的案件，一審判處非法行醫(yī)罪的報(bào)道。雖然該案例二審最終改判為醫(yī)療事故罪，但仍值得醫(yī)療機(jī)構(gòu)及醫(yī)務(wù)人員警惕。

四、超說明書用藥法律障礙的應(yīng)對(duì)策略

由于在經(jīng)濟(jì)、法律、醫(yī)學(xué)、藥學(xué)和倫理等方面均存在超藥品說明書用藥的土壤和空間，超說明書用藥在臨床實(shí)踐中普遍存在，但是藥品說明書是國(guó)家藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)的，是藥品監(jiān)管的重要內(nèi)容，出于國(guó)家藥品安全考慮，超說明書用藥的合法性一直是備受質(zhì)疑的。超說明書用藥行為一旦遭遇診療結(jié)果不利或者存在爭(zhēng)議時(shí)，醫(yī)療機(jī)構(gòu)及其工作人員就可能受到質(zhì)問，甚至面臨民事賠償、行政處罰、刑事處罰。因此，在通曉我國(guó)超說明書用藥面臨的法律障礙的基礎(chǔ)之上尋求應(yīng)對(duì)之策，既是難題，也是關(guān)鍵。在現(xiàn)有法律法規(guī)的限制下，筆者提出超說明書用藥法律障礙的以下應(yīng)對(duì)策略供參考：

（一）醫(yī)療機(jī)構(gòu)及醫(yī)務(wù)人員應(yīng)盡量避免超說明書用藥

超說明書用藥存在民事法、行政法、刑事法上的障礙，在法律上對(duì)醫(yī)方而言是不利的，有需承擔(dān)相應(yīng)法律責(zé)任的高風(fēng)險(xiǎn)，在正常的診療護(hù)理中，醫(yī)方應(yīng)當(dāng)盡量避免超說明書用藥。

（二）如確需超說明書用藥，選擇合法途徑

目前我國(guó)合法的超說明書用藥途徑有1.《執(zhí)業(yè)醫(yī)師法》第26條第2款規(guī)定的“實(shí)驗(yàn)性臨床醫(yī)療”；2.《藥品管理法》《藥品臨床試驗(yàn)管理辦法》規(guī)定的“藥品臨床試驗(yàn)”；3.《藥品管理法》第23條規(guī)定的中國(guó)版“同情用藥”。上述途徑有效力位階不低于《處方管理辦法》的法律規(guī)范的明文規(guī)定支持超說明書用藥，因此按照其實(shí)體要求和程序要求執(zhí)行的超說明書用藥是合法的。

（三）合理的超說明書用藥也必須強(qiáng)調(diào)事前、事中、事后的風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)對(duì)

超說明書用藥前強(qiáng)調(diào)患者的知情同意，雖然知情同意書的簽署不能免除醫(yī)方的法定義務(wù)，也不改變超說明書用藥可能違法的屬性，但是良好的醫(yī)患溝通可以減少糾紛，也有利于避免醫(yī)療倫理?yè)p害責(zé)任。超說明書用藥過程中及超說明書用藥后要時(shí)刻注意防范患者的損害，超說明書用藥在民法上的醫(yī)療損害責(zé)任以患者受損害為必要構(gòu)成要件，刑法上的法律責(zé)任即刑事責(zé)任也往往以造成嚴(yán)重后果為前提。面對(duì)涉及超說明書用藥的不同糾紛，懂得運(yùn)用法治思維、法治方式以及法律手段進(jìn)行處理，比如進(jìn)行協(xié)商、提起行政復(fù)議、訴訟等。

五、結(jié)語(yǔ)

目前中國(guó)特色社會(huì)主義法律體系已經(jīng)形成，中國(guó)特色社會(huì)主義法治體系建設(shè)正在全方位推進(jìn)，醫(yī)療在發(fā)展，法治在推進(jìn)，醫(yī)療法治進(jìn)入新常態(tài)。在處理超說明書用藥問題上，我國(guó)有刑事法律規(guī)范、行政法律規(guī)范、民事法律規(guī)范等全方位的規(guī)定，也具有一定的可操作性，因此醫(yī)務(wù)人員應(yīng)該加強(qiáng)法律規(guī)范的學(xué)習(xí)，增強(qiáng)甄別合法與非法超說明書用藥的能力，防范法律風(fēng)險(xiǎn)，這對(duì)正確開展臨床工作有著重要的指導(dǎo)意義。但是風(fēng)險(xiǎn)防范并不能完全拒絕風(fēng)險(xiǎn)，超說明書用藥醫(yī)療上的合理性評(píng)價(jià)和法律上的合法性評(píng)價(jià)依然存在困境。面對(duì)超藥品說明書用藥合理性與合法性沖突，如何選擇與平衡是橫亙?cè)卺t(yī)療機(jī)構(gòu)和醫(yī)務(wù)人員面前的難題，可以預(yù)見的是相當(dāng)數(shù)量的超說明書用藥是難以避免并將長(zhǎng)期存在于醫(yī)療實(shí)踐之中。超說明書用藥問題的最終解決，讓醫(yī)療適應(yīng)法治新常態(tài)，讓法治引領(lǐng)醫(yī)療新發(fā)展，仍需要醫(yī)學(xué)界、法學(xué)界繼續(xù)跨界共同努力。

注釋

①American Society of Hospital Pharmacists. ASHP statement on the use of medications for unlabeled uses[J].Am J Hosp Pharm，1992，49(8):2006-2008.

②趙常軍，賈東崗，雷招寶.“超說明書用藥”的現(xiàn)狀、危害性及對(duì)策[J].醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐，2012，25(8)：984-986.

③鐘曉光.濕潤(rùn)燒傷膏治療糖尿病足截肢術(shù)后創(chuàng)面療效觀察[J].中國(guó)燒傷創(chuàng)瘍雜志，2017，28(1)：48-50.

④黃欣，何曉微，唐乾利，等.MEBT/MEBO治療老年WagnerⅢ級(jí)糖尿病足的臨床研究[J].中國(guó)燒傷創(chuàng)瘍雜志，2017，28(1)：44-47.

⑤洪東.原位再生醫(yī)療技術(shù)治療Ⅲ?Ⅳ期壓瘡臨床體會(huì)[J].中國(guó)燒傷創(chuàng)瘍雜志，2017，28（1）：51-55.

⑥寧美，康寧，陳志會(huì)，等.原位再生醫(yī)療技術(shù)治愈藥物過敏致全身剝脫性皮炎1例報(bào)告[J].中國(guó)燒傷創(chuàng)瘍雜志，2017，28（1）：65-68.

⑦李碧錦，楊建榮，許宇彪，等.原位再生醫(yī)療技術(shù)對(duì)Ⅲ、Ⅳ期壓瘡創(chuàng)面面積及VEGF表達(dá)的影響[J].中國(guó)燒傷創(chuàng)瘍雜志，2016，28（5）：332-339.

⑧馮登超，武斌，高東東，等.原位再生醫(yī)療技術(shù)治療手指末節(jié)缺損療效觀察[J].中國(guó)燒傷創(chuàng)瘍雜志，2017，28（1）：29-31.

⑨宋儒亮.藥品說明書：用藥的法定依據(jù)與防范藥害的憑據(jù)[J].中國(guó)處方藥，2009（1）：58-59.