2型糖尿病腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)改變的相關(guān)研究

秦新， 魯毅， 孫學(xué)進

隨著人們生活水平的提高及社會老齡化的加劇，糖尿病(diabetes mellitus,DM)已成為危害人類健康的一類重要慢性疾病，且呈現(xiàn)年輕化的趨勢。DM主要以2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)多見，約占90%以上。同時，糖尿病還會引起包括心臟、視網(wǎng)膜、腎臟、血管和神經(jīng)系統(tǒng)不同程度的損害。其中，大腦是最易受到損害的部位，往往導(dǎo)致認(rèn)知障礙和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病理生理改變，形成糖尿病腦病(diabetic encephalopathy,DE)[1]。DE起病隱匿，進展緩慢，臨床上常把糖尿病患者視網(wǎng)膜病變視為糖尿病腦病發(fā)生的標(biāo)志，但此時腦組織及功能往往已經(jīng)發(fā)生較明顯改變[2]，形成了不可逆的腦結(jié)構(gòu)和功能損傷，預(yù)后往往不好。因此，早期發(fā)現(xiàn)與診斷，及時恰當(dāng)?shù)呐R床干預(yù)是改善患者生活質(zhì)量和保障良好預(yù)后的關(guān)鍵[3]。然而，DE主要依靠臨床醫(yī)生根據(jù)臨床表現(xiàn)作出主觀判斷，缺乏客觀的診斷依據(jù)，因此在疾病早期難以作出準(zhǔn)確診斷。以擴散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)為代表的MRI新技術(shù)為探討T2DM患者早期腦結(jié)構(gòu)功能改變提供了可能。本文試圖通過DTI技術(shù)探究T2DM患者腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的改變，探討糖尿病腦病的發(fā)生發(fā)展機制，為預(yù)測糖尿病腦病的發(fā)生和發(fā)展提供一些客觀依據(jù)。

材料與方法

1.研究對象

選取2017年9月-2018年9月就診于本院內(nèi)分泌科的門診及住院患者，具有完整臨床資料、病程為5～20年的T2DM患者50例，選取年齡、性別、教育年限等條件相匹配的健康對照組(Healthy Controls,HCs)志愿者35例，搜集必要的臨床資料。T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)參照美國糖尿病協(xié)會2013年制定的糖尿病診斷和分類標(biāo)準(zhǔn)[4]。

病例排除標(biāo)準(zhǔn)：①頭部常規(guī)T2WI發(fā)現(xiàn)病變(如外傷、腦梗、腫瘤等)明顯小血管病變(如腔隙性梗死灶)者；②患有及曾經(jīng)患有癲癇等神經(jīng)精神性疾病者；③有磁共振檢查禁忌(如體內(nèi)磁性金屬植入物、幽閉恐懼癥等)者；④頭顱MRI圖像偽影嚴(yán)重，影響后續(xù)腦白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)后處理分析者。

最終篩選出圖像質(zhì)量較好，病程為5～20年的30例2型糖尿病患者，其中男21例，女9例，年齡(52.4±5.5)歲，教育年限(10.30±3.5)年)，病程5～10年(不含)11例，10～15年(不含)11例，15～20年(含)8例。同時選取相匹配的25例正常志愿者作為健康對照(HCs)組，其中男14例，女11例，年齡(50.0±6.0)歲，教育年限(10.96±4.0)年(表1)。所有受試者均為右利手，沒有嚴(yán)重或急性疾病治療的醫(yī)療記錄。本研究已獲得昆明醫(yī)科大學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有參與者均對參與的研究知情并簽署知情同意書。

2.檢查方法

所有被試者均在3.0T磁共振下進行頭顱掃描，采用16通道頭部線圈，掃描時囑被試者閉眼，盡量保持靜息不思考狀態(tài)。軸位掃描線平行于前后聯(lián)合連線。掃描序列及參數(shù)如下：①高分辨率Ax FSPGR BRAVO(3D T1)序列，TR 8.7 ms,TE 3.2 ms,矩陣256×256,視野256 mm×256 mm,激勵次數(shù)1.0,層厚1.0 mm,層間距0 mm,翻轉(zhuǎn)角12°, 156層,掃描時間4 min 23 s；②DTI序列，TR 9359 ms,TE 78 ms,矩陣115×115,視野240 mm×240 mm,激勵次數(shù)1.0,層厚2.5 mm,層間距0 mm,b值=0、1000 s/mm2,擴散方向64,60層,掃描時間13 min 55 s；③軸面T2WI(用來排除腦實質(zhì)內(nèi)有病變的參與者)，TR 4255 ms,TE 120 ms,矩陣225×225,視野240 mm×240 mm,激勵次數(shù)1.5,層厚6 mm,層間距2 mm，翻轉(zhuǎn)角15°，16層,掃描時間55 s。

3.腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的分析方法

在本研究中，腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建使用PANDA軟件(version 1.3.1)進行處理[5](http://www.nitrc.org/projects/panda/)。該軟件主要由Diffusion Toolkit[6]、FMRIB軟件庫[7]、MRIcron[8]、MATLAB的流程系統(tǒng)(PSOM)[9]幾部分構(gòu)成。

DTI圖像預(yù)處理。①數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換：使用MRIcron軟件的dcm2nii工具包將DICOM文件轉(zhuǎn)化為NIFTI文件；②去除頭皮：使用PANDA軟件將頭皮等非腦組織去除；③糾正偽影：使用PANDA軟件仿射變換來糾正渦流引起的扭曲和簡單頭部運動產(chǎn)生的偽影。

網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(Node)的定義：本研究采用加拿大蒙特利爾神經(jīng)研究所(Montreal Neurological Institute，MNI)的解剖學(xué)自動標(biāo)記(anatomical automatic labeling，AAL)模板[10]將預(yù)處理后的大腦皮層和皮質(zhì)下灰質(zhì)結(jié)構(gòu)自動分割為90個區(qū)域，并把每個腦區(qū)定義為一個節(jié)點(Node)。

網(wǎng)絡(luò)的邊(Edge)的定義：在構(gòu)建大腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)時，網(wǎng)絡(luò)的邊(Edge)的選取也至關(guān)重要。網(wǎng)絡(luò)的邊即大腦區(qū)域的成對網(wǎng)絡(luò)連接，其依賴不同模態(tài)的成像技術(shù)。本研究主要是通過確定性追蹤算法得到各腦區(qū)間的白質(zhì)纖維束，根據(jù)局部擴散張量方向等相關(guān)信息追蹤下一體素的確定方向，直到滿足終止條件(FA<0.2)。利用任意兩個腦區(qū)間的白質(zhì)纖維束的纖維束數(shù)量(fiber number，F(xiàn)N)作為各節(jié)點間的結(jié)構(gòu)連接，從而得到腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的邊(Edge)。

圖1 本研究被試者DTI數(shù)據(jù)處理方法及步驟示意圖。

腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)屬性參數(shù)分析：腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建需要依靠擴散張量成像的白質(zhì)纖維追蹤技術(shù)，本研究主要采用基于張量域纖維追蹤算法(如Streamlines Tractography)來進行纖維束的追蹤[11-13]。采用Diffusion Toolkit軟件庫(http://trackvis.org/dtk/)中的dti_recon和dti_tracker命令[14]，以大腦白質(zhì)內(nèi)每個定義的腦區(qū)/網(wǎng)絡(luò)節(jié)點區(qū)域中所有體素作為種子點，同時采用纖維束連續(xù)跟蹤算法(fiber assignmentby continuous tracking，F(xiàn)ACT)來對全腦白質(zhì)纖維束的走行進行追蹤[15]。根據(jù)既往研究及經(jīng)驗，將起始點的FA值范圍設(shè)定為0.2～1.0，并將纖維束追蹤的夾角限制在45°[16]。

利用上述追蹤方法獲得腦白質(zhì)纖維束后，再采用PANDA軟件計算出以90個腦區(qū)為節(jié)點(Node)，節(jié)點間纖維束數(shù)量(FN)為邊(Edge)所構(gòu)成的(90×90)矩陣。

腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)屬性參數(shù)：構(gòu)建完腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)以后，再使用Matlab 2013b平臺下的Gretna軟件包(http://www.nitrc.org/projects/gretna/)對腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)進行圖論分析。同時，結(jié)合既往研究，將網(wǎng)絡(luò)稀疏度(sparsity)的閾值(Sthr)設(shè)定為0.05

通過圖論分析，計算腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的“小世界”網(wǎng)絡(luò)屬性(σ)、全局網(wǎng)絡(luò)屬性[全局效率(global efficiency，Eglob)、局部效率(local efficiency，Eloc)]及局部網(wǎng)絡(luò)屬性[節(jié)點效率(nodal efficiency，Enodal)]，數(shù)據(jù)處理方法及步驟見圖1。

4.腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)特性參數(shù)

全局網(wǎng)絡(luò)特性參數(shù)：“小世界”網(wǎng)絡(luò)屬性(σ)：在大腦中，小世界網(wǎng)絡(luò)代表大腦“整合”與“分離”功能的能力，即信息的加工和處理能力。如果其參數(shù)值σ>1 ，說明網(wǎng)絡(luò)具有小世界網(wǎng)絡(luò)屬性，并且σ值越大，其小世界網(wǎng)絡(luò)屬性越強[18]。其計算公式如下：

(1)

其中，C表示聚類系數(shù)，L表示特殊路徑長度，無下標(biāo)的代表真實網(wǎng)絡(luò)，帶“r”下標(biāo)的代表隨機網(wǎng)絡(luò)。

全局效率(Eg)：表示所有節(jié)點的全局效率的平均值，用來衡量網(wǎng)絡(luò)全局的信息傳輸能力，反映了網(wǎng)絡(luò)中某一節(jié)點的信息到達另一節(jié)點最短路徑長度的平均值。網(wǎng)絡(luò)全局效率越高，則整個網(wǎng)絡(luò)范圍內(nèi)節(jié)點間的信息傳遞的速率就越快。其計算公式如下[19]：

(2)

其中dij代表網(wǎng)絡(luò)中某一節(jié)點i到另一節(jié)點j的最短路徑長度，N代表網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點數(shù)目，N(N-1)/2為節(jié)點在網(wǎng)絡(luò)中的最大連接邊數(shù)。

局部效率(Eloc):表示所有節(jié)點的局部效率的平均值，用來衡量網(wǎng)絡(luò)局部的信息傳輸能力，同理，網(wǎng)絡(luò)局部效率越高，則局部網(wǎng)絡(luò)范圍內(nèi)信息傳遞的速率就越快。其計算公式如下[20]：

(3)

其中NGi是子圖G中的節(jié)點數(shù)，Lj,k代表網(wǎng)絡(luò)中某一節(jié)點j到另一節(jié)點k的最短路徑長度。

局部網(wǎng)絡(luò)特性指標(biāo):節(jié)點的局部效率(Enodal)：用來衡量網(wǎng)絡(luò)的集團化程度，是某一節(jié)點與其他節(jié)點之間距離倒數(shù)之和的平均值，節(jié)點的效率越高則該節(jié)點的信息傳輸能力就越強，其在網(wǎng)絡(luò)中的地位也越重要[19]，則該節(jié)點的局部效率越高[21]。計算公式如下[20]：

(4)

其中Lij代表網(wǎng)絡(luò)中某一節(jié)點i到另一節(jié)點j的最短路徑長度；N代表網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點數(shù)目。

5.統(tǒng)計學(xué)分析

腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)屬性參數(shù)的統(tǒng)計分析:首先觀察T2DM患者組及對照組是否存在“小世界”網(wǎng)絡(luò)屬性(σ>1)，然后采用Gretna軟件分別比較T2DM患者組與對照組之間全局及局部的網(wǎng)絡(luò)屬性值之間差異是否存在統(tǒng)計學(xué)意義(取P<0.05，F(xiàn)DR校正)，這些屬性值包括Eg、Eloc及Enodal，并以相關(guān)臨床資料[包括病程、體重指數(shù)(body mass index，BMI)、空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、糖化血紅蛋白(HBA1c)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)]作為協(xié)變量，計算各網(wǎng)絡(luò)屬性參數(shù)與上述臨床指標(biāo)之間是否存在相關(guān)性。

網(wǎng)絡(luò)連接(Egde)的統(tǒng)計：采用基于網(wǎng)絡(luò)的統(tǒng)計分析軟件(The network-based statistic,NBS)(http://www.nitrc.org/projects/nbs)來分析T2DM患者組與健康對照組之間大腦腦區(qū)之間的網(wǎng)絡(luò)連接差異是否存在統(tǒng)計學(xué)意義。采用獨立雙樣本t檢驗對被試者每個網(wǎng)絡(luò)連接(Edge)進行分別計算。計算時，為了評估被試者每個子網(wǎng)絡(luò)是否存在統(tǒng)計學(xué)差異，采用非參數(shù)置換檢驗(5000次置換)，選取P<0.05，并采用FWE矯正。網(wǎng)絡(luò)連接的復(fù)合屬性的統(tǒng)計結(jié)果均采用BrainNet Viewer軟件(http://www.nitrc.org /projects/bnv)來顯示。

結(jié) 果

1.受試者一般情況和臨床信息

兩組被試者臨床數(shù)據(jù)信息均使用SPSS 22.0軟件進行分析，性別差異的組間比較進行皮爾森卡方檢驗；年齡、教育年限的組間比較則采用雙樣本獨立t檢驗。兩組被試者的年齡(P=0.141)、性別(P=0.283)及教育年限(P=0.528)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(表1)。

表1 T2DM患者組與健康對照組的臨床資料比較

注：對連續(xù)性變量采用非成組t檢驗進行統(tǒng)計，對性別差異則采用皮爾森卡方檢驗；*為χ2值。

2.T2DM患者網(wǎng)絡(luò)屬性的改變

T2DM患者組及健康對照(HCs)組均表現(xiàn)出“小世界”網(wǎng)絡(luò)屬性(σ)，其中T2DM組σ=1.80±0.32， HCs組σ=1.61±0.19。統(tǒng)計學(xué)分析結(jié)果顯示，兩組被試者在“小世界”網(wǎng)絡(luò)屬性(σ，F(xiàn)DR校正，t=2.507，P<0.05)、全局網(wǎng)絡(luò)效率(Eg，t=-2.846，P<0.05)及局部網(wǎng)絡(luò)效率(Eloc，t=-2.246，P<0.05)上均表現(xiàn)不同，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，且在稀疏度為0.05～0.10的范圍內(nèi)時，小世界屬性σ值隨稀疏度的增加而減小(圖2)。

3.T2DM患者網(wǎng)絡(luò)連接(邊)的改變

NBS軟件分析結(jié)果顯示，與健康對照(HCs)組相比，T2DM患者組存在著網(wǎng)絡(luò)復(fù)合屬性顯著降低的子網(wǎng)絡(luò)，主要由九條邊(Edge)和十一個節(jié)點(Node)組成(t=-3.41～-2.23，P<0.05，NBS校正)。這個子網(wǎng)絡(luò)主要包括雙側(cè)額上回前部(ORBsup.L、ORBsup.R)、雙側(cè)背外側(cè)額上回(SFGdor.L、SFGdor.R)、左內(nèi)側(cè)額上回(SFGMed.L)、右側(cè)中扣帶和扣帶旁回(DCG.R)、左側(cè)額中回(MFG.L)、左側(cè)嗅皮質(zhì)(OLF.L)、左側(cè)尾狀核(CAU.L)、左側(cè)腦島(INS.L)、左側(cè)中央前回(PreCG.L)(圖3)。

4.T2DM患者異常腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)連接(邊)的相關(guān)指標(biāo)改變與臨床相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性分析

本研究將T2DM患者組的異常腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)連接的全局和局部網(wǎng)絡(luò)相關(guān)特征性指標(biāo)與臨床相關(guān)指標(biāo)(包括病程、BMI、FPG、HBA1c、TC、TG)進行了相關(guān)性分析；結(jié)果顯示，在進行FDR校正并去除年齡、性別等因素后，左側(cè)額中回(MFG.L)的局部效率Eloc值與糖化血紅蛋白(HBA1c)值呈負(fù)相關(guān)(r=-0.433,P=0.017，圖4)。

討 論

1.T2DM患者小世界屬性的改變

本研究探討了T2DM患者腦功能連接網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，結(jié)果顯示T2DM患者組與健康對照組(HCs)之間腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)均具有小世界屬性，但T2DM組的小世界屬性值σ較HCs組升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；且在稀疏度為0.05～010(0.01步長)的范圍內(nèi)時，σ值隨稀疏度值的增加而減小。

人腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)中，小世界屬性反映的是大腦功能的分離與整合的能力，且其參數(shù)σ值越大，代表其上述兩種能力越強，越能說明大腦功能分離與整合功能之間的平衡。按照這個理論，本研究中T2DM患者組σ值的增大，表明T2DM患者大腦兩種屬性(分離與整合)的平衡性增強，這種提法有待商榷，因為T2DM造成的是腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的破壞，應(yīng)該是打破了兩種屬性的平衡，造成σ值降低。既往有學(xué)者解釋出現(xiàn)這一現(xiàn)象的原因可能是納入研究的患者大腦功能連接處于代償階段，造成了大腦分離與整合的平衡性暫時性增強[22]；但本研究中的其他指標(biāo)(Eg和Eloc)反映了T2DM患者大腦的連接功能較HCs是降低的，這無法用代償來解釋。因此，至于T2DM患者小世界屬性σ值到底是增加還是減小以及其變化代表的意義，需要更大樣本量及更多研究來探究。

對于其他全局網(wǎng)絡(luò)特征性指標(biāo)，如Eg和Eloc ，T2DM組較HCs組也有不同程度的減低，說明了T2DM組腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的全局及局部傳遞效率受到影響，顯示出較HCs組的明顯下降，這可能與T2DM患者糖尿病腦病形成的神經(jīng)病理機制有關(guān)。

圖2 T2DM患者組與健康對照(HCs)組之間全局網(wǎng)絡(luò)特性指標(biāo)的改變。T2DM組與HCs組在“小世界”網(wǎng)絡(luò)屬性、全局網(wǎng)絡(luò)效率(Eg)、局部網(wǎng)絡(luò)效率(Eloc)值及曲線下面積(AUC)均表現(xiàn)出不同，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義。a)“小世界”網(wǎng)絡(luò)屬性；b)全局網(wǎng)絡(luò)效率(Eg)；c)局部網(wǎng)絡(luò)效率(Eloc)。

2.T2DM患者網(wǎng)絡(luò)連接的改變

本研究發(fā)現(xiàn)，T2DM組在左側(cè)嗅皮質(zhì)(OLF.L)區(qū)域的腦網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)連接較HCs組減低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。嗅皮質(zhì)位于海馬區(qū)，該區(qū)域?qū)τ谟洃浱貏e是短時記憶的形成至關(guān)重要，海馬是大腦功能網(wǎng)絡(luò)連接主要的中轉(zhuǎn)站，與多個腦區(qū)存在結(jié)構(gòu)連接和功能連接[23-25]。相關(guān)病理學(xué)研究證實，內(nèi)嗅皮質(zhì)是阿爾茲海默病(Alzheimer disease,AD)最先累及的腦區(qū)。同時，Van Bussel等[23]研究指出，海馬與其他腦區(qū)(如額葉、顳葉)腦網(wǎng)絡(luò)連接的減低，導(dǎo)致了T2DM患者認(rèn)知和記憶功能的降低，而非海馬自身微結(jié)構(gòu)損害造成的。海馬與顳葉腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的降低，導(dǎo)致T2DM患者記憶力的下降和損害。本研究發(fā)現(xiàn)海馬區(qū)腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)連接的降低，驗證和提示了上述結(jié)論。由此可見，T2DM引起的記憶方面的損害，可能是海馬區(qū)本身大腦微結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的損害與其他記憶相關(guān)腦區(qū)(如顳葉)網(wǎng)絡(luò)連接降低共同造成的，后者可能為主要因素。

本研究還發(fā)現(xiàn)T2DM患者在包括雙側(cè)額上回眶部(ORBsup.L，ORBsup.R)、雙側(cè)背外側(cè)額上回(SFGdor.L，SFGdor.R)、左側(cè)內(nèi)側(cè)額上回(SFGMed.L)、左側(cè)額中回(MFG.L)、左側(cè)中央前回(PreCG.L)等額葉腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)連接均存在連接度的明顯減低和異常。上文已提及，海馬與多個腦區(qū)存在結(jié)構(gòu)連接和功能連接，其中與額葉的功能連接，與人體認(rèn)知功能相關(guān)[26]。額葉的主要功能是控制隨意運動、語言、情感和智能，并與內(nèi)臟活動和共濟運動有關(guān)，并參與注意力對感覺信息處理相關(guān)神經(jīng)活動的調(diào)控[27]，上述發(fā)生改變的區(qū)域主要集中在額葉前部，這一區(qū)域主要與人的精神、情感、人格行為及智能障礙有關(guān)，文獻報道糖尿病患者的認(rèn)知功能損害是糖尿病在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的常見并發(fā)癥[28]，先前研究發(fā)現(xiàn)早期額葉輕度腦白質(zhì)病變與多項認(rèn)知功能損傷相關(guān)，包括整體認(rèn)知功能、執(zhí)行功能和情景記憶功能等[29]。本研究結(jié)果顯示T2DM患者海馬區(qū)及額葉腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)連接度均較Hcs組發(fā)生了改變，提示T2DM對大腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)連接造成了損害，且這種損害可能與患者認(rèn)知功能障礙相關(guān)，其機制可能與海馬同額葉這一影響認(rèn)知功能的主要腦區(qū)之間的功能連接降低有關(guān)。先前的動物及人腦MRI研究發(fā)現(xiàn)額葉皮層與包括下丘腦、杏仁核、腦干等在內(nèi)的多個腦區(qū)之間存在功能連接[30-32]，而額葉腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的損害，會影響其與上述腦區(qū)的功能連接，從而間接影響下丘腦等腦區(qū)在能量平衡控制中的作用，減弱下丘腦對攝食行為的調(diào)節(jié)，造成T2DM患者飲食控制不佳，從而引起血糖紊亂。由此，筆者推測T2DM不僅會造成額葉腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的直接損害，導(dǎo)致與其相關(guān)的認(rèn)知功能及精神癥狀的損害和出現(xiàn)，還影響額葉與其他腦區(qū)的功能連接，從而引起一系列其他問題，如血糖紊亂、記憶力損害等。

圖3 與HCs組相比，T2DM患者組表現(xiàn)出網(wǎng)絡(luò)復(fù)合屬性降低(P<0.05)的子網(wǎng)絡(luò)。其中紅色圓球代表網(wǎng)絡(luò)節(jié)點，為各個腦區(qū)，綠色連線代表網(wǎng)絡(luò)連接(邊)。ORBsup.L=左側(cè)額上回眶部；ORBsup.R=右側(cè)額上回眶部；SFGdor.L=左側(cè)背外側(cè)額上回；SFGdor.R=右側(cè)背外側(cè)額上回；SFGMed.L=左側(cè)內(nèi)側(cè)額上回；DCG.R=右側(cè)中扣帶和扣帶旁回；MFG.L=左側(cè)額中回；OLF.L=左側(cè)嗅皮質(zhì)；CAU.L=左側(cè)尾狀核；INS.L=左側(cè)腦島；PreCG.L=左側(cè)中央前回。

值得指出的是，上述腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)改變的區(qū)域，大多屬于皮層獎賞結(jié)構(gòu)，包括額葉眶回、嗅皮質(zhì)、腦島及海馬旁回[33]，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)T2DM患者雙側(cè)皮層獎賞系統(tǒng)的體積較正常對照組下降，尤以左側(cè)島葉存在統(tǒng)計學(xué)差異，并提出T2DM皮層結(jié)構(gòu)獎賞系統(tǒng)結(jié)構(gòu)的變化影響了患者的飲食行為，從而引起體內(nèi)血糖代謝及調(diào)節(jié)的紊亂[34]。由此可見，上述腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)發(fā)生改變的腦區(qū)，除了自身結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)改變對大腦造成損傷外，還可能由于彼此間腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)功能和結(jié)構(gòu)連接的減低，共同導(dǎo)致了T2DM患者記憶力減退、情感精神障礙、血糖代謝及調(diào)節(jié)異常等病理過程，造成T2DM患者多系統(tǒng)的損害。

3.T2DM患者異常腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)連接(邊)的相關(guān)指標(biāo)改變與臨床相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性分析

本研究將T2DM患者異常腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)連接(邊)的相關(guān)指標(biāo)與臨床相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性進行了分析，結(jié)果顯示左側(cè)額中回(MFG.L)的全局屬性Eloc值與血清糖化血紅蛋白(HBA1c)值呈負(fù)相關(guān)。

左側(cè)額中回負(fù)責(zé)信息的整合及認(rèn)知資源的配置，可被看作控制腦區(qū)[26]，蘇艷華[35]借助fMRI及事件相關(guān)電位(event-related potential，ERP)技術(shù)進行研究，結(jié)果提示限制性飲食者在面對美食誘惑時,左側(cè)額中回抑制和控制能力減弱是導(dǎo)致過度進食現(xiàn)象的原因。本研究結(jié)果顯示T2DM患者左側(cè)額中回腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)損害的Eloc值降低，且與HBA1c值呈負(fù)相關(guān)，提示左側(cè)額中回腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的損害可能造成了T2DM患者攝食行為控制能力的減弱，引起血糖控制不佳，影響體內(nèi)糖代謝的平衡。此外有學(xué)者認(rèn)為額葉皮層與下丘腦區(qū)的功能連接參與體內(nèi)能量的平衡及攝食行為的調(diào)節(jié)，額葉腦結(jié)構(gòu)的損害，破壞了上述功能連接，從而影響了血糖的平衡[36]。由此可見，T2DM患者血糖代謝的紊亂，可能與額葉本身(如左側(cè)額中回)損害及額葉與其他腦區(qū)間的功能連接減弱(如下丘腦)兩方面因素有關(guān)，這也進一步證實了前述結(jié)論。

圖4 T2DM患者左側(cè)額中回(MFG.L)Eloc值與糖化血紅蛋白(HBA1c)值之間呈負(fù)相關(guān)(r=-0.433,P=0.017)。

4.本研究的局限性

本研究是初步研究，存在以下局限性：①本研究未進行認(rèn)知功能、記憶功能方面的評估，因此對于T2DM對腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的破壞與認(rèn)知功能、記憶功能損害之間的相關(guān)性無法評估，導(dǎo)致研究結(jié)果較局限；②本研究T2DM組患者病程跨度較大，對腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的損害范圍和程度不同，可能對結(jié)果產(chǎn)生一定影響；③本研究僅涉及大腦，既往研究指出T2DM患者在中腦及小腦也存在腦網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的改變，可見中腦及小腦也是一個研究方向。未來的研究中，我們需要加入被試者認(rèn)知及記憶等相關(guān)方面的評估，縮小被試者病程跨度，或按病程進行分組，進行組間對比分析，同時，可以研究中腦及小腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的改變，進一步闡釋和豐富T2DM患者腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)改變的特征性。

綜上所述，本研究通過基于腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的統(tǒng)計分析(NBS)和圖論分析相結(jié)合的方法，發(fā)現(xiàn)T2DM患者在小世界屬性及多個腦區(qū)白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)較正常對照組發(fā)生了改變，這些改變影響了大腦網(wǎng)絡(luò)處理信息的能力及效率。此外，某些腦區(qū)(左側(cè)額中回)腦網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的損害還可能與T2DM患者血糖代謝紊亂有關(guān)。