原發(fā)性高血壓病藥物治療效果與ACE 和AGTR 基因多態(tài)性的相關(guān)性分析

陶琦 許景芝 曹秀英 張金堂 唐林青 鄒璐 趙瑩（通訊作者）

（1 彌勒第一醫(yī)院檢驗(yàn)科 云南 彌勒 652339）

（2 彌勒第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 云南 彌勒 652339）

（3 富源縣人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 云南 曲靖 655500）

（4 德宏州中醫(yī)醫(yī)院檢驗(yàn)科 云南 瑞麗 678400）

（5 德宏州中醫(yī)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 云南 瑞麗 678400）

（6 昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院康復(fù)科 云南 昆明 650101）

高血壓作為一種多基因特且是一種常見并日益嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，在世界范圍內(nèi)造成的早死人數(shù)與吸煙人數(shù)一樣多[1]。原發(fā)性高血壓是心肌梗死、腦卒中和腎功能衰竭的主要危險因素[2]；其患病率正在迅速上升，預(yù)計到2025 年，發(fā)病率將達(dá)到全球人口的29%[3]。大約30%的個體變異被認(rèn)為是遺傳決定的[4]。腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）在原發(fā)性高血壓的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，ACE2 是RAS 的關(guān)鍵調(diào)控因子，它能將Ang Ⅰ轉(zhuǎn)化為Ang 1-9，并將Ang Ⅱ降解為Ang 1-7。在人類中，ACE2 主要表達(dá)在心血管、腎臟和胃腸道組織中[5]。ACE2 的單核苷酸多態(tài)性（SNPs）在心血管疾病中起著重要作用，有幾項(xiàng)研究集中在ACE2 單核苷酸與高血壓的關(guān)系上[6]。高血壓由于其高患病率和心血管疾病的相關(guān)風(fēng)險，成為全球性的重大公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)[7]。血壓受多種因素的影響，導(dǎo)致血壓個體間變異的重要因素是遺傳學(xué)，遺傳力估計在31%68%之間[8]；然而，影響血壓的確切基因組機(jī)制在很大程度上是未知的。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）通過維持鈉和水的穩(wěn)態(tài)和血管張力在血壓調(diào)節(jié)中發(fā)揮中心作用，RAAS 中如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）的I/D 多態(tài)性、血管緊張素原（AGT）的M235T 多態(tài)性、血管緊張素II 1 型受體（AGTR1）的A1166C 多態(tài)性，醛固酮合成酶（CYP11B2）的C344T 與血壓升高和腎鈉排泄有關(guān)[9-10]。此外，基于基因的分析可以提供更多的統(tǒng)計能力，以檢測常見變異對血壓變化和高血壓發(fā)病率的適度影響。分析原發(fā)性高血壓患者的ACE、AGTR 基因多態(tài)性與貝那普利聯(lián)合氨氯地平降壓療效的相關(guān)性；為臨床原發(fā)性高血壓的聯(lián)合治療提供參考。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取云南省多個醫(yī)院2018 年5 月—2020 年5 月收治的258例原發(fā)性高血壓患者作為研究對象，富源縣人民醫(yī)院89 例，楚雄州人民醫(yī)院22 例，楚雄彝族自治州中醫(yī)醫(yī)院1 例，附一院4 例。附二院10 例，孟連縣人民醫(yī)院1 例，彌勒市第一醫(yī)院125 例，彌勒市中醫(yī)醫(yī)院2 例，德宏州中醫(yī)院4 例；總計258 例，篩選排除最終納入202 例。其中男性130 例，女性72 例，平均年齡（60.26±14.12）。研究經(jīng)各醫(yī)院倫理委員會審議通過并簽署知情同意書，均符合世界衛(wèi)生組織/國際高血壓協(xié)會（WHO/ISH）高血壓防治指南的診斷，非同日測量坐位血壓3 次取均值，坐位血壓收縮壓在140 ～179mmHg（18.7 ～23.9kPa）和（或）舒張壓在90 ～109mmHg（12.0 ～14.5kPa）者入選[11]。納入患者排除臨床資料不全、臟器功能不全、繼發(fā)性高血壓者。

1.2 方法

（1）檢測AGTR1、ACE 基因多態(tài)性：空腹抽取肘靜脈血2ml，2%EDTA 抗凝，首先通過多重PCR，然后核酸質(zhì)譜分析；進(jìn)行基因型判斷。

（2）治療方法所有入選患者在治療前都要停藥7 天。在此期間，低鹽低脂飲食可避免情緒激動和劇烈運(yùn)動。如果血壓＞180mmHg，恢復(fù)服藥并退組。期間患者應(yīng)制定合理的飲食計劃，保持飲食中低鹽和低脂，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)捏w育鍛煉。苯磺酸氨氯地平片，5mg/片，5mg/天和貝那普利片，10mg/片，10 毫克/天服用；患者接受12 周的治療。在治療后的第4、8 和12 周測量患者的血壓（包括每天早晨進(jìn)行患者的血壓自檢），以了解血壓達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)率的效果，漏藥情況和患者的用藥依從性，通過溝通及時糾正患者的不良生活方式和用藥方法。

（3）觀察指標(biāo)及療效標(biāo)準(zhǔn)①測定治療12 周前后平均坐位舒張壓、平均坐位收縮壓、血管緊張素Ⅱ（Ang Ⅱ）和醛固酮（ALD）濃度。②評價高血壓的療效，顯著療效：舒張壓下降≥10mmHg，并降至正常范圍，或舒張壓下降≥20mmHg；有效：舒張壓下降＜10mmHg，但已降至正常范圍，或舒張壓下降10 ～19mmHg，或收縮壓＞30mmhg；無效：血壓未達(dá)到上述有效標(biāo)準(zhǔn)?？傆行剩?）=（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

統(tǒng)一培訓(xùn)參加測量的醫(yī)務(wù)人員，對汞柱式血壓計統(tǒng)一校正，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，基因型在不同組別分布用卡方檢驗(yàn)，不同基因型問血壓下降值的比較用方差分析，組間比較用q 檢驗(yàn)，所有數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS19.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，結(jié)果以P＜0.05 為具有顯著性差異。

2.結(jié)果

2.1 各基因位點(diǎn)的頻率分布

本次檢測的202 例標(biāo)本中抗高血壓藥物相關(guān)的AGTR1、ACE基因多態(tài)位點(diǎn)頻率分布，見表1。

表1 202 例高血壓患者的AGTR1 、ACE 基因多態(tài)性位點(diǎn)分布頻率

2.2 各基因型組間治療前后血壓、Ang Ⅱ及ALD 水平變化比較

結(jié)果顯示：不同基因型組間接受治療后血壓、Ang Ⅱ及ALD水平變化下降值有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）。兩兩比較隨項(xiàng)目不同各有高低，見表2。

表2 血壓、Ang Ⅱ及ALD 水平治療前后變化情況分析

2.3 各基因型組間治療有效率比較

II 組、DD 組與ID 組間任意兩組間高血壓治療效果比較有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05），而且依據(jù)平均秩次值判斷，治療效果：DD 組＞ID 組＞II 組，見表3；AA 組、CC 組與AC 組間任意兩組間比較有統(tǒng)計學(xué)差異，而且依據(jù)平均秩次值判斷，治療效果：AA組＞AC 組（CC 型因?yàn)椴∪松傥醇{入統(tǒng)計），見表3。

表3 不同基因型組間高血壓患者治療效果比較

3.討論

高血壓控制不好可能導(dǎo)致許多疾病，如心腦血管疾病；它是冠心病和腦卒中的重要危險因素之一，嚴(yán)重影響患者的日常生活，給病人的心理帶來負(fù)擔(dān)，甚至造成生命危險。高血壓病的發(fā)病機(jī)制更為復(fù)雜，單一藥物治療已不能滿足血壓達(dá)標(biāo)的要求。原發(fā)性高血壓的治療原則應(yīng)是控制血壓，預(yù)防其他可逆性心血管疾病，并采用非藥物和藥物降壓治療方法。苯磺酸氨氯地平是一種鈣通道阻滯劑，本藥阻斷心肌細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞膜上的鈣通道，放松血管平滑肌和心肌，降低血壓，改善心肌供氧，減輕心臟負(fù)荷。貝那普利是一種血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）抑制劑，ACEI 藥物的作用機(jī)制是抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶，阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)發(fā)揮其降壓作用?？梢詼p少緩激肽的總降解，提高緩激肽水平，安全性高，不會影響心率；它具有降低血壓和通過降低血管周圍阻力改善血管功能等臨床效果[12]。研究表明貝那普利聯(lián)合苯磺酸氨氯地平治療原發(fā)性高血壓患者能取得較為理想的療效，能有效控制高血壓，減少并發(fā)癥的發(fā)生，提高患者的生活質(zhì)量[13-14]。

個體化、個性化的治療可以通過使用三步范式來實(shí)現(xiàn)：通過確定個別疾病的具體機(jī)制；通過識別疾病的具體患者；最后，通過定義個體原發(fā)性高血壓疾病的精確的機(jī)械驅(qū)動治療和預(yù)防策略[15]。貝那普利聯(lián)合氨氯地平治療原發(fā)性高血壓與患者的ACE、AGTRI 基因多態(tài)性有關(guān)，不同基因型治療效果存在差異；根據(jù)基因型可以更好地指導(dǎo)臨床藥物治療。由于本研究收集的病例相對較少，還需要進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證ACE、AGTRI 基因多態(tài)性與原發(fā)性高血壓藥物聯(lián)合治療的相關(guān)性。