系統(tǒng)評價地佐辛不同給藥方式在神經(jīng)阻滯麻醉中臨床應(yīng)用效果

吳佑蕾 李永慶（通訊作者） 朱民強(qiáng) 陳麗麗

（上海市普陀區(qū)利群醫(yī)院麻醉科 上海 200333）

周圍神經(jīng)阻滯是臨床麻醉中常用方法，具有對生理功能干擾小的優(yōu)點(diǎn)，缺點(diǎn)是神經(jīng)阻滯麻醉不全發(fā)生率高[1]。臨床麻醉中的神經(jīng)阻滯麻醉不全時常需要經(jīng)靜脈輔助給予阿片類鎮(zhèn)痛藥物，提高患者舒適度。然而阿片藥物會出現(xiàn)惡心、嘔吐、頭暈、嗜睡、皮膚瘙癢、呼吸抑制等不良反應(yīng)。近幾年局麻藥復(fù)合地佐辛用于神經(jīng)阻滯的研究文獻(xiàn)較多，但是結(jié)論不一，缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)和系統(tǒng)性評價。本研究將局麻藥復(fù)合地佐辛用于神經(jīng)阻滯的隨機(jī)對照試驗(yàn)文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評價。

1.資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

計算機(jī)檢索Cochrane Library、Embase、PubMed、大醫(yī)醫(yī)學(xué)搜索、維普、中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫，文獻(xiàn)檢索起止時間均從建庫至2020 年1 月。同時，手檢納入研究的參考文獻(xiàn)。

以Cochrane Library 為例，英文檢索詞為：

#l Dezocine → #2 Brachial plexus block → #3 Ropivacaine → #4 #1AND#2AND#3 → #5 randomized controlled trials → #6 #5AND#4

以維普為例，中文檢索詞為：

#l 地佐辛 → #2 臂叢神經(jīng)阻滯 → #3 羅哌卡因 → #4 #1AND#2AND#3 → #5 隨機(jī)對照試驗(yàn) → #6 #4AND#5

1.2 資料提取

提取文獻(xiàn)基本資料包括：姓名、年份、研究設(shè)計的信息、病例數(shù)、干預(yù)措施、對照措施、神經(jīng)阻滯部位、隨訪時間、結(jié)局指標(biāo)、目標(biāo)事件及總體樣本數(shù)目。由兩位研究者獨(dú)立按設(shè)計表格要求提取資料并交叉核對提取的文獻(xiàn)資料，如遇分歧，通過討論或根據(jù)第三位研究人員的意見解決。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

遵照“PICOS”原則[2]，本Meta 分析的納入標(biāo)準(zhǔn)為：（1）研究設(shè)計類型為隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）；（2）以局部麻醉復(fù)合地佐辛溶液作為神經(jīng)阻滯藥作為觀察組；（3）以單純局部麻醉藥溶液作為神經(jīng)阻滯藥并靜脈注射地佐辛作為對照組；（4）主要結(jié)局指標(biāo)：①感覺阻滯起效時間（是指臂叢神經(jīng)阻滯完成至感覺開始消退的時間），②麻醉起效時間（是指臂叢神經(jīng)阻滯完成至鎮(zhèn)痛完善可進(jìn)行手術(shù)的時間），③鎮(zhèn)痛持續(xù)時間（是指痛覺完全消失至患者術(shù)后疼痛出現(xiàn)的時間或者要求鎮(zhèn)痛藥的時間），④運(yùn)動阻滯起效時間，⑤運(yùn)動阻滯持續(xù)時間；⑥術(shù)后VAS 評分；⑦次要結(jié)局指標(biāo)為：惡心嘔吐、頭暈、嗜睡、皮膚瘙癢、呼吸抑制等。排除標(biāo)準(zhǔn)為：（1）質(zhì)量較差、數(shù)據(jù)不完整及重復(fù)報道的文獻(xiàn)；（2）觀察組或?qū)φ战M的樣本數(shù)量＜20 的文獻(xiàn)；（3）非隨機(jī)對照試驗(yàn)。

1.4 方法學(xué)質(zhì)量評價

由兩位研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價，并通過討論解決分歧。納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價采用Cochrane 風(fēng)險偏倚評估工具[3]。采用Jadad 量表[4]進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評分，評分內(nèi)容：①隨機(jī)方法，只表明使用隨機(jī)方式為1 分，描述正確的隨機(jī)方式為2 分；②分配隱藏，分配不清為1 分，分配恰當(dāng)為2 分；③盲法，只敘述使用盲法為1 分，敘述正確使用雙盲為2 分；④失訪及失訪的原因，詳細(xì)敘述原因?yàn)? 分，滿分共7分，1 ～3 分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，4 ～7 分為高質(zhì)量文獻(xiàn)；

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

統(tǒng)計學(xué)分析用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。連續(xù)變量數(shù)據(jù)用均數(shù)差（MD）或標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（SMD）及其95%CI 表示。依據(jù)異質(zhì)性的因素，當(dāng)各研究之間異質(zhì)性較低的情況（I2＜50%）時，用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析；當(dāng)各研究之間存在異質(zhì)性較高（I2＞50%）時，用隨機(jī)效應(yīng)模型對進(jìn)行Meta 分析，不完整數(shù)據(jù)的處理采用描述性分析。發(fā)表偏倚使用Revman5.3 軟件提供的漏斗圖進(jìn)行定性分析。計數(shù)資料用卡方檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)方法檢驗(yàn)異質(zhì)性，若異質(zhì)性顯著（P＜0.1，且I2＞50%），用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，不存在異質(zhì)性（P＞0.1 且I2＜50%）時，用固定效應(yīng)模型分析。Meta 分析的檢驗(yàn)水準(zhǔn)為ɑ=0.05，發(fā)表偏倚情況使用Revman5.3 軟件提供的漏斗圖進(jìn)行定性分析。

2.結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索及納入研究基本特征

根據(jù)檢索策略共檢出169 篇文獻(xiàn)，最終納入10 篇RCT，均為中文，納入研究流程圖（見圖1）。納入研究的基本特征（見表1）。納入研究方法學(xué)質(zhì)量評價和結(jié)局指標(biāo)（見表2）。

圖1 研究篩選流程圖

表1 納入研究的基本特征

2.2 Meta 分析結(jié)果

2.2.1 感覺阻滯起效時間

7 篇隨機(jī)對照研究文獻(xiàn)[5，6，7，9，11，12，13]比較研究了感覺阻滯起效時間，觀察組與對照組患者各165 例，各研究間有異質(zhì)性（P＜0.00001，I2=87%），故選擇隨機(jī)效應(yīng)模型行Meta 分析。結(jié)果表明與對照組相比較，觀察組感覺阻滯完善時間的Meta分析差異無統(tǒng)計學(xué)意義[SMD95%CI 為-0.53（-1.18，0.11），P=0.10]（見圖2）。

圖2 觀察組與對照組神經(jīng)阻滯操作后感覺阻滯起效時間的Meta 分析

2.2.2 麻醉起效時間

3 篇文獻(xiàn)研究[8，10，14]比較研究了麻醉起效時間，觀察組與對照組患者各105 例，各研究間無異質(zhì)性（P=0.95，I2=0%），故選擇固定效應(yīng)模型行Meta 分析。結(jié)果表明觀察組和對照組麻醉起效時間無統(tǒng)計學(xué)差異[SMD=-0.22，95%CI=（-0.49，0.05），P=0.11]（見圖3）。

圖3 觀察組與對照組神經(jīng)阻滯操作后術(shù)后麻醉起效時間比較的Meta 分析

2.2.3 鎮(zhèn)痛維持時間

10 篇文獻(xiàn)研究[5-14]比較研究鎮(zhèn)痛維持時間，觀察組與對照組患者各270 例，研究結(jié)果間有異質(zhì)性（P＜0.00001，I2=96%），故選擇隨機(jī)效應(yīng)模型行Meta 分析。敏感性分析：在逐個排除9 個文獻(xiàn)后重新對文獻(xiàn)進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果均較穩(wěn)定，文獻(xiàn)之間來自同一總體。Meta 分析結(jié)果顯示：局部注射地佐辛組鎮(zhèn)痛持續(xù)時間更長，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=1.75，95%CI=（0.71，2.78），P=0.0009]（見圖4）。

圖4 觀察組與對照組神經(jīng)阻滯感覺維持時間比較的Meta 分析

2.2.4 運(yùn)動起效、維持時間

4 篇文獻(xiàn)研究[6，9，11，14]比較研究了運(yùn)動起效時間，觀察組與對照組患者各100 例，研究結(jié)果間有異質(zhì)性（P＜0.005，I2=76%），故選擇隨機(jī)效應(yīng)模型行Meta 分析。敏感性分析：在逐個排除4 個文獻(xiàn)后重新對文獻(xiàn)進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果均較穩(wěn)定，文獻(xiàn)之間來自同一總體。Meta 分析結(jié)果顯示：局部注射地佐辛組運(yùn)動起效時間短，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-1.08，95%CI=（-1.71，-0.45），P=0.0007]（見圖5）。

圖5 觀察組與對照組運(yùn)動起效時間的Meta 分析

4 篇文獻(xiàn)研究[6，9，11，14]比較研究了運(yùn)動維持時間，觀察組與對照組患者各100 例，研究結(jié)果間有異質(zhì)性（P＜0.00001，I2=93%），故選擇隨機(jī)效應(yīng)模型行Meta 分析。敏感性分析：在逐個排除4 個文獻(xiàn)后重新對文獻(xiàn)進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果均較穩(wěn)定，文獻(xiàn)之間來自同一總體。Meta 分析結(jié)果顯示：局部注射地佐辛組運(yùn)動持續(xù)時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=1.11，95%CI=（-0.06， 2.28），P=0.06]（見圖6）。

圖6 觀察組與對照組運(yùn)動維持時間的Meta 分析

2.2.5 術(shù)后VAS 評分

6 篇隨機(jī)對照研究文獻(xiàn)[5，6，7，10，12，14]提供了術(shù)后不同時間點(diǎn)VAS 評分?jǐn)?shù)據(jù)。

2 篇隨機(jī)對照研究文獻(xiàn)[5，13]提供了術(shù)后4h 的VAS 評分的詳細(xì)數(shù)據(jù)，觀察組與對照組患者各40 例，各研究間無異質(zhì)性（P=0.54，I2=0%），故選擇固定效應(yīng)模型行Meta 分析。分析結(jié)果顯示：4h 的觀察組VAS 評分低于對對照組，分析有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-2.10，95%CI（-2.66，-1.54），P=0.00001]（見圖7）。

3 篇隨機(jī)對照研究文獻(xiàn)[5，6，10]提供了術(shù)后24h 的VAS 評分的詳細(xì)數(shù)據(jù)，觀察組與對照組患者各100 例，各研究間無異質(zhì)性（P=0.15，I2=48%），故選擇固定效應(yīng)模型行Meta 分析。敏感性分析：在逐個排除2 個文獻(xiàn)后重新對文獻(xiàn)進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果均較穩(wěn)定，文獻(xiàn)之間來自同一總體。分析結(jié)果顯示：24h 的VAS 評分低于對對照組[SMD=-0.69，95%CI（-0.97，-0.40），P=0.00001]（見圖7）。

圖7 觀察組與對照組術(shù)后4h、24h 的VAS 評分Meta 分析

5 篇隨機(jī)對照研究文獻(xiàn)[5，7，10，12，13]提供了術(shù)后6h 的VAS評分的詳細(xì)數(shù)據(jù)，觀察組與對照組患者各145 例，各研究間有異質(zhì)性（P＜0.00001，I2=95%），故選擇隨機(jī)效應(yīng)模型行Meta 分析。敏感性分析：在逐個排除5 個文獻(xiàn)后重新對文獻(xiàn)進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果均較穩(wěn)定，文獻(xiàn)之間來自同一總體。分析結(jié)果顯示：6h 的VAS 評分低于對對照組[SMD=-1.27，95%CI（-2.48，-0.07），P=0.04]（見圖8）。

3 篇隨機(jī)對照研究文獻(xiàn)[5，7，13]提供了術(shù)后8h 的VAS 評分的詳細(xì)數(shù)據(jù)，觀察組與對照組患者各65 例，各研究間有異質(zhì)性（P＜0.00001，I2=96%），故選擇隨機(jī)效應(yīng)模型行Meta 分析。分析結(jié)果顯示：8h的VAS評分無統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-1.18，95%CI（-3.32，0.97），P=0.28]（見圖8）。

5 篇隨機(jī)對照研究文獻(xiàn)[5，6，7，10，12]提供了術(shù)后12h 的VAS評分的詳細(xì)數(shù)據(jù)，觀察組與對照組患者各145 例，各研究間有異質(zhì)性（P＜0.00001，I2=96%），故選擇隨機(jī)效應(yīng)模型行Meta 分析。分析結(jié)果顯示：12h 的VAS 評分無統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-0.63，95%CI（-2.00,0.75），P=0.37]（見圖8）。

圖8 觀察組與對照組術(shù)后6h、8h、12h 的VAS 評分Meta 分析

2.2.6 不良反應(yīng)

7 篇隨機(jī)對照研究文獻(xiàn)[5，6，7，8，9，10，14]對觀察組與對照組分別對惡心、嘔吐發(fā)生率進(jìn)行了研究。觀察組200 例患者中發(fā)生惡心、嘔吐2 例，對照組200 例患者中發(fā)生惡心、嘔吐19 例，各研究結(jié)果間無異質(zhì)性（P=0.99，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：觀察組惡心、嘔吐發(fā)生率比對照組更低，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.19，95%CI=（0.07，0.53），P=0.002]（圖9）。

圖9 觀察組與對照組術(shù)后惡心、嘔吐發(fā)生的Meta 分析

7 篇隨機(jī)對照研究文獻(xiàn)[5,6,7,8,9,10,14]對觀察組與對照組分別對頭暈發(fā)生率進(jìn)行了研究。觀察組200 例患者中發(fā)生頭暈10 例，對照組200 例患者中發(fā)生頭暈36 例，各研究結(jié)果間無異質(zhì)性（P=1.00，I2＝0%），采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示：觀察組頭暈的發(fā)生率比對照組更低，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.24，95%CI=（0.11, 0.49），P=0.0001]（圖10）。

圖10 觀察組與對照組術(shù)后頭暈發(fā)生的Meta 分析

2.3 發(fā)表偏倚

以出現(xiàn)惡心、嘔吐的研究做倒漏斗圖進(jìn)行分析（見圖11），所選的文獻(xiàn)在圖中分布基本對稱，表明可能存在的偏倚較小。

圖11 觀察組與對照組出現(xiàn)惡心、嘔吐的例數(shù)比較的漏斗圖

3.討論

地佐辛屬于苯嗎啡烷類衍生物，是人工合成的混合型μ受體激動-拮抗劑，對κ 受體產(chǎn)生激動作用，屬于強(qiáng)效阿片類鎮(zhèn)痛藥[15]；作用于大腦、腦干和脊髓κ 受體產(chǎn)生脊髓鎮(zhèn)痛、輕度的呼吸抑制[16]。地佐辛與同類阿片藥物相比具有起效快、鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，不良反應(yīng)輕微，藥物依賴性極低等特點(diǎn)[17]。有研究提示外周神經(jīng)元表面存在阿片受體[18]，應(yīng)用局麻藥物復(fù)合小劑量阿片類藥物進(jìn)行神經(jīng)阻滯麻醉，能延長感覺及運(yùn)動神經(jīng)阻滯時間[19]，增強(qiáng)術(shù)中、術(shù)后鎮(zhèn)痛效果[20]。另外，地佐辛注射在外周神經(jīng)時，藥物代謝較靜脈注射時緩慢，故可使神經(jīng)周圍濃度長時間維持在一個相對穩(wěn)定的狀態(tài)中，故延長了地佐辛的作用時間。

本Meta分析結(jié)果顯示：與對照組相比較，觀察組感覺阻滯起效時間的Meta 分析差異無統(tǒng)計學(xué)意義；該結(jié)果與黨丹丹等[5，6，9，11，12]認(rèn)為地佐辛局部注射的感覺阻滯起效時間比靜脈注射地佐辛短的結(jié)果不一致，可能與使用局部麻醉藥的種類、神經(jīng)阻滯部位不一致有關(guān)。觀察組與對照組麻醉起效時間無統(tǒng)計學(xué)差異；該結(jié)果與安麗娜等[7，8，13]結(jié)果一致。術(shù)后8h、12h 的VAS 評分無統(tǒng)計學(xué)意義；該結(jié)果與黨丹丹等[5，13]認(rèn)為地佐辛局部注射的8h、12h 術(shù)后VAS 評分比靜脈注射地佐辛的VAS 評分低的結(jié)果不一致，可能與使用局部麻醉藥的種類、神經(jīng)阻滯部位不一致有關(guān)。觀察組鎮(zhèn)痛持續(xù)時間更長，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義；與黨丹丹等[5-14]一致。術(shù)后4h、6h、24h 的VAS 評分低于對照組；該結(jié)果與周斌福等[6，7，10，12，13]的研究結(jié)果一致。觀察組運(yùn)動起效時間短，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義。觀察組惡心、嘔吐發(fā)生率更低，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義。觀察組頭暈的發(fā)生率更低，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義。總之，神經(jīng)周圍注射地佐辛在鎮(zhèn)痛維持時間，術(shù)后鎮(zhèn)痛效果方面比靜脈使用地佐辛更好，且術(shù)后惡心、嘔吐、頭暈等不良反應(yīng)更低。