BINOL硫脲催化合成羥甲基吡喃酮衍生物的性能

楊志翔，陳平平，李 淼，陳治明，3*

(1.四川省疾病預(yù)防控制中心理化檢驗(yàn)所，四川 成都 610041；2.貴州師范大學(xué)化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院，貴州 貴陽 550001；3.貴州省功能材料化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，貴州 貴陽 550001)

在現(xiàn)代有機(jī)合成反應(yīng)中，構(gòu)建C-C鍵的方式很多，其中不對稱Aldol反應(yīng)是最有效的方法之一。其反應(yīng)產(chǎn)物β-羥基羰基化合物應(yīng)用廣泛，尤其在醫(yī)藥生產(chǎn)中有很重要的應(yīng)用[1-5]。硫脲作為有機(jī)合成中結(jié)構(gòu)單元的一部分，在雜環(huán)骨架的合成中有著廣泛的應(yīng)用[6-7]。硫脲作為一種氫鍵供體型的有機(jī)小分子催化劑，其反應(yīng)機(jī)理是通過與底物形成氫鍵來活化反應(yīng)試劑，從而起到催化反應(yīng)的作用[8]。1998年，Sigman M S等[9]初次報(bào)道用含有硫脲結(jié)構(gòu)的化合物催化不對稱Strecker反應(yīng)。隨后的發(fā)展，形成了脯氨酸衍生的硫脲類[10-12]、環(huán)己二胺衍生的硫脲類[13-15]、金雞納生物堿衍生的硫脲類[16-17]為主的硫脲類催化劑，應(yīng)用非常廣泛。合成的硫脲類化合物作為催化劑并且應(yīng)用于各種不對稱催化反應(yīng)中，取得了令人滿意的效果。

在之前的研究中，本課題組進(jìn)行設(shè)計(jì)并且修飾了(R)-BINOL骨架的3，3′位置，通過?；?、取代和加成反應(yīng)得到硫脲類衍生物，應(yīng)用于Sulfa-Michael/Aldol串聯(lián)反應(yīng)[18-19]和Biginelli反應(yīng)[20]中，取得很好的催化效果。本文通過修飾BINOL骨架，合成4種雙活性中心、多氫鍵的對稱性雙硫脲催化劑(Ⅰ～Ⅳ，圖1)，用于催化四氫吡喃酮和苯甲醛的不對稱Aldol反應(yīng)，同時(shí)高效合成羥甲基吡喃酮衍生物(圖3)。

圖1 硫脲類衍生物催化劑Figure 1 Catalysts for thiourea derivatives

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Unity-400型核磁共振儀，溶劑為CDCl3(除非特別說明)，內(nèi)標(biāo)為四甲基硅烷(TMS)；德國布魯克公司TENSOR27型傅里葉變換紅外光譜儀，KBr壓片；WZZ-1型旋光儀；X-6數(shù)字顯示微熔點(diǎn)測定儀；UHR TOF LC/MS Mass Spectrometer型超高分辨飛行時(shí)間質(zhì)譜儀；LC2000型高效液相色譜儀，色譜柱為Chiralpak OD-H手性柱，流動(dòng)相：V(正己烷)∶V(異丙醇)=85∶15，流速1.0 mL·min-1，檢測波長254 nm。所用試劑均為分析純。

1.2 催化劑的合成

(R)-BINOL-3，3′-二甲酸按照文獻(xiàn)[21-23]合成，然后經(jīng)過?；磻?yīng)、取代反應(yīng)和加成反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物Ⅰ～Ⅳ[24]，見圖2。

圖2 硫脲類衍生物催化劑的合成Figure 2 Synthesis of catalyst for thiourea derivative

分別取(R)-BINOL-3，3′-二甲酸(0.30 g，0.8 mmol)、SOCl2(0.2 g，1.6 mmol)緩慢放入至250 mL圓底燒瓶中，加入40 mL純化過的CHCl3，在磁力攪拌下升溫至70 ℃，充分回流，6 h后，觀察氣體完全逸出(氫氧化鈉稀溶液吸收尾氣)，薄層色譜法檢測，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)、濃縮，得到?；磻?yīng)產(chǎn)物。

把100 mL圓底燒瓶置于磁力攪拌器上，依次加入KCNS(0.2 g，2 mmol)、PEG-400和40 mL純化的CH2Cl2，攪拌，使PEG-400均勻分散，把?；a(chǎn)物(R)-BINOL-3，3′-二甲酰氯全部溶解于20 mL純化的CH2Cl2溶液中，借助恒壓滴液漏斗緩慢滴加到溶有KCNS的CH2Cl2溶液中，過程需要7 min。繼續(xù)攪拌，薄層色譜法檢測反應(yīng)，直到沉淀生成。濃縮，得黃色固體。

加入20 mL的THF溶解上一步所得的黃色固體，置于250 mL三口燒瓶中直至全部溶解，同時(shí)容器內(nèi)充滿氮?dú)?，加?R)-(-)-1-(4-氟苯基)-乙胺(0.24 g，1.6 mmol)，冰浴條件下反應(yīng)12 h，薄層色譜法檢測反應(yīng)完成，蒸發(fā)、濃縮，柱層析純化[洗脫劑：V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=10∶1]，得黃色固體Ⅰ，收率為70%。

以同樣的方法合成Ⅱ～Ⅳ。

催化劑的表征：

1.3 羥甲基吡喃酮衍生物的合成

羥甲基吡喃酮衍生物的合成路線如圖3所示。

圖3 羥甲基吡喃酮衍生物的合成路線Figure 3 Synthesis of hydroxymethylpyranone derivatives

依次稱取四氫吡喃酮(0.113 g，1.250 mmol)、苯甲醛1a(0.027 g，0.250 mmol)，催化劑Ⅱ(X=10%)，HOAc(X=10%)和2 mL的CH2Cl2置于50 mL圓底燒瓶中，10 ℃條件下磁力攪拌。24 h后減壓蒸餾，柱層析純化[洗脫劑：V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=7∶1]，得淡黃色固體2a。收率為柱層析分離后的收率，對映選擇性使用Chiralpak OD-H柱的HPLC分析測定。

用同樣的實(shí)驗(yàn)方法合成2b～2m。表征如下：

2a：Yield 79%，80%ee，[HPLC，tR=9.12 min(次)，tR=21.04 min(主)]；1H NMR(400 MHz，CDCl3)，δ：0.88～1.26(d，J=15.2 Hz，2H)，1.86(m，1H)，2.50～2.90(d，J=10.4，Hz，2H)，3.58(d，J=11.2 Hz，2H)，4.00(m，2H)，4.89 (m，1H)，7.27～7.53(t，J=13.6 Hz，3H)，8.16(d，J=4.8 Hz，1H)。13C NMR(100 MHz，CDCl3)，δ：43.68，58.08，68.34，70.93，72.22，125.53，125.88，128.44，129.35，134.25，140.21，210.01。

2b：Yield 81%，86%ee，[HPLC，tR=11.02 min(次)，tR=21.12 min(主)]；1H NMR(400 MHz，CDCl3)，δ：1.13 (s，2H)，1.41(s，1H)，2.15(m，3H)，2.96(d，J=8.0 Hz，2H)，3.49(m，1H)，5.44(d，J=8.4 Hz，1H)，7.48(m，1H)，8.39(s，2H).13C NMR(100 MHz，CDCl3)，δ：43.99，49.77，55.67，67.25，69.55，124.25，128.11，130.55，133.24，138.52，147.23，206.99。

2c：Yield 78%，82%ee，[HPLC，tR=10.23 min(次)，tR=19.99 min(主)]；1H NMR(400 MHz，CDCl3)，δ：1.08(m，1H)，1.26(s，1H)，1.73(m，1H)，2.52(dd，J=13.6 Hz，1H)，2.83(d，J=9.6 Hz，1H)，3.16(d，J=4.0 Hz，1H)，3.47(m，1H)，3.80(dd，J=6.0 Hz，1H)，4.23(s，1H)，5.24(m，1H)，7.40(m，1H)，7.68(s，1H)，8.20(m，1H)；13C NMR(100 MHz，CDCl3)，δ：44.05，67.32，67.04，68.22，70.11，120.47，122.44，129.36，130.55，142.33，149.32，208.54。

2d：Yield 77%，85%ee，[HPLC，tR=10.49 min(次)，tR=21.20 min(主)]；1H NMR(400 MHz，CDCl3)，δ：1.09(d，J=8.2 Hz，2H)，2.02(s，1H)，2.56(m，2H)，3.05(m，3H)，3.99(m，2H)，5.27(m，1H)，7.40(d，J=13.6 Hz，2H)，8.23(m，1H)；13C NMR(100 MHz，CDCl3)，δ：44.83，46.50，57.05，67.31，68.21，69.78，123.84，123.88，126.75，129.55，148.77，208.45。

2e：Yield 80%，83%ee，[HPLC，tR=9.79 min(次)，tR=19.86 min(主)]；1HNMR(400 MHz，CDCl3)，δ：1.41(t，J=10.4 Hz，1H)，2.55(m，1H)，2.85(s，1H)，3.33(dd，J=12.3 Hz，1H)，3.74(m，2H)，3.93(m，1H)，4.17(s，1H)，5.76(m，1H)，7.01(m，3H)，7.42(d，J=8.4 Hz，1H)；13C NMR(100 MHz，CDCl3)，δ：43.89，57.48，67.70，68.23，70.32，112.79，114.44，120.97，131.39，143.56，164.19，208.71。

2f：Yield 78%，82%ee，[HPLC，tR=13.82 min(次)，tR=21.68 min(主)]；1HNMR(400 MHz，CDCl3)，δ：1.07(m，1H)，1.63(s，2H)，2.60(m，1H)，2.87(s，1H)，3.37(d，J=4.0 Hz，1H)，3.72(m，2H)，4.06(d，J=10.4 Hz，1H)，5.41(m，1H)，7.06(s，1H)，7.28(d，J=8.0 Hz，2H)；13C NMR(100 MHz，CDCl3)，δ：44.04，57.69，68.40，69.86，70.88，115.55，127.03，127.87，128.42，129.97，136.34，208.88。

2g：Yield 71%，72%ee，[HPLC，tR=11.84 min(次)，tR=22.98 min(主)]；1H NMR(400 MHz，CDCl3)，δ：2.43(d，J=11.2 Hz，3H)，2.87(s，2H)，3.81(m，2H)，4.15(s，1H)，4.83(d，J=5.6 Hz，1H)，5.38(s，1H)，7.11～7.20(d，J=6.8 Hz，3H)，7.89(s，1H).13C NMR(100 MHz，CDCl3)，δ：21.46，43.32，58.38，68.35，70.97，72.22，115.87，123.52，126.68，128.49，130.36，138.55，210.19。

2h：Yield 76%，77%ee，[HPLC，tR=11.25 min(次)，tR=20.51 min(主)]；1H NMR(400 MHz，CDCl3)，δ：1.28(m，1H)，2.54(m，2H)，2.85(s，1H)，3.37(dd，J=6.8，10.8 Hz，2H)，3.88(d，J=12.4 Hz，3H)，4.14(s，1H)，4.85(m，1H)，5.38(d，J=4.8 Hz，2H)，6.97(d，J=7.6 Hz，2H)，7.27(d，J=3.2 Hz，1H)。13C NMR(100 MHz，CDCl3)，δ：43.11，55.30，56.96，68.40，70.88，113.63，120.98，121.02，126.80，130.97，159.64，164.35，208.77。

2i：Yield 81%，83%ee，[HPLC，tR=15.23 min(次)，tR=23.95 min(主)]；1H NMR(400 MHz，CDCl3)，δ：1.26(m，2H)，2.51(d，J=4.8 Hz，4H)，3.98(t，J=6.2 Hz，3H)，4.12(s，1H)，5.07(m，1H)，6.61(d，J=5.6 Hz，1H)，7.44(d，J=12.8 Hz，1H)；13C NMR(100 MHz，CDCl3)，δ：29.71，42.91，65.17，67.96，68.51，112.70，117.74，121.25，129.93，145.61，152.82，207.66。

2j：Yield 82%，82%ee，[HPLC，tR=14.32 min(次)，tR=26.54 min(主)]；1H NMR(400 MHz，CDCl3)，δ：1.30(m，1H)，2.30(m，1H)，2.59(d，J=3.2 Hz，1H)，2.83(s，1H)，3.36(s，1H)，3.78(t，J=6.4 Hz，3H)，4.16(s，1H)，5.61(m，1H)，6.98(m，1H)，7.19(s，1H)，7.47(s，1H)；13C NMR(100 MHz，CDCl3)，δ：42.71，58.55，68.59，69.63，72.86，122.30，127.42，128.40，134.49，136.55，139.24，209.73。

2k：Yield 73%，79%ee，[HPLC，tR=10.89 min(次)，tR=21.54 min(主)]；1H NMR(400 MHz，CDCl3)，δ：1.26(s，2H)，1.68(m，2H)，2.23(d，J=10.0 Hz，1H)，2.51(s，2H)，2.72(s，1H)，3.80(s，1H)，3.98(s，2H)，4.74(dd，J=3.6，4.8 Hz，1H)，8.05(m，1H).13C NMR(100 MHz，CDCl3)，δ：29.72，41.99，42.86，67.91，69.51，126.62，130.11，132.21，133.01，133.75，134.60，208.80。

2l：Yield 72%，85%ee，[HPLC，tR=11.19 min(次)，tR=22.23 min(主)]；1H NMR(400 MHz，CDCl3)，δ：1.17(s，2H)，1.26(m，2H)，2.61(d，J=7.60 Hz，1H)，3.98～4.31(m，2H)，4.83(s，1H)，7.23～7.99(d，J=5.6 Hz，3H)，7.96(d，J=5.6 Hz，2H)；13C NMR(100 MHz，CDCl3)，δ：29.31，41.58，49.79，66.32，70.33，129.11，130.98，133.06，132.32，135.41，136.86，208.50。

2m：Yield 69%，77%ee，[HPLC，tR=15.04 min(次)，tR=23.39 min(主)]；1H NMR(400 MHz，CDCl3)，δ：1.24(s，1H)，1.99(s，1H)，2.55(dd，J=8.0 Hz，1H)，2.94(d，J=4.4 Hz，2H)，3.48(s，2H)，3.79(m，1H)，4.22(d，J=5.6 Hz，2H)，5.48(m，1H)，7.38(m，1H)，7.67(s，1H)。13C NMR(100 MHz，CDCl3)，δ：44.65，50.88，67.54，68.23，71.49，111.40，118.30，127.25，127.41，132.35，132.51，148.71，208.29。

2 結(jié)果與討論

2.1 催化劑種類及用量

考察BINOL硫脲類催化劑種類及其用量對合成羥甲基吡喃酮衍生物的影響。在10 ℃時(shí)，CH2Cl2作溶劑，四氫吡喃酮與苯甲醛(1a)的不對稱Aldol反應(yīng)時(shí)間為24 h，對催化劑(Ⅰ～Ⅳ)的催化性能進(jìn)行比較，結(jié)果見表1。由表1表明，在相同反應(yīng)條件下，4種軸手性BINOL硫脲催化合成羥基吡喃酮衍生物，具有高效的催化效果，得到中等收率(61%～82%ee)和對映選擇性(65%ee～86%ee)。雖然都能得到羥基吡喃酮衍生物，但催化效果不同，其中Ⅲ催化劑上的收率和對映選擇性最低，Ⅱ催化上的收率及對映選擇性相對較高，Ⅰ催化劑上的收率雖然高，但對映選擇性較低；當(dāng)催化劑Ⅱ的用量從5%增加到20%時(shí)，收率依次增加，但對應(yīng)選擇性增加不明顯，所以選擇催化劑用量X=10%。

表1 催化劑種類及其用量的篩選Table 1 Screening of catalysts and its dosage

4種催化劑中，Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ都是雙手性中心，Ⅲ是單手性中心-軸手性，其催化效果明顯不一樣。原因可能是Ⅱ是所用手性胺苯環(huán)上無取代基，相比于Ⅳ的苯環(huán)對位上的給電子基團(tuán)，催化效果較好，催化劑Ⅰ所用的手性胺苯環(huán)對位上有氟原子取代基，氟原子的強(qiáng)吸電子作用抑制了催化劑的催化活性，因此對映選擇性不高；Ⅲ只有單手性-軸手性，其收率和對位選擇性更低。從原子經(jīng)濟(jì)性和催化性能考慮，選取催化劑Ⅱ，催化劑用量X=10%。

2.2 溶劑和反應(yīng)溫度

選取催化劑Ⅱ，催化劑用量X=10%，考察溶劑和反應(yīng)溫度對合成產(chǎn)物羥甲基吡喃酮衍生物的影響，結(jié)果見表2。

表2 反應(yīng)溫度和溶劑對反應(yīng)的影響Table 2 Effect of reaction temperature and solvent on the reaction

由表2可以看出，相同條件下，以CH2Cl2作溶劑時(shí)，收率和對映選擇性最高。而以乙醚、乙醇、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺為溶劑，收率和對映選擇性均較低；甲苯中有不飽和鍵，用其作為反應(yīng)溶劑時(shí)效果不佳。用CH2Cl2作溶劑，升高反應(yīng)溫度至20 ℃時(shí)，合成的產(chǎn)物羥甲基吡喃酮衍生物收率和對映選擇性明顯降低；降低反應(yīng)溫度至0 ℃，產(chǎn)物羥甲基吡喃酮衍生物收率和對映選擇性也沒有增加。綜合考慮，確定反應(yīng)溫度為10 ℃，CH2Cl2作為溶劑。

2.3 最優(yōu)工藝條件下合成羥甲基吡喃酮衍生物

在最優(yōu)的實(shí)驗(yàn)條件即以Ⅱ(X=10%)為催化劑，CH2Cl2為溶劑，于10 ℃反應(yīng)，合成羥甲基吡喃酮衍生物2a～2m，結(jié)果見表3。

表3 最優(yōu)實(shí)驗(yàn)條件下合成羥甲基吡喃酮衍生物Table 3 Synthesis of hydroxymethylpyranone derivatives under optimal experimental conditions

由表3可以看出，在催化劑Ⅱ作用下，四氫吡喃酮和苯甲醛及衍生物的反應(yīng)，都能高效地進(jìn)行不對稱Aldol反應(yīng)，有較高的收率(69%～82%)和較高的對映選擇性(72%ee～86%ee)。盡管苯甲醛及其衍生物苯環(huán)上的取代基種類不同，但反應(yīng)都能高效地進(jìn)行，表明催化劑的普適性很好；苯甲醛苯環(huán)上取代基的能力作用不同，產(chǎn)物的收率和對映選擇性也不同，充分說明取代基的取代能力對不對稱直接Aldol反應(yīng)有著重要的影響，電負(fù)性較大的鹵素種類與位置不同，合成的羥甲基吡喃酮衍生物結(jié)果也不同。

3 結(jié) 論

(1) 合成了BINOL硫脲衍生物，作為催化劑應(yīng)用于四氫吡喃酮與苯甲醛的不對稱Aldol反應(yīng)中。在反應(yīng)溫度10 ℃，CH2Cl2作溶劑，Ⅱ(X=10%)為催化劑中，擴(kuò)充了四氫吡喃酮和苯甲醛及其衍生物的反應(yīng)底物，得到收率高達(dá)82%和對映選擇性高達(dá)86%的羥甲基吡喃酮衍生物2a～2m。

(2) 該方法具有反應(yīng)操作簡單、原子經(jīng)濟(jì)等優(yōu)點(diǎn)。