華理與武大團(tuán)隊(duì)聯(lián)合發(fā)現(xiàn)強(qiáng)效抗新冠病毒候選藥物和老藥品種

3月13日，華東理工大學(xué)藥學(xué)院/上海市新藥設(shè)計(jì)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室李洪林團(tuán)隊(duì)和武漢大學(xué)病毒學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室徐可團(tuán)隊(duì)合作，發(fā)現(xiàn)并驗(yàn)證了宿主細(xì)胞的二氫乳清酸脫氫酶（DHODH）抑制劑能夠通過抑制病毒復(fù)制和調(diào)節(jié)免疫兩種途徑發(fā)揮廣譜抗病毒藥效，發(fā)現(xiàn)了老藥來氟米特（Leflunomide）和特立氟胺（Teriflunomide）可滿足目前新冠肺炎臨床急需。同時(shí)，新設(shè)計(jì)的候選藥物S312和S416也有望開發(fā)成為抗RNA病毒的特效新藥，為將來冠狀病毒及其他急性RNA病毒的感染性疾病防控戰(zhàn)做好候選藥物的儲備。

李洪林團(tuán)隊(duì)和徐可團(tuán)隊(duì)經(jīng)過多年的深度合作，聯(lián)合攻關(guān)，從短期內(nèi)快速發(fā)現(xiàn)有效的臨床治療藥物及中長期研發(fā)特效的候選新藥作為新藥儲備考慮，在靶向宿主的廣譜抗病毒候選藥物研究方面取得了重要進(jìn)展。李洪林團(tuán)隊(duì)前期發(fā)展了多種藥物設(shè)計(jì)方法，針對嘧啶合成的關(guān)鍵酶DHODH，設(shè)計(jì)了兩個(gè)新型強(qiáng)效候選藥物S312和S416，聯(lián)合徐可團(tuán)隊(duì)研究并驗(yàn)證這兩個(gè)候選藥物與已有DHODH抑制劑——來氟米特和特立氟胺的抗病毒藥效。結(jié)果顯示，該系列抑制劑對多種RNA病毒都具有廣譜抗病毒活性，且S312和S416體外抗病毒效果均優(yōu)于特立氟胺。

在開展此項(xiàng)研究的過程中，正值國內(nèi)新冠肺炎疫情暴發(fā)，基于前期的研究結(jié)果和作用機(jī)制分析，合作團(tuán)隊(duì)迅速響應(yīng)，開展了針對抗新冠病毒的活性測試。結(jié)果表明，兩種候選藥物S416和S312抗新冠病毒EC50（半最大效應(yīng)濃度）分別為 0.017和 1.6 μM/L；S416細(xì)胞試驗(yàn)抗病毒作用比瑞德西韋（EC50=0.77 μM/L，SI>129.87）強(qiáng) 45倍；比氯喹（EC50=1.13μM/L，SI>88.5）的活性強(qiáng)60余倍，是目前已報(bào)道的體外抑制活性最強(qiáng)的抗SARS-CoV-2候選化合物。

同靶點(diǎn)的現(xiàn)有老藥來氟米特的活性代謝產(chǎn)物特立氟胺，在細(xì)胞水平抗SARS-CoV-2的EC50藥效優(yōu)于法匹拉韋2倍以上，若通過首日負(fù)荷給藥，以10 mg/d的低劑量來氟米特便可維持較高的血藥治療濃度，提示老藥來氟米特或特立氟胺可能具有較好的抗新冠病毒的臨床應(yīng)用潛力。

相比核苷類藥物的抗病毒多巧妙地采用“移花接木”策略，合作團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)的候選藥物的抗病毒機(jī)制則是“釜底抽薪”，即阻斷嘧啶堿基的從頭合成過程，直接切斷病毒RNA合成的原料供應(yīng)。該候選藥物前期已經(jīng)完成初步毒理和藥代試驗(yàn)，具有良好的成藥性，獲得國家“十三五”新藥創(chuàng)制重大專項(xiàng)支持，作為新型抗流感候選藥物正在開展臨床前研究。

DHODH靶點(diǎn)雖然具有開發(fā)成廣譜抗RNA病毒的潛力，但其抑制劑在體內(nèi)廣譜抗病毒方面的應(yīng)用可行性一直懸而未解。合作團(tuán)隊(duì)通過開發(fā)高效的DHODH抑制劑，通過體內(nèi)外藥效實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證到DHODH基因敲除嚴(yán)重影響病毒基因組復(fù)制的量化指標(biāo)，而病毒基因組復(fù)制所需的原料則可以拯救病毒復(fù)制，證明了DHODH抑制劑是有效的RNA病毒廣譜抑制劑。此外，流感和冠狀病毒等RNA病毒的感染后期會誘發(fā)機(jī)體的過度免疫反應(yīng)，體現(xiàn)為細(xì)胞因子風(fēng)暴。靶向宿主的抗病毒藥物可通過阻斷核酸合成的一些關(guān)鍵酶，同時(shí)兼顧調(diào)節(jié)自身免疫的效果，達(dá)到抗病毒抗炎雙效作用。研究團(tuán)隊(duì)首次在動物體內(nèi)證實(shí)DHODH候選藥物在致死性流感病毒感染小鼠中具有100%的保護(hù)效果；特別是在感染晚期使用時(shí)，效果明顯優(yōu)于DAA類藥物，進(jìn)而，研究團(tuán)隊(duì)提出DAA和HTA的組合用藥是抗病毒治療的一種有效策略。

鑒于老藥來氟米特和特立氟胺已在臨床上廣泛用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、狼瘡性腎炎、多發(fā)硬化癥等多種自身免疫性疾病的治療，與糖皮質(zhì)激素、羥氯喹、甲氨蝶呤等免疫抑制劑相比，來氟米特的副作用較少，可長期服用，安全可靠；且此類藥物作用機(jī)制及藥效明確，作為臨床急用，合作團(tuán)隊(duì)已建議武漢大學(xué)附屬人民醫(yī)院開展來氟米特在新冠病毒肺炎中度和重癥病人中臨床試驗(yàn)研究，并已在中國臨床試驗(yàn)中心完成注冊申請。該研究受到了國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃，國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目，及國家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)的資助。