有機鍺化合物在醫(yī)藥保健及食品領域的應用及研究進展

包文東，普世坤，李長林，陸貴兵，林作亮，劉得偉

（1.云南臨滄鑫圓鍺業(yè)股份有限公司，云南 臨滄 677011；2.昆明云鍺高新技術有限公司，云南 昆明 650503）

根據(jù)鍺的用途，可將鍺分為無機鍺和有機鍺，無機鍺主要用于光導纖維、紅外光學、催化劑、超導材料、電子工業(yè)等領域；有機鍺主要用于醫(yī)藥和保健等領域［1］。1967年日本化學家淺井一彥首次合成了雙β-羧乙基鍺倍半氧化物［Carboxyethyl germanium Sesquioxide，簡稱有機鍺（Ge-132）］并發(fā)現(xiàn)其具有抗癌活性，隨后引起了化學界和醫(yī)學界對有機鍺廣泛關注并開展了相關研究。本文就有機鍺在醫(yī)藥保健及食品領域的應用及研究現(xiàn)狀進行概述，闡述了有機鍺的分類、制備方法及其在醫(yī)藥、保健品、食品領域的研究進展，以期為有機鍺的研究、開發(fā)利用提供更多的參考。

1 有機鍺的分類及制備方法研究進展

1.1 有機鍺簡介

有機鍺化合物是指分子中含有Ge-C鍵的化合物，其可分為兩大類：1）化學合成有機鍺。如烴基鍺、螺鍺、鍺倍半氧化物等，由于化學合成的有機鍺內(nèi)含有微量無機鍺，服用過多將對人體產(chǎn)生損害。2）生物轉化所得的有機鍺。包含動物源有機鍺、植物源有機鍺、微生物源有機鍺，動物源有機鍺是通過飼料將含鍺化合物喂給動物，鍺在動物體內(nèi)被吸收并轉化得到有機鍺；植物源有機鍺是向植物施用含鍺肥料，通過植物的吸收、轉化得到有機鍺；微生物源有機鍺是將無機鍺添加入微生物培養(yǎng)基中，通過微生物如酵母、細菌等進行轉化得到的有機鍺。

李鐘模［2］的報道認為，一些名貴中藥材的抗腫瘤作用與其富含有機鍺有關。靈芝、大蒜、刺五加、人參、枸杞、蘆薈葉、紅綠茶等藥用植物有機鍺含量依次為 200～800mg／kg、754 mg／kg、310～400 mg／kg、250～320 mg／kg、124 mg／kg、77 mg／kg、4～50mg／kg。有機鍺已成為許多藥用植物的成分之一，并具有獨特的藥用及保健功能［3］。研究表明［4-6］有機鍺具有抗癌作用、能改善人體新陳代謝、增強抗癌能力、抑制癌細胞的形成，還具有免疫調(diào)節(jié)、抗病毒、抗氧化、抗衰老、降血脂等多重功能。如今有機鍺還有望應用于臨床治療高血壓、心腦血管病、止痛、抗菌消炎、風濕及關節(jié)炎、骨質疏松、癲癇、皮炎皮癬、糖尿病等［7］。從科研到應用已經(jīng)制出了多種有機鍺產(chǎn)品，如鍺糖、鍺蜜、鍺醋、有機鍺礦泉水、有機鍺系列飲料等，有機鍺還被應用添加到護膚美容品中，有機鍺保健食品、飲料、護膚品等已開始進入消費市場。基于有機鍺化合物的諸多生理功能，其被稱為“二十一世紀生命的源泉、“人類疾病的克星”等［8］。

1.2 有機鍺制備方法的研究進展

無機鍺對人體有毒性，所以必須將無機鍺轉變?yōu)橛袡C鍺，才能使鍺成為對人體健康有益的醫(yī)藥、保健品及食品。有機鍺按其制備方法可分為化學合成法和生物轉化法?；瘜W合成法的產(chǎn)品主要有有機鍺倍半氧化物、烴基鍺化合物、螺鍺化合物、吠喃鍺衍生物以及其他有機鍺衍生物等，其中的雙-β-羧乙基鍺倍半氧化物（R-Ge-1）和雙-β-氨甲酰乙基鍺倍半氧化物（R-Ge-2）最具有代表性。1967年日本學者淺井一彥采用三鹵化鍺為原料，合成了雙-β-羧乙基鍺倍半氧化物（簡稱Ge-132）；1988年白明章等人合成了新型Ge-132的衍生物；1989年上官國強等合成了新的β-（酚酯基）乙基倍半氧化物；1995年王淑梅等合成一系列新型的有機鍺倍半氧化物；2008年陳芳等采用二氧化鍺為原料，合成一種新型的有機鍺倍半氧化物具有抗壞血酸的作用，并研究表明該類物質結合了抗壞血酸和有機鍺的雙重優(yōu)勢，對抗腫瘤、抗疾病有顯著效果。另外，德國的Kehlbeck和日本的小林泰司、山田浩一等研究了鍺酵母的生產(chǎn)方法；1974年Rice等人采用二乙基鍺為原料，研究了一種具有抗癌活性的螺鍺生產(chǎn)方法；1984年Lukevics合成對Lewis肺癌、Melenomm B16癌細胞具有一定抗癌活性的烴基鍺化合物Ⅰ；1990年Kakimoto N合成對Lewis肺癌、Melenomm B16癌細胞具有一定抗癌活性的烴基鍺化合物Ⅱ?？傮w上，關于有機鍺的合成路線，原料均是選擇二氧化鍺、磷酸鈉或次亞磷酸鈉、濃鹽酸，首先合成中間產(chǎn)物三氯鍺烷或四氯鍺烷，再用不同活性的基團取代三氯鍺烷或四氯鍺烷中的氯原子，或通過加成反應將含不飽和鍵的有機物進行加成，最后通過水解反應或其他反應即可得到目標產(chǎn)物有機鍺。對于研究較多的有機鍺倍半氧化物的合成路線，多是以二氧化鍺和濃鹽酸為原料，合成三氯鍺烷后再與含不飽和鍵的有機物反應得到。

生物轉化法是將含鍺化合物通過某些對鍺有很好親和及轉化作用的動物、植物和微生物轉化為有機鍺，從而實現(xiàn)對有機鍺的富集，增加產(chǎn)品營養(yǎng)保健價值和藥用價值，2011年Tanifujl K等［9］報道利用植物轉化法得到富含有機鍺的綠色紫蘇。利用生物轉化的方法，通過給家畜喂食含鍺飼料，已經(jīng)開發(fā)了富鍺肉、蛋、乳等含有機鍺食品；通過給農(nóng)作物等施加含鍺肥料，產(chǎn)出了富鍺豆芽、小麥、人參、大蒜、砂糖等有機鍺食品；通過微生物的轉化，研究開發(fā)了富鍺靈芝、云芝、猴頭菇、茯苓等菌類有機鍺食品。目前已經(jīng)成功開發(fā)的產(chǎn)品有富鍺酵母、富鍺豆芽、富鍺砂糖、富鍺靈芝、云芝、猴頭菇、茯苓、富鍺禽蛋等［10］。

2 有機鍺在醫(yī)藥保健領域的應用及研究進展

2.1 有機鍺在抗腫瘤領域的應用

目前臨床使用的抗腫瘤藥物具有較強的毒副作用，對抗腫瘤新藥物進行研制，尋找抗腫瘤活性高、毒性小的藥物已成為世界醫(yī)學界和化學界的重點研究對象，也是急需解決的關鍵問題之一。自日本學者淺井一彥合成有機鍺（Ge-132）并證明其對癌細胞及繁殖具有抑制作用后，眾多學者便開始對有機鍺在醫(yī)藥領域的應用開展大量研究。有機鍺化合物的抗腫瘤機理可以歸納為九方面：1）抑制DNA、RNA和蛋白質的合成；2）抗癌變；3）增強機體的免疫功能；4）自由基清除作用；5）生物電位說；6）氧富集作用；7）參與人體代謝過程；8）影響癌細胞線粒體能量合成；9）輻射增敏。有機鍺可能通過上述的某一個或某幾個作用達到抗腫瘤的效果，有機鍺已成為抗腫瘤藥物研制的先鋒［11］。

Slavik等人于1982年報道了螺鍺具有抑制腫瘤的作用，可治療白血病，現(xiàn)臨床上已用螺鍺治療白血??；美國、日本、瑞典等國對螺鍺治療癌癥進行了廣泛的臨床I期和II期試驗，試驗表明對于大腸癌、黑色素瘤、前列腺癌、惡性淋巴瘤和子宮頸瘤，螺鍺都具有較好的療效［12］。

關于抗腫瘤活性，有機鍺倍半氧化物較其他有機鍺化合物明顯較優(yōu)。已有臨床研究表明［13-14］，對于胃癌、子宮癌、乳腺癌、前列腺癌等癌癥有機鍺倍半氧化物Ge-132均有較好療效，并且無毒副作用，Ge-132還能阻止淀粉性變樣的發(fā)生。國外，佐藤博等通過對艾氏腹水型肝癌鼠采用Ge-132進行治療，試驗表明可明顯延長老鼠平均存活時間，并且通過臨床II期試驗研究，表明在人體內(nèi)Ge-132的吸收和分布與大鼠相同。國內(nèi)，1985～1988年，樸載天等對患胃癌、肝癌、肺癌等各種晚期癌瘤共112例病人采用Ge-132進行治療，治療效果表明Ge-132可以穩(wěn)定和顯著減輕大部分患者的癥狀；1998年涂文升等［15］報道用復方鍺制劑治療腫瘤患者及氣陰兩虛癥病人124例，表明對于腫瘤病人因放、化療而引起的機體免疫功能抑制有一定輔助治療作用，相關的 IgC、IgA、IgM、NKC、WBC、ERFT理化指標明顯改善，復方鍺制劑能提高患者的機體免疫水平；楊嘉永等對鼻咽癌、食管癌及肺癌采用Ge-132進行放療輻射增敏效果研究，結果表明對鼻咽癌和食管癌放療有增敏作用；許良豪對胃癌、腸癌、肺癌、肝癌共20例病人采用復方有機鍺口服液進行治療，治療結果表明Ge-132無副作用，并且患者的食欲好，精神改善；暨南大學醫(yī)學院放射診斷教研室在對20例肝癌晚期患者的治療藥物中加入Ge-132，治療結果表明Ge-132有增強免疫功能的作用；研究表明抗壞血酸的一些金屬配合物抗癌作用明顯，目前抗壞血酸有機鍺倍半氧化物已經(jīng)被合成，將具有多種生物活性的抗壞血酸分子與鍺結合起來，以此獲得具有更高抗腫瘤活性、抗癌、提高免疫力、抵制各類疾病等重要功能。關于服用Ge-132的毒性，已有研究證明［16］不會像服用二氧化鍺一樣產(chǎn)生急性腎衰竭和腎功能不良的毒副作用。

2.2 有機鍺在醫(yī)藥保健其他領域的應用

有機鍺具有較高的營養(yǎng)價值，除了具有防癌抗癌作用外，還能消除自由基、增強抗氧化能力、提高人體的免疫功能、攜氧、刺激造血系統(tǒng)、影響脂類代謝、抗衰老等諸多功效［17-18］，具有廣泛的醫(yī)療和保健作用。

1）清除自由基、增強抗氧化能力。有機鍺的抗氧化能力主要體現(xiàn)在提高機體內(nèi)抗氧化酶活性及清除過多自由基兩方面。1987年，Nakamura等通過體外實驗研究了Ge-132對活性氧的清除效果，實驗結果表明活性氧自由基能被Ge-132有效清除，進而可防止過量自由基損傷細胞；1996年，唐兆新等報道種蛋中的鍺（Ge-132）可以明顯地增強初生雛雞抗氧化系統(tǒng)功能，蔣頌瑾的研究表明可通過有機鍺提高超氧歧化酶活力、降低血清丙二醛及產(chǎn)生抗氧化劑的能力，進而保護機體不受自由基反應損傷、降低過氧化脂質水平、防止脂質過氧化等；1997年，楊成峰報道了羥自由基和超氧陰離子自由基的產(chǎn)生量可通過有機鍺得到明顯減少，凌卓瑩等人報道了血清超氧化物歧化酶的活性可通過有機鍺得到顯著增強；1999年，王志強等研究表明對活性氧類的清除作用可通過Ge-132在體外進行，活性氧對細胞產(chǎn)生損傷作用可被防止，進而表現(xiàn)出抗衰老的功能。

2）免疫調(diào)節(jié)作用。隨著年齡的增長，動物的免疫功能會下降，有機鍺顯示出積極的免疫調(diào)節(jié)作用，主要通過鍺的刺激使機體產(chǎn)生了干擾素、增強巨噬細胞的活性進而產(chǎn)生大量的T細胞和B細胞。1980年Mizushima研究發(fā)現(xiàn)，通過對老鼠喂食Ge-132后老鼠的免疫功能系統(tǒng)有所恢復；1986年Gicldanowski研究發(fā)現(xiàn)，通過對老鼠喂食Ge-132后，老鼠體內(nèi)的自然殺傷細胞提高27%，免疫調(diào)節(jié)能力增強；2008年杜蓉通過對老鼠喂食不同劑量的含Ge-132大麥苗，老鼠體內(nèi)的白細胞和巨噬細胞數(shù)量增加，機體免疫能力顯著提高；1984年Suzuki的臨床試驗中讓健康的志愿者口服Ge-132，結果發(fā)現(xiàn)志愿者機體內(nèi)產(chǎn)生了干擾素，吞噬細胞的活性也得到提高。

3）攜氧作用。有機鍺的化合物之所以具有較強的氧化脫氫功能，是因為其有多個Ge-O鍵。鍺化合物所攜帶的負電荷可以結合代謝中過剩的H+及鎘、汞等有害的重金屬元素，凈化血液，促進體內(nèi)氧的有效利用和供應。1993年張樹功等人用富鍺人參對小鼠進行試驗，發(fā)現(xiàn)富鍺人參能夠提高小鼠耐缺氧的能力；1996年日本學者給機體注射Ge-132，發(fā)現(xiàn)機體神經(jīng)活化顯著，對中風癱瘓者的恢復有著積極作用。在老年性癡呆、腦外傷綜合癥等病人的康復中，這種“增氧排廢”的機制起到了一定的治療作用。

4）刺激造血系統(tǒng)作用。鍺對造血系統(tǒng)的作用主要表現(xiàn)在增加血液中血紅蛋白和紅細胞的數(shù)量及刺激血小板細胞的生成兩方面。1988年Sandra的研究表明Ge-132可有效提高多功能造血干細胞IL-3因子的表達，參與調(diào)節(jié)體內(nèi)造血干細胞的增殖和分化。

5）影響脂類代謝。有機鍺能在一定程度上降低血清中血總脂，膽固醇，甘油三酯等脂類的含量并影響脂類代謝。1993年張樹功等通過對小鼠喂食富鍺人參，發(fā)現(xiàn)小鼠的血脂、血清中的膽固醇含量被顯著抑制；1995年唐兆新對蛋雞喂食含Ge-132的飼料，發(fā)現(xiàn)該雞中的血總脂、甘油三酯含量較未喂食Ge-132的低；臨床試驗表明高血脂病人飲用含有機鍺（Ge-132）的飲料后，降低了血清中甘油三酯的含量，血液總膽固醇降低尤為顯著，Ge-132飲劑能抑制血栓形成、改善高血脂癥。

6）抗衰老及其他作用。暨南大學、第二軍醫(yī)大學等臨床試驗表明有機鍺對皮膚具有防皺作用，主要是由于皮膚中不溶性膠原的含量可通過有機鍺得到減少，使得皮膚保持彈性、減少皺紋，從而達到抗衰老的目的。陳林囡等的研究表明有機鍺還有望應用于臨床治療心臟病、心絞痛、高血壓、心腦血管病、肝炎、肝硬化、抑制血栓形成、改善高脂血癥、止痛、抗菌消炎、癲癇、皮炎皮癬、糖尿病、預防孕婦流產(chǎn)、治療燒傷而不留傷疤、風濕及關節(jié)炎和骨質疏松等疾病。

3 有機鍺在保健品食品領域的應用及研究進展

許多藥用植物都富含有機鍺，人參、靈芝等名貴中藥材之所以具有獨特的藥用及強身、滋補保健功效，主要是高含量有機鍺起的重要作用。有機鍺的諸多功能使得有機鍺可作為食品添加劑、保健品及特效藥品，除了化學合成的有機鍺添加劑外，其他便是通過動物、植物、微生物將鍺轉化為安全的有機鍺產(chǎn)品。近年來，有機鍺保健品和食品開發(fā)成為研究熱點，隨著科技的不斷發(fā)展，人民生活水平逐漸提高，人們也越來越注重身體健康，富含有機鍺的保健品及食品市場前景良好。

由于有機鍺Ge-132性質穩(wěn)定、水溶性好且對人體副作用小，最早被用作食品添加劑和醫(yī)用藥品等。國外，2005年Shin Y D的專利［19］報道了含有機鍺抗糖尿病功能的食品和飲料研制；2015年Hye S Y的專利［20］報道喂給奶牛含鍺飼料，從而獲得含鍺牛奶。國內(nèi)，1992年劉華報道了敵癌抗衰長壽保健茶的制造方法，林新水報道了一種“觀音人參皇”茶葉的制備方法；1993年王漢培報道了有機鍺保健茶及生產(chǎn)方法；2014年馬鞍山市安康菌業(yè)有限公司報道了一種富含有機鍺Ge-132的飲料及其制作方法；廣州軍區(qū)后勤部藥物研究所報道了有機鍺保健飲料的研究和開發(fā)應用；延邊石泉洞民族飲品有限公司報道了Ge-132有機鍺系列產(chǎn)品。目前Ge-132已被用作食品添加劑加入奶粉中，制成中老年奶粉、益壽奶粉等，含鍺量10～30 mg／100g；市場上已出現(xiàn)了富鍺啤酒、富鍺牛奶、富鍺冰淇淋、富鍺面包、富鍺口服液、富鍺礦泉水、有機鍺保健茶等。

動物源有機鍺食品，主要通過將適量鍺化合物添加到飼料中，再來飼養(yǎng)家禽、家畜等，通過動物機體的吸收和轉化，將鍺化合物轉化為有機鍺。目前已經(jīng)研制出的動物源食品有富鍺雞蛋、肉類等。并且家畜、家禽排出的富鍺糞便可用于培育植物，植物吸收轉化后可獲得植物源有機鍺食品。

植物源有機鍺食品，主要通過向植物施加含鍺肥料再利用植物將鍺轉化為植物自身有機鍺。培育方法包括根部施肥和葉面施肥等，目前多使用有機肥料培育有機富鍺食品。已研制出的有機富鍺食品包括有機鍺綠色紫蘇、有機鍺茶葉、富鍺豆芽、蔬菜、水果、人參、大蒜、蔗糖等。

微生物有機鍺食品，主要通過微生物如酵母、多孔菌等將無機鍺轉化為微生物自身的有機鍺而制得有機鍺食品。靈芝、云芝、茯苓等自身已經(jīng)具有一定含鍺量，再用二氧化鍺等鍺添加劑來培育該類微生物，鍺含量將進一步得到富集可達到（100～500）mg／kg，目前還開發(fā)了含鍺酵母、含鍺發(fā)酵飲料等。富鍺靈芝已成為藥用價值很高的活性靈芝，富鍺酵母在國外已研究成功，都實現(xiàn)了工業(yè)化生產(chǎn)，并進入了消費市場。

隨著人們生活水平的不斷提高，人們更加重視健康飲食、養(yǎng)生保健，十分期望能延年益壽，有機鍺產(chǎn)品的良好功效正好滿足了人們這方面的需求，充分利用我國鍺資源并將其合成、轉化為有機鍺進行開發(fā)利用，加工為富鍺食品、含鍺保健品、治癌藥品，這對人類健康將具有極其重要的意義。

4 結語

有機鍺具有防癌抗癌、預防和治療疾病、增強免疫力、營養(yǎng)保健等作用，對人體的健康將會產(chǎn)生積極的影響，對有機鍺藥物、富鍺的保健品及食品在醫(yī)療、保健和食品領域的開發(fā)利用將是一項非常有意義的工作。