視網(wǎng)膜色素變性發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展△

聞思敏 邵毅 周瓊

視網(wǎng)膜色素變性(retintis pigmentosa,RP)是指以進(jìn)行性感光細(xì)胞及色素上皮功能喪失為共同表現(xiàn)的遺傳性、退行性的疾病[1]，RP是主要的致盲性眼病。其遺傳方式包括X連鎖遺傳、常染色體隱性或者顯性遺傳，也有散發(fā)[2]。全球超過150萬RP患者，RP是最常見的遺傳性視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良(inherited retinal degenerations，IRD)，全球流行率約為14000，國內(nèi)為1/4016～1/3467[3]。RP的特征主要為視桿細(xì)胞變性，隨后出現(xiàn)視錐細(xì)胞喪失。 最初的癥狀是夜間視力下降，隨后同心性逐漸喪失視野。眼底異常通常表現(xiàn)為骨細(xì)胞樣色素沉著、視網(wǎng)膜血管縮窄和視盤蠟樣蒼白三聯(lián)征。

與RP相關(guān)的大量遺傳缺陷最能說明RP患者之間存在廣泛的異質(zhì)性。目前已知，超過80個(gè)基因的突變與非綜合征型RP有關(guān)，每年均有新基因加入到這個(gè)列表中。這些基因中每一個(gè)均對應(yīng)于具有特定發(fā)病年齡、視力損害、視網(wǎng)膜表現(xiàn)和(或)進(jìn)展速度的RP基因特異性亞型。此外，還存在未知的遺傳或環(huán)境因素可能影響RP的亞型。本文對與非綜合征型RP臨床特征、與由RP基因編碼的許多蛋白質(zhì)功能相關(guān)的蛋白質(zhì)在視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)和功能中的作用，以及非綜合征型RP當(dāng)前的治療選擇和未來展望進(jìn)行綜述。

1 RP臨床表現(xiàn)

RP的特征是感光細(xì)胞和視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)細(xì)胞的進(jìn)行性退化，從而導(dǎo)致夜盲、視野縮小和中心視力逐漸減退。 然而，由于涉及大量基因，每個(gè)基因又可以具有多個(gè)等位基因，RP臨床表現(xiàn)范圍很大。

1.1 RP癥狀RP的最初癥狀包括夜盲和暗適應(yīng)受累。在某些情況下，RP也可以表現(xiàn)為早期的中周部視野缺損，但直到疾病的最后階段，中央視網(wǎng)膜仍保持相對穩(wěn)定。多數(shù)RP患者由于殘留的黃斑功能和(或)保留的外周顳側(cè)視網(wǎng)膜而保存了光感。 閃光感也是一種常見但常常被忽視的癥狀，可發(fā)生在RP早期階段，但更多的是發(fā)生在疾病晚期。在晚期RP中，視幻覺可以是多種形式。 RP患者也可能出現(xiàn)畏光和色覺障礙。

1.2 眼科檢查

1.2.1 典型RP三聯(lián)征骨細(xì)胞樣色素沉著、視網(wǎng)膜血管縮窄和視盤蠟樣蒼白是RP的標(biāo)志。在RP的早期階段，眼底檢查可能顯示正常。在典型的RP異常出現(xiàn)之前，一些患者可能會(huì)出現(xiàn)非特異性異常，如內(nèi)界膜不規(guī)則反射、中央凹反射增寬以及RPE層局灶彌散性病變。并不是所有的RP患者都會(huì)形成典型的骨細(xì)胞樣色素沉著，也有可能發(fā)展為粉塵狀色素沉著或者硬幣樣色素沉著。色素沉著程度并不一定反映疾病的嚴(yán)重程度。

RP中視網(wǎng)膜血管縮窄的病因尚不清楚。有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，視網(wǎng)膜血管和遷移的RPE細(xì)胞之間的細(xì)胞外基質(zhì)增厚導(dǎo)致血管變窄[4]。還有研究認(rèn)為是繼發(fā)于感光細(xì)胞死亡的突觸輸入喪失，導(dǎo)致視網(wǎng)膜內(nèi)層代謝減少，出現(xiàn)血管重塑和血管縮窄。鑒于與RP相關(guān)的大多數(shù)基因在光感受器-RPE復(fù)合物或者光感受器基質(zhì)中起作用，這可能是視網(wǎng)膜血管變化的原因。

隨著疾病的進(jìn)展，視盤通常會(huì)形成蠟樣蒼白;這可能是由于視神經(jīng)盤表面和內(nèi)側(cè)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的形成導(dǎo)致光反射率增加所致[5]。

1.2.2 與RP相關(guān)的眼部表現(xiàn)還有一些可以治療的與RP相關(guān)的眼部癥狀。例如，早發(fā)性RP患者可伴有眼球震顫，與疾病相關(guān)的屈光不正也很常見。黃斑部并發(fā)癥包括黃斑囊樣水腫(cystoid macular edema，CME)，黃斑裂孔和視網(wǎng)膜前膜。據(jù)報(bào)道，高達(dá)50%的RP患者發(fā)生CME。Strong等[6]最近提出了可能有助于形成CME的幾種機(jī)制，包括：(1)血-視網(wǎng)膜屏障破壞；(2)RPE泵送機(jī)制功能受損；(3)Müller細(xì)胞水腫和功能障礙；(4)抗視網(wǎng)膜抗體；(5)玻璃體黃斑牽引。多達(dá)36%的RP患者可出現(xiàn)視網(wǎng)膜前膜[7]，這可能是特發(fā)性視網(wǎng)膜前膠質(zhì)細(xì)胞增生的結(jié)果，或者是繼發(fā)于炎癥過程的結(jié)果；約45%的RP患者出現(xiàn)明顯影響視力的后囊性白內(nèi)障[8];有6%發(fā)生了玻璃體囊腫[9]。此外，在262例RP患者中有9%報(bào)道了視神經(jīng)玻璃膜疣和(或)視網(wǎng)膜玻璃膜疣[5]。最后，RP似乎是繼發(fā)性視網(wǎng)膜血管增殖性腫瘤患者最常見的基礎(chǔ)疾病之一[10]。

1.3 視網(wǎng)膜功能

1.3.1 暗適應(yīng)與色覺檢查異常的暗適應(yīng)閾值也是RP的另一個(gè)特征。這是由于視桿細(xì)胞的靈敏度降低和靈敏度恢復(fù)時(shí)間延長，視桿細(xì)胞閾值增加[11]。病情初期，色覺可能正常;然而，疾病的晚期階段會(huì)發(fā)生色覺障礙，特別是藍(lán)-黃色色覺障礙。Ⅲ型(藍(lán)色)獲得性色覺缺陷比Ⅰ型(紅-綠)色覺缺陷更為普遍。

1.3.2 視野RP特征之一是視野逐漸缺損。這種視野損失具有較高的雙側(cè)對稱性，通常始于中周部區(qū)域的孤立性暗點(diǎn)，逐漸聚結(jié)形成部分或完整的環(huán)形暗點(diǎn)。隨著疾病的發(fā)展，環(huán)形暗點(diǎn)會(huì)向內(nèi)、向外延伸(向內(nèi)延伸緩慢)。除了環(huán)形暗點(diǎn)之外，沒有環(huán)形暗點(diǎn)出現(xiàn)的同心性視野損失和從視網(wǎng)膜上方到視網(wǎng)膜下方的弧形進(jìn)展的視野缺損也有報(bào)道。動(dòng)態(tài)視野檢查最適合評估周邊視野損失。中央視野損失的進(jìn)展通常使用靜態(tài)視野檢查。評估中心視野相對新穎的技術(shù)是微視野檢查，在整個(gè)檢查過程中使用了精確的眼睛追蹤系統(tǒng)，且通過提供后極部的en face圖像實(shí)現(xiàn)了結(jié)構(gòu)和功能檢測相結(jié)合。

1.3.3 視網(wǎng)膜電流圖全視野電生理檢查有助于診斷，對定量評估疾病的嚴(yán)重程度以及監(jiān)測疾病進(jìn)展也至關(guān)重要[12]。視網(wǎng)膜電流圖(electroretinogram,ERG)異常早期發(fā)生，暗視ERG(視錐、視桿細(xì)胞混合反應(yīng))顯示a波低于正常值。在全視野ERG檢查中，視桿細(xì)胞對暗適應(yīng)的暗閃光響應(yīng)延遲、減弱或消失。視錐細(xì)胞反應(yīng)也可能在RP的早期階段出現(xiàn)，但通常滯后于視桿細(xì)胞功能障礙的發(fā)生。 隨著疾病的進(jìn)展，盡管有殘留視野，全視野ERG也可能會(huì)不可記錄。此時(shí)，全視野刺激實(shí)驗(yàn)或者是多焦ERG仍可以引發(fā)反應(yīng)，因此可用于跟蹤疾病進(jìn)展。

1.4 視網(wǎng)膜成像

1.4.1 眼底照相傳統(tǒng)眼底照相一次檢查只涵蓋了視網(wǎng)膜30～50度的視野。并且會(huì)受到介質(zhì)混濁和瞳孔擴(kuò)張不足及患者合作度的限制。此時(shí)可以選擇超廣角眼底照相，單次即可拍出高達(dá)200度的視網(wǎng)膜。然而，這種技術(shù)也存在像差，且視網(wǎng)膜前的結(jié)構(gòu)(例如睫毛和玻璃體混濁)可形成偽跡。炫彩成像利用3種特定波長激光的反射率來提供視網(wǎng)膜不同層面信息。在RP患者中，與傳統(tǒng)眼底攝影相比，炫彩成像能更好地完整定義黃斑區(qū)邊界。

1.4.2 光學(xué)相干斷層掃描RP中最早的組織病理學(xué)變化是感光細(xì)胞外節(jié)縮短。這種變化在頻域光學(xué)相干斷層掃描(spectral-domain optical coherence tomography,SD-OCT)圖像中反映為外層視網(wǎng)膜層的紊亂，先是犬牙交錯(cuò)區(qū)，然后圓體帶，最后是外界膜[13]。隨著RP的進(jìn)展，感光細(xì)胞外節(jié)的變薄伴隨著外核層的厚度減小。 最后到RP的晚期表現(xiàn)為感光細(xì)胞外節(jié)和外核層的完全喪失。而內(nèi)層視網(wǎng)膜層則相對良好保存。視力提高與外核層缺乏高反射灶有關(guān)[14]。一些研究還揭示了RP患者的視力與橢圓體帶相關(guān)。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)視野的缺失與外節(jié)段變薄之間呈線性相關(guān)[13]。OCT對診斷多達(dá)一半的RP患者其他黃斑病變也很有價(jià)值：包括CME、視網(wǎng)膜前膜、玻璃體黃斑牽引綜合征和黃斑裂孔[13]。

1.4.3 眼底自發(fā)熒光成像眼底自發(fā)熒光(fundus autofluorescence,FAF)可以揭示RPE代謝中未被檢測到的破壞。 50%～60%的RP患者存在異常的自發(fā)熒光增強(qiáng)的中心凹環(huán)或曲線弧[15]。環(huán)的直徑范圍為3°～20°，通常具有相對較高的對稱性。這種高熒光環(huán)代表視網(wǎng)膜功能異常和正常之間的過渡區(qū)，在環(huán)內(nèi)功能相對正常，而在環(huán)外則功能喪失。在大多數(shù)患者中，環(huán)內(nèi)測得的自發(fā)熒光與健康眼中的自發(fā)熒光在數(shù)量上是相似的[16]。隨著時(shí)間的推移，高熒光環(huán)的直徑變小。收縮環(huán)的內(nèi)界通常與視錐細(xì)胞功能障礙的進(jìn)展相一致;然而，視桿細(xì)胞的靈敏度損失更為廣泛，包括了環(huán)內(nèi)的旁中心凹區(qū)[17]。最終，環(huán)可能散開，這種現(xiàn)象與視力和視敏度的普遍損失相關(guān)[17]。 RP患者的顯微視野檢查顯示，環(huán)內(nèi)視覺敏感度相對保留，環(huán)區(qū)本身減少，環(huán)外區(qū)域減少甚至消失。

2 RP發(fā)病機(jī)制相關(guān)基因和蛋白質(zhì)

迄今為止，已有84個(gè)基因和7個(gè)候選基因與非綜合征性RP相關(guān)。每一個(gè)基因編碼的蛋白均在神經(jīng)視網(wǎng)膜、RPE或下層結(jié)構(gòu)中起重要作用。因此，特定通路中的基因突變可能導(dǎo)致整個(gè)通路受損，甚至被完全破壞。原則上，RP亞型中可能存在一定程度的臨床重疊，這是由于與共同通路相關(guān)的基因突變所致；實(shí)際上，改變通路活動(dòng)的基因變異會(huì)增加涉及共同途徑的疾病的臨床和遺傳異質(zhì)性。因此，識(shí)別非綜合征性RP中的受影響的通路對于理解潛在的發(fā)病機(jī)制很重要。

2.1 視覺周期維生素A衍生物11-順式-視黃醛是光轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)中的重要組分。膳食維生素A(全反式視黃醇)從血液中吸收，進(jìn)入RPE，并轉(zhuǎn)化為11-順式-視黃醛。視覺周期是一個(gè)復(fù)雜的過程，其重點(diǎn)是從光傳導(dǎo)級聯(lián)中產(chǎn)生的全反式視黃醛重新產(chǎn)生11-順式-視黃醛。

光激活后，全反式視黃醛從活化視覺色素釋放到外節(jié)中，經(jīng)過一系列反應(yīng)引起全反式視黃醛被釋放到光感受器的細(xì)胞質(zhì)中，其被全反式視黃醛脫氫酶(由RDH8、RDH12和RDH14基因編碼)還原成全反式視黃醇，然后被轉(zhuǎn)運(yùn)到視網(wǎng)膜下腔，與光感受器視黃醇結(jié)合蛋白(interphotoreceptor retinoid-binding protein,IRBP，由RBP3基因編碼)結(jié)合并轉(zhuǎn)運(yùn)到RPE。在RPE細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中，通過卵磷脂、視黃醇?；D(zhuǎn)移酶(lecithinretinol acyltransferase,LRAT)、RPE65(也稱為類維生素A異構(gòu)水解酶)、視網(wǎng)膜G蛋白偶聯(lián)受體(RGR)和11-順式視黃醇脫氫酶(由RDH5和RDH11基因編碼)重新整合。然后通過細(xì)胞視黃醛結(jié)合蛋白(cellular retinaldehyde-binding protein,CRALBP，由RLBP1基因編碼)將得到的11-順-視黃醛轉(zhuǎn)運(yùn)到光感受器基質(zhì)中，并隨后通過IRBP被運(yùn)回到光感受器的細(xì)胞質(zhì)中。一旦回到光感受器，11-順式-視黃醛結(jié)合視蛋白形成新的視紫紅質(zhì)分子。該途徑稱為典型視覺周期，催化視桿細(xì)胞的異構(gòu)化。最近研究表明，除了上述視覺周期之外，視錐細(xì)胞還具有第2個(gè)非典型視覺周期，其在視錐細(xì)胞外節(jié)和Müller細(xì)胞中運(yùn)行;盡管該周期中的所有蛋白質(zhì)尚未被確認(rèn)，但該周期以20倍的速度再生出11-順式-視黃醛。

2.2 光轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)光轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑是由光激發(fā)視蛋白分子引發(fā)的級聯(lián)反應(yīng)，產(chǎn)生電信號，通過視神經(jīng)傳遞到視皮層，形成對圖像的感知。

在視桿細(xì)胞中，視紫紅質(zhì)(由RHO基因編碼)在接受光刺激后活化為視紫紅質(zhì)Ⅱ。 活化的視紫紅質(zhì)Ⅱ激活G蛋白轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白(由GNAT1基因編碼)，然后激活環(huán)磷酸鳥苷酸(cyclic guanosine monophosphate,cGMP)磷酸二酯酶(由PDE6A、PDE6B和PDE6G基因編碼的亞基)，其將cGMP水解成5’-GMP 。該過程降低了光感受器細(xì)胞質(zhì)中cGMP的水平，從而關(guān)閉了cGMP門控陽離子通道(由CNGA1和CNGB1基因編碼的亞基)。細(xì)胞內(nèi)鈣水平的大幅下降使質(zhì)膜超極化;進(jìn)而導(dǎo)致感光器突觸處谷氨酸釋放減少。

2.3 纖毛運(yùn)輸纖毛根據(jù)細(xì)胞類型不同可分為兩大類：運(yùn)動(dòng)纖毛和非運(yùn)動(dòng)毛纖維(初級纖毛)。運(yùn)動(dòng)纖毛用于需要纖毛運(yùn)輸?shù)奶囟ㄆ鞴俸瓦^程。而初級纖毛存在于絕大多數(shù)真核細(xì)胞上，并且在大多數(shù)感覺器官中用作感覺“觸角”。其基因的突變通常涉及多個(gè)受影響器官和細(xì)胞過程的綜合征表型[18]。感光細(xì)胞含有高度特異化的感覺纖毛，其由連接纖毛和纖毛基質(zhì)以及具有高度特異性結(jié)構(gòu)的能發(fā)生光轉(zhuǎn)導(dǎo)的根尖外節(jié)組成。由于外節(jié)缺乏生物合成，所有部件都在內(nèi)段合成并部分預(yù)先組裝，然后通過連接纖維運(yùn)輸至外節(jié)，這一過程有賴于鞭毛內(nèi)運(yùn)輸(intraflagellar transport,IFT)系統(tǒng)。 迄今為止，超過30種纖毛蛋白編碼基因的突變與非綜合征性視網(wǎng)膜疾病有關(guān)。

2.4 外節(jié)結(jié)構(gòu)感光細(xì)胞的纖毛由連接纖毛和外節(jié)組成，后者包含高度特異性的，由視錐細(xì)胞和視桿細(xì)胞組成。外節(jié)段盤由連接纖毛發(fā)育為質(zhì)膜中的脫粒，隨后被內(nèi)化形成膜盤[19]。PRPH2在外節(jié)盤緣的形成中起作用，并且PRPH2的缺失導(dǎo)致外節(jié)缺失。PRPH2還在盤膜穩(wěn)定性和盤膜脫落中發(fā)揮作用。Salinas等[20]報(bào)道，光感受器纖毛可以釋放大量胞體，其通過肌動(dòng)蛋白介導(dǎo)的胞外作用將纖毛G蛋白偶聯(lián)受體分配到細(xì)胞外信號傳導(dǎo)的囊泡中。 PRPH2將這個(gè)過程保持在適當(dāng)?shù)乃?，使保留的胞體可以變形為外節(jié)。 PRPH2的形成受視桿細(xì)胞外段膜蛋白-1蛋白調(diào)節(jié)，從而調(diào)節(jié)盤膜內(nèi)化過程[21]。外節(jié)形成的起始需要膜結(jié)合蛋白。感光細(xì)胞特異性胞漿蛋白R(shí)P1與睫狀軸索有關(guān)，并且是外節(jié)形態(tài)發(fā)生所必需的[22]。因此，RP1在外節(jié)盤膜定向中起作用，并且已經(jīng)被認(rèn)為是外節(jié)盤膜與軸絲之間的紐帶[26]。

2.5 光感受器基質(zhì)光感受器基質(zhì)填充視網(wǎng)膜下腔，其從外界膜(即Müller細(xì)胞的基底端)向RPE的根尖表面延伸;感光細(xì)胞的內(nèi)部節(jié)和外節(jié)段也嵌入在這個(gè)空間中。光感受器基質(zhì)不僅提供對視網(wǎng)膜組織的支持，而且在許多關(guān)鍵過程中起重要作用。

光感受器基質(zhì)由光感受器和RPE細(xì)胞分泌的蛋白質(zhì)和碳水化合物組成。該基質(zhì)的主要成分是蛋白多糖、透明質(zhì)酸、膠原蛋白和彈性蛋白纖維等。透明質(zhì)酸聚合物形成非常大的多糖，其相互連接以產(chǎn)生三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。與非綜合征型RP相關(guān)的3個(gè)基因(IMPG2、RBP3和EYS)編碼的蛋白質(zhì)能結(jié)合到透明質(zhì)酸網(wǎng)中。

3 RP的管理

RP可深刻影響患者及其家屬的身體和情感生活。因此，為患者及其親屬提供足夠的支持是RP管理的重要組成部分。

3.1 眼科和遺傳咨詢結(jié)合眼科和遺傳咨詢服務(wù)的多學(xué)科方法可以優(yōu)化RP的診斷過程和長期管理。近年來，該領(lǐng)域在用于基因識(shí)別的方法方面取得了顯著進(jìn)展。例如，一些中心已經(jīng)使用視覺相關(guān)基因過濾器進(jìn)行外顯子測序。其優(yōu)點(diǎn)是，如果致病基因在任何已知的RP基因中未被識(shí)別，則搜索可以迅速擴(kuò)展到其他基因，從而識(shí)別潛在的新RP相關(guān)基因。目前，外顯子組測序?yàn)?0%～80%的RP患者提供了分子診斷。雖然確定致病變異體的功能作用仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)，但在常規(guī)診斷中引入全基因組測序可能會(huì)進(jìn)一步提高分子診斷的能力。

3.2 治療相關(guān)的眼部異常RP患者接受白內(nèi)障手術(shù)后的視覺獲得在很大程度上取決于殘留了多少黃斑功能。有報(bào)道指出，RP患者在白內(nèi)障手術(shù)期間和術(shù)后可能出現(xiàn)懸韌帶斷裂(19%)[23]，后囊混濁(44%～95%)[24]和前囊收縮[25](10%～38%)。目前沒有跡象表明手術(shù)加速了RP的進(jìn)展。另一方面，RP患者白內(nèi)障手術(shù)后的主觀視覺增益往往相當(dāng)可觀。因此，即使是晚期RP，白內(nèi)障摘出術(shù)應(yīng)在視覺上有意義的白內(nèi)障中認(rèn)真考慮。

目前，還沒有進(jìn)行大規(guī)模的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)來評估RP患者CME的治療效果。但CME的治療常選用碳酸酐酶抑制劑。難治性CME可以用類固醇藥物治療?？寡軆?nèi)皮生長因子在RP患者中的應(yīng)用尚未完全清楚，因?yàn)檠芯坎]有有益效果。雖然視網(wǎng)膜前膜在RP患者中普遍存在，但很少有報(bào)道涉及RP患者視網(wǎng)膜前膜剝離的作用。Ikead等[26]報(bào)道了11眼中9眼視網(wǎng)膜前膜剝離后的形態(tài)學(xué)改善，但是這些眼中只有3眼(其中2眼同時(shí)行了白內(nèi)障摘出術(shù))在視力方面有長期改善。這種相對有限的成功率以及與直接眼內(nèi)照明相關(guān)的潛在視網(wǎng)膜毒性提示RP患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用視網(wǎng)膜前膜剝離術(shù)。

3.3 視覺康復(fù)近年來，針對低視力RP患者的視覺康復(fù)已經(jīng)發(fā)展成為一種多學(xué)科方法，并側(cè)重于患者的功能和需求，從而為RP患者提供較高價(jià)值。視力康復(fù)中心提供支持和培訓(xùn)，包括定向和移動(dòng)訓(xùn)練，配合手電筒、夜視鏡和(或)反向望遠(yuǎn)鏡等低視力輔助器，以優(yōu)化殘留視覺功能。在晚期疾病中，患者的獨(dú)立性和功能性生活質(zhì)量可以通過使用文本到語音軟件來改善，以便患者解讀文本，并且導(dǎo)盲犬可以進(jìn)一步提高患者的行動(dòng)能力和獨(dú)立性。但是，視野逐漸惡化帶來的社會(huì)影響也不容低估。

3.4 RP的治療選擇

3.4.1 基因特異性和突變特異性方法RP中突變的大多數(shù)基因編碼的蛋白質(zhì)在感光細(xì)胞或RPE中表達(dá)。因此，為了有效性，基因特異性和(或)突變特異性方法需要有將被靶向的細(xì)胞;因此，這些方法在細(xì)胞退化前的疾病早期階段最成功。2008年首次報(bào)道了使用RPE65基因增強(qiáng)療法治療LCA或由于雙等位基因RPE65突變導(dǎo)致的早發(fā)型RP患者安全性和有效性的報(bào)道[27]。最近對用RPE65介導(dǎo)的遺傳性視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良患者進(jìn)行的3期研究證實(shí)了治療的安全性和有效性;在昏暗的光線下，患者表現(xiàn)出改善的光敏感度、視野和航行能力[28]。盡管取得了這些初步進(jìn)展，但是在基因增強(qiáng)治療得到廣泛實(shí)施之前，必須克服重大挑戰(zhàn)。例如，目前尚不清楚一次性給予治療載體是否可以提供長期、持久的臨床療效。最常用的病毒載體的載貨能力也相對有限，不適合遞送幾種大cDNA基因(例如EYS和USH2A基因)。其他挑戰(zhàn)包括受控表達(dá)水平、相對較少的基因亞型患者以及高度個(gè)體化治療的財(cái)務(wù)成本。

其他新興的治療策略涉及反義寡核苷酸，它是一種小的、多功能的RNA分子，可以通過特異性結(jié)合前體mRNA中的靶區(qū)域來修飾前體mRNA剪接，從而抑制由某些突變引起的異常剪接事件和基因組編輯。

另一類能夠以基因特異性和(或)突變特異性方式起作用的用途廣泛的治療性化合物是一種小分子化合物。在LRAT或RPE65基因突變患者的早發(fā)性視網(wǎng)膜變性中，通過幾種酶促反應(yīng)將視覺周期破壞?？诜愃朴?1-順式-視黃醛的9-順式視黃醇藥物治療，在早期臨床試驗(yàn)中具有良好的耐受性和中度有效性。

3.4.2 與突變無關(guān)的方法細(xì)胞替代療法是指使用眼源性視網(wǎng)膜前體細(xì)胞(retinal precursor cell,RPC)或非眼源性干細(xì)胞[如胚胎干細(xì)胞(embryonic stem cells,ESCs)和誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞(induced pluripotent stem cells,IPSCs)]施用到玻璃體或視網(wǎng)膜下腔中。目前使用的移植方法，包括干細(xì)胞來源的RPE細(xì)胞和(或)感光細(xì)胞。另一種新興的方法是將電子視網(wǎng)膜植入物用于極少或沒有光感的終末期RP患者。視網(wǎng)膜植入物可恢復(fù)基本的視覺功能，改善相關(guān)視力的性能，并增加RP患者的日常活動(dòng)能力[29]。例如，最近報(bào)道了1例在接受Alpha AMS植入術(shù)的患者從光感到20/546的視力的改善。盡管這些結(jié)果令人鼓舞，但這些假體患者的視覺康復(fù)仍然復(fù)雜，還需要克服一些挑戰(zhàn)，包括不良反應(yīng)、設(shè)備壽命和解決方案。另一種相對較新的方法是光遺傳學(xué)，其使用基因療法在殘余視網(wǎng)膜神經(jīng)元中表達(dá)光激活離子通道，從而恢復(fù)光敏性[30]。盡管在基于細(xì)胞的模型和動(dòng)物模型中均取得了令人鼓舞的結(jié)果，但這種方法的真正潛力需要在臨床環(huán)境中進(jìn)行充分測試。

近年來，一些飲食改變和膳食補(bǔ)充劑(例如維生素A)被推薦用于RP的治療。然而，有系統(tǒng)評價(jià)發(fā)現(xiàn)沒有任何明確的證據(jù)表明維生素A對RP患者有益。在許多動(dòng)物模型中，有幾種神經(jīng)保護(hù)因子被證明可以減緩光感受器的喪失，包括腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、堿性成纖維細(xì)胞生長因子、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子等。但目前還沒有證據(jù)表明這些化合物對治療RP有益[31]。最后，經(jīng)角膜電刺激是視網(wǎng)膜疾病和視神經(jīng)病變的一種新型治療方法，似乎也是通過在角膜電刺激后釋放神經(jīng)營養(yǎng)因子來發(fā)揮作用。

4 小結(jié)

本文概述了RP的臨床特征，還討論了影響RP的途徑，以及涉及的蛋白質(zhì)的位置和功能。這些信息可以幫助臨床醫(yī)師確診RP，并更好地預(yù)測疾病過程，最終為患者提供有關(guān)預(yù)后的最佳信息。

隨著人們對受影響的生物途徑認(rèn)識(shí)的迅速增加，使得研究者將注意力轉(zhuǎn)移到RP的個(gè)體遺傳亞型上。這與探索基因和細(xì)胞的療法、視網(wǎng)膜植入物或移植的各種治療策略并行。遺傳缺陷的性質(zhì)，由此產(chǎn)生的分子發(fā)病機(jī)制和變性的程度將決定哪種治療方法在個(gè)體RP患者中最為適宜。