程序性死亡受體1 及其配體抑制劑在血液系統(tǒng)惡性腫瘤免疫治療中的應(yīng)用

劉婕妤，方智輝

天津港口醫(yī)院 （天津 300456）

程序性死亡受體1（programmed death receptor-1，PD-1）是一種跨膜糖蛋白，由288個(gè)氨基酸組成，在活化的T 細(xì)胞、B 細(xì)胞、單核細(xì)胞以及NK 細(xì)胞表面表達(dá)，是抑制免疫應(yīng)答激活的關(guān)鍵分子。PD-1有2種配體，PD-L1和PD-L2，目前對(duì)PD-L1的研究比較透徹。PD-L1在抗原提呈細(xì)胞（antigen-presenting cell，APC）、活化的B 淋巴細(xì)胞和微血管內(nèi)皮細(xì)胞以及許多腫瘤組織中異常高表達(dá)。在腫瘤的微環(huán)境中，PD-L1表達(dá)升高，PD-L1與PD-1結(jié)合后抑制T 細(xì)胞活化、增值、產(chǎn)生效應(yīng)細(xì)胞及效應(yīng)分子，導(dǎo)致癌變細(xì)胞不能被清除，腫瘤進(jìn)展，腫瘤組織利用這一途徑來(lái)逃避免疫監(jiān)視[1]。研究表明，阻斷PD-1與PD-L1的結(jié)合，保證T淋巴細(xì)胞的免疫激活狀態(tài)，殺傷腫瘤細(xì)胞，是PD-1及PDL1抑制劑的基本作用機(jī)制[2]。納武單抗、帕博麗珠單抗做為經(jīng)典的PD-1抑制劑在血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者的治療中積累了大量的臨床數(shù)據(jù)，隨后批準(zhǔn)上市的PD-1抑制劑信迪利單抗也顯示了良好的治療效果和耐受性。PD-L1抑制劑阿特珠單抗在實(shí)體腫瘤患者中取得了良好的療效，在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中亦被證實(shí)有效，但目前尚未被藥監(jiān)局批準(zhǔn)用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤。本研究就PD-1及PD-L1抑制劑在血液系統(tǒng)惡性腫瘤免疫治療中的應(yīng)用情況作一綜述。

1 霍奇金淋巴瘤

霍奇金淋巴瘤（Hodgkin's lymphoma，HL）是一組起源于生發(fā)中心B細(xì)胞或其衍生細(xì)胞的惡性淋巴瘤。根據(jù)組織形態(tài)學(xué)和免疫組化分為2種亞型，經(jīng)典型（classical HL，cHL，占比92%～97%）和結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型（nodular lymphocyte predominance HL，NLPHL，占比3%～8%）。70%～80%的cHL患者通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案[如MOPP（氮芥、長(zhǎng)春新堿、甲基芐肼、強(qiáng)的松）、ABVD（阿霉素、博萊霉素、長(zhǎng)春堿、氮烯咪胺）]和或放射治療可以治愈，但仍有10%～20%患者不能完全緩解（complete remission，CR），另有30%患者CR后復(fù)發(fā)。對(duì)于復(fù)發(fā)/難治（relapsed or refractry，R/R）的cHL患者，標(biāo)準(zhǔn)方法是大劑量化療序貫自體干細(xì)胞移植（autologous hematopoietic stem-cell transplantation，ASCT）及抗CD30單抗，但也僅能治愈10%的患者，且隨著治療次數(shù)的增多，R/R cHL患者的耐藥性及治療難度增加[3]。近年來(lái)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑引入R/R cHL患者的治療中，顯示出良好的治療效果。Ansell 等[4]于2015年納入了23例R/R cHL患者進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗(yàn)，這些患者接受每?jī)芍芤淮蔚募{武單抗（PD-1抑制劑，劑量為3 mg/kg）治療直至達(dá)到CR、腫瘤進(jìn)展(progressive disease，PD)或毒性不能耐受。結(jié)果顯示，客觀緩解率（the objective response rate，ORR）為87%（20/23），其中22%（5/23）CR、65%（15/23）部分緩解（partial remission，PR），余13%（3/23）患者病情穩(wěn)定（stable disease，SD），6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率（progression-free survival，PFS）為86%。Timmerman等[5]于2016年發(fā)表了80例R/R cHL患者納武單抗治療的Ⅱ期研究結(jié)果，ORR為66%（53/80），其中9%（7/80）CR、58%（46/80）PR，12個(gè)月PFS為54.6%，總生存率（overall survival，OS）為94.9%。Keynote-087研究評(píng)價(jià)了帕博利珠單抗（PD-1抑制劑）的抗腫瘤活性，共納入210例患者，組1為ASCT后序貫本妥昔單抗（brentuximab vedotin，BV)治療后R/R HL患者（69例），組2為不適合ASCT且對(duì)化療及BV耐藥的HL患者（81例），組3為ASCT后未使用BV治療的R/R HL患者（60例），各組ORR率分別為66.7%（46/69）、65.4%（53/81）和68.3%（41/60），CR率分別為29.0%（20/69）、24.7%（20/81）和21.7%（13/60）[6]?；谂R床試驗(yàn)中PD-1抑制劑良好的治療有效率和完全緩解率，自2016年起，有4種PD-1抑制劑先后被批準(zhǔn)用于R/R cHL的治療，包括信迪利單抗、納武單抗、帕博利珠單抗和卡瑞利珠單抗。此后，美國(guó)一項(xiàng)多中心研究報(bào)告了PD-1抑制劑在臨床治療中的真實(shí)數(shù)據(jù)，該研究納入了53例cHL患者，PD-1抑制劑治療的中位時(shí)間為21個(gè)月，其中68%(36/53)患者獲得ORR，包括45%（24/53） CR和23%（12/53）PR，12個(gè)月OS和PFS分別為89%和75%，PFS中位數(shù)為29個(gè)月，96%（23/24）的CR患者在20個(gè)月的中期隨訪中仍然有效[7]。張亞瑞等[8]應(yīng)用納武單抗治療2例R/R cHL患者，均取得CR，PFS 時(shí)間大于12 個(gè)月。上述試驗(yàn)證實(shí)，PD-1抑制劑是治療R/R cHL患者的有效方法，與其他補(bǔ)救治療相比，PD-1抑制劑可以有效地治療R/R cHL患者，ORR可達(dá)65%～87%，無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間顯著提高，而且治療的安全性及耐受性良好。

2 彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤

彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是 非 霍 奇 金 淋 巴 瘤（non-Hodgkin lym-phoma，NHL）中最常見(jiàn)的病理類(lèi)型，惡性程度高，侵襲性強(qiáng)。在將靶向治療引入一線治療以后，DLBCL 患者的預(yù)后得到顯著改善，但仍有40%的患者原發(fā)耐藥或者復(fù)發(fā)，改善這一部分患者的預(yù)后需要實(shí)踐新的治療手段。免疫治療作為一種新的、有效的治療手段已經(jīng)顯著改善了cHL 患者的預(yù)后，而對(duì)于DLBCL，前期實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)DLBCL 組織中可檢出PD-1及PD-L1表達(dá)，并且表達(dá)水平與預(yù)后相關(guān)。袁英和王曉芳[9]利用免疫組化的方法檢測(cè)了176例DLBCL 患者的組織標(biāo)本，55.1%（97/176）檢測(cè)到PD-1表達(dá)，42.0%（74/176）檢測(cè)到PD-L1表達(dá)；PD-1 陽(yáng)性組和陰性組3 年OS 分別為43.3%、 64.5%（P=0.006）；3年P(guān)FS 分別為26.7%、 45.6%（P=0.010）；PD-L1陽(yáng)性組和陰性組3年OS 分別為41.9% 、 60.8%（P=0.020）；3年P(guān)FS 分別為18.9%、45.0%（P=0.000），提示PD-1及PD-L1陽(yáng)性組預(yù)后更差；該研究通過(guò)單因素生存分析及Cox 多因素回歸模型分析證實(shí)PD-1/PD-L1表達(dá)是DLBCL 患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Godfrey 等[10]也證實(shí)，在DLBCL 患者的組織中可檢測(cè)到PD-L1表達(dá)；該研究檢測(cè)了105例DLBCL 患者，27%的患者中發(fā)現(xiàn)PD-L1表達(dá)，其中非生發(fā)中心DLBCL 患者的 PDL1表達(dá)更加豐富，且具有較強(qiáng)的PD-L1蛋白表達(dá)能力，伴有PD-L1改變的DLBCL 患者PFS 率較對(duì)照組低。為了證實(shí)拮抗PD-1/PD-L1治療可使這部分患者獲益，學(xué)者進(jìn)行了深入研究。一項(xiàng)來(lái)自美國(guó)紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心的Ⅰ/Ⅱ期研究評(píng)估了PD-L1抑制劑阿特珠單抗（atezolizumab）聯(lián)合R-CHOP方案（美羅華、環(huán)磷酰胺、阿霉素、長(zhǎng)春新堿、強(qiáng)的松）治療DLBCL 患者的安全性和有效性；42例初治晚期患者接受了R-CHOP-atezo 誘導(dǎo)治療，在可評(píng)價(jià)的40例患者中，77.5%（31/40）CR，10%（4/40）PR，5%（2/40）PD；該研究顯示，R-CHOP 聯(lián)合PD-L1抑制劑在初治DLBCL 患者中顯示出良好的療效和可接受的毒性[11]。Armand 等[12]進(jìn)行了一項(xiàng)DLBCL 患者ASCT 后使用抗PD-1抗體pidilizumab 的國(guó)際Ⅱ期研究；該研究納入66例患者，在ASCT 后1～3個(gè)月接受3次pidilizumab 治療；在首次治療后16個(gè)月，患者PFS 為72%，達(dá)到主要終點(diǎn)；在挽救性化療后正電子發(fā)射斷層掃描陽(yáng)性的24例高危患者中，16個(gè)月PFS 為70%；35例ASCT 后仍有殘留可測(cè)量病灶的患者應(yīng)用pidilizumab 治療后，ORR 為51%（18/35），其中34%（12/35）CR，17%（6/35）PR；可見(jiàn)DLBCL 阻斷PD-1治療可激活免疫反應(yīng)，恢復(fù)細(xì)胞毒性T 細(xì)胞功能，改善患者的預(yù)后。臨床期待更多的研究證實(shí)PD-1/PD-L1抑制劑的療效，使更多的DLBCL 患者獲益。

3 濾泡性淋巴瘤

濾泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，F(xiàn)L）是起源于濾泡生發(fā)中心的B 細(xì)胞淋巴瘤，約占NHL 的 8.1%～23.5%。FL 被定義為惰性淋巴瘤，一線治療可以使5年OS 達(dá)到90%，但部分患者有轉(zhuǎn)化傾向，一旦發(fā)生轉(zhuǎn)化，預(yù)后不佳[13]。前期研究顯示,濾泡性淋巴瘤PD-1/PD-L1表達(dá)陰性[14]。但是在納武單抗治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤的Ⅰb 期臨床研究中，10 例R/R FL患者給予納武單抗治療，ORR 為 40%，其中3例患者在隨訪91.4周時(shí)仍有持續(xù)反應(yīng)[15]。2014年，Westin 等[16]公布了帕博利珠單抗聯(lián)合利妥昔單抗治療復(fù)發(fā)濾泡性淋巴瘤的Ⅱ期臨床研究，中期數(shù)據(jù)表明，可評(píng)價(jià)的29例患者ORR 為66%（19/29），其中52%（15/29）CR，14%（4/29）PR。從以上數(shù)據(jù)可以看出，PD-1/PD-L1抑制劑為復(fù)發(fā)FL 提供了有效的治療策略。雖然目前的研究結(jié)果顯示FL 患者PD-1/PDL1表達(dá)陰性，但拮抗PD-1/PD-L1治療在這類(lèi)惡性疾病中顯示出有意義的反應(yīng)，提高了復(fù)發(fā)患者的再緩解率。對(duì)于FL，PD-1/PD-L1抑制劑作用的靶點(diǎn)以及抗腫瘤效應(yīng)的具體機(jī)制尚未闡明，而且樣本量較小，需要擴(kuò)大樣本量以進(jìn)一步評(píng)估免疫治療的有效性及作用機(jī)制。

4 T 細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤

T 細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤（T non-Hodgkin lymphomas，T-NHL）是一組異質(zhì)性淋巴瘤，包括9種臨床病理學(xué)類(lèi)型，只有部分類(lèi)型PD-1/PD-L1表達(dá)增高，包括結(jié)外NK/ T 細(xì)胞淋巴瘤、ALK 陽(yáng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤、成人T 細(xì)胞白血病/淋巴瘤[17]。PD-1在病理轉(zhuǎn)化T 淋巴細(xì)胞的血管免疫母細(xì)胞淋巴瘤上表達(dá)增多，在間變性大細(xì)胞淋巴瘤和原發(fā)性皮膚T細(xì)胞淋巴瘤中表達(dá)較少[18]。也有學(xué)者認(rèn)為，其他類(lèi)型的皮膚T 細(xì)胞淋巴瘤如蕈樣肉芽腫（mycosis fungoides ，MF）、Sezary 綜 合 征（Sezary syndrome，SS） 患 者 的PD-1/PDL1表達(dá)陽(yáng)性[19]。Lesokhin 等[15]公布了23例納武單抗單藥治療R/R T-NHL 患者的Ⅰ期研究數(shù)據(jù)，ORR 為17%（4/23），其中外周T 細(xì)胞淋巴瘤為40%（2/5），MF 為15%（2/13）。2016年 美 國(guó) 血 液 學(xué) 會(huì)（American Society of Hematology，ASH）年會(huì)上公布了帕博利珠單抗治療R/R MF、Sezary 綜合征患者的Ⅱ期研究數(shù)據(jù)，38%（9/24）的患者對(duì)治療有反應(yīng)，其中4%（1/24）達(dá)到CR，33%（8/24）PR，1年中位PFS 未達(dá)到[20]。T-NHL 是一組異質(zhì)性很強(qiáng)的疾病，各種亞型的病理學(xué)特征和臨床表現(xiàn)方面具有很大的不同，PD-1/PD-L1表達(dá)水平亦有顯著差異。PD-1/PD-L1抑制劑在結(jié)外NK/T 細(xì)胞淋巴瘤患者的治療中取得了顯著療效，可能與NK/T 細(xì)胞淋巴瘤獨(dú)特的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。未來(lái)，PD-1/PDL1抑制劑治療會(huì)向聯(lián)合治療轉(zhuǎn)變，此外探索有效的生物標(biāo)志物以尋求最佳的治療人群也是急需解決的問(wèn)題。

5 慢性淋巴細(xì)胞白血病

慢性淋巴細(xì)胞白血?。╟hronic lymphocytic leukemia，CLL）主要發(fā)生在中老年人群，是一種具有特定免疫表型的成熟B淋巴細(xì)胞克隆增殖性腫瘤。新靶向藥物（伊布替尼、ABT-199等）的療效顯著，已經(jīng)成為初治以及R/R CLL患者的推薦治療方案，但仍有部分患者（7%～15%）進(jìn)展為Richter綜合征（Richter's syndrome，RS），又稱(chēng)為Richter轉(zhuǎn)化（Richter's transformation，RT）。CLL患者一旦發(fā)生轉(zhuǎn)化，預(yù)后不佳，對(duì)這部分患者需探討新的治療策略。CLL患者的白血病細(xì)胞表面PD-L1過(guò)表達(dá)，這為免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療提供了靶點(diǎn)[21]。Ding等[22]報(bào)道了帕博利珠單抗單藥治療R/R CLL和RS患者的Ⅱ期研究數(shù)據(jù)，9例RS患者中，CR 1例、PR 3例、SD 3例、PD 2例，ORR為44%（4/9）；CLL患者未獲得CR和PR，只有3例患者獲得SD，ORR為16%；6個(gè)月時(shí)，RS患者和CLL患者的OS分別為73%和59%；中位生存期為10.7個(gè)月。該研究表明，帕博利珠單抗單藥治療R/R CLL和RS患者，RS患者中表現(xiàn)出了活性，而R/R CLL患者中無(wú)抗腫瘤活性。伊布替尼與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同作用。Jain N等[23]報(bào)告了納武單抗聯(lián)合使用伊布替尼治療R/R CLL和RT患者的Ⅱ期研究結(jié)果。該研究將12例患者分為兩組，組1為9例R/R CLL和RT患者，組2為3例使用伊布替尼治療獲得PR的CLL患者；組1中5例R/R CLL患者中3例獲得PR，1例未獲得緩解退出研究，1例尚未評(píng)價(jià)；4例RT患者中2例緩解，其中1例具有高危因素的CLL進(jìn)展為RT，在治療3個(gè)療程后達(dá)到CR，PET-CT顯示上口咽部大腫塊完全消失，1例在獲得短暫的療效后，疾病再次進(jìn)展，1例尚未評(píng)價(jià)；組2中3例患者骨髓淋巴細(xì)胞比例均明顯減少，但均未獲得CR。該研究證實(shí)，納武單抗聯(lián)合伊布替尼治療R/R CLL和RT患者有效。雖然目前PD-1/PD-L1抑制劑治療CLL患者的臨床資料有限，但有限的資料仍然提示對(duì)于R/R 的CLL患者，應(yīng)用PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合靶向治療，可提高患者的ORR及緩解率。期待更深入的研究證實(shí)PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合靶向治療的療效，以期使更多的患者獲益。

6 急性髓系白血病

急性髓細(xì)胞性白血?。╝cute myeloid leukemia，AML）是成人最常見(jiàn)的急性白血病，除M3型預(yù)后良好外，其他類(lèi)型預(yù)后欠佳。免疫療法做為一種新的、有效的治療手段，也被探討用于治療R/R AML患者能否取得良好的療效。關(guān)于AML是否表達(dá)PD-1/PD-L1存在爭(zhēng)議。部分學(xué)者認(rèn)為新診斷的AML幼稚細(xì)胞不表達(dá)PD-L1。Tamura 等[24]檢測(cè)了36例AML患者的樣本，只有1例PD-L1表達(dá)陽(yáng)性，但在炎癥條件下，AML幼稚細(xì)胞PD-L1表達(dá)上調(diào)。另有許多研究證實(shí)，在治療過(guò)程中、異基因移植后或復(fù)發(fā)時(shí)，PD-L1在未成熟的白血病前體細(xì)胞上表達(dá)上調(diào)，也就是所謂的“適應(yīng)性抵抗”[25]。也有研究認(rèn)為，某些治療性藥物如去甲基化藥物（5-阿扎胞苷、地西他濱）和CD33/CD3雙特異性抗體會(huì)引起PD-L1表達(dá)上調(diào)[26-27]。以上數(shù)據(jù)提示，免疫檢查點(diǎn)抑制劑與這些藥物聯(lián)合使用可能具有協(xié)同效應(yīng)。近年來(lái)，有研究者將PD-1抗體與阿扎胞苷聯(lián)合應(yīng)用在R/R AML患者中取得了一定比例的ORR。Daver等[28]公布了53例復(fù)發(fā)AML患者接受納武單抗聯(lián)合阿扎胞苷治療的研究結(jié)果，ORR為34%（18/53），其中21% （11/53）的患者達(dá)到CR或完全緩解伴不完全血細(xì)胞恢復(fù)(complete response with insuffificient count recovery，CRi），26%（14/53）患者骨髓中原始細(xì)胞減少≥50%，40% （21/53）患者疾病穩(wěn)定，獲得CR/CRi的患者無(wú)復(fù)發(fā)。為了進(jìn)一步評(píng)價(jià)阿扎胞苷聯(lián)合納武單抗對(duì) R/R AML患者的療效，Daver等[29]進(jìn)行了一項(xiàng)非隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽的Ⅱ期研究，R/R AML患者在第1～7天靜脈或皮下注射阿扎胞苷75 mg/m2，聯(lián)合納武單抗 3 mg/kg靜脈注射（第1天和第14天給藥），每4～6周重復(fù)，在接受治療的70例患者中，ORR為33%，包括15例（22%）患者CR或CRi，1例PR，7例血液學(xué)改善患者維持時(shí)間超過(guò)6個(gè)月，阿扎胞苷聯(lián)合納武單抗治療R/R AML患者產(chǎn)生了令人鼓舞的ORR。在復(fù)發(fā)性AML患者中單藥應(yīng)用PD-1抑制劑收效甚微，聯(lián)合去甲基化藥物可發(fā)揮協(xié)同效應(yīng),能夠提高R/R AML患者的緩解率，繼而獲得移植的機(jī)會(huì)，進(jìn)一步達(dá)到長(zhǎng)期存活，然而，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在AML領(lǐng)域的應(yīng)用剛起步，相關(guān)臨床研究效果值得期待。

7 骨髓增生異常綜合征

骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome，MDS）是一種造血干細(xì)胞惡性克隆性疾病，以骨髓衰竭、病態(tài)造血和高風(fēng)險(xiǎn)AML 轉(zhuǎn)化為特征。MDS 是一組異質(zhì)性疾病，自然病程及預(yù)后差異較大。隨著MDS 發(fā)病機(jī)制的闡明，去甲基化藥物及免疫調(diào)節(jié)劑治療顯著改善了部分患者的預(yù)后，但對(duì)于表觀遺傳學(xué)治療失敗的高?；颊邿o(wú)有效治療方法。有學(xué)者將PD-1抗體引入高危MDS 患者的治療中，取得了一定比例的ORR。

Yang 等[30]檢測(cè)了69例MDS 患者，其中36%的患者CD34+祖細(xì)胞上PD-L1過(guò)表達(dá)，與AML 和健康供體相比，MDS 患者PD-L1表達(dá)有增加的趨勢(shì)。該研究還表明，去甲基化治療效果不佳的患者PD-L1表達(dá)增高。

在之前提到的Keynote-013研究中，一線治療失敗的MDS 患者接受了帕博利珠單抗單藥治療，共有28例患者入組。27例可評(píng)價(jià)患者中，ORR 僅為4%（1/27），雖然安全性良好，但有效性不能令人滿(mǎn)意。帕博利珠單抗聯(lián)合去甲基化藥物的研究目前正在計(jì)劃中。

在高危MDS患者中嘗試使用納武單抗和CTLA-4抑制劑（Ipilimumab）聯(lián)合去甲基化藥物表現(xiàn)出良好的ORR和CR。Garcia-Manero等[31]報(bào)道了37例應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合阿扎胞苷治療MDS患者的結(jié)果，37例入組患者中，13例采用阿扎胞苷+納武單抗作為一線治療，15例單獨(dú)使用納武單抗，9例單獨(dú)使用易普利姆瑪，所有患者均是在去甲基化藥物治療失敗后進(jìn)行的；在33例可評(píng)估的患者中，阿扎胞苷+納武單抗組ORR為69%（6/11）；納武單抗組和易普利姆瑪組ORR分別為0%和22% （2/9）（P=0.156）。上述研究提示，PD-1抑制劑單藥治療在該人群中沒(méi)有受益，聯(lián)合去甲基化治療可提高緩解率。隨著對(duì)MDS發(fā)病機(jī)制、尤其是分子發(fā)病機(jī)制的闡釋?zhuān)碛^遺傳學(xué)治療聯(lián)合靶向藥物及免疫檢查點(diǎn)抑制劑能否改善高危MDS患者的預(yù)后值得關(guān)注，期待更多的臨床試驗(yàn)證實(shí)免疫檢查點(diǎn)抑制劑在MDS治療中的作用。

8 小結(jié)

PD-1/PD-L1屬于抑制性共刺激分子，在免疫反應(yīng)過(guò)程中起負(fù)調(diào)節(jié)作用。腫瘤組織通過(guò)增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)的作用，抑制免疫系統(tǒng)及效應(yīng)因子，造成免疫逃逸，引起腫瘤進(jìn)展。前期研究已經(jīng)證實(shí)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑可以阻斷這些抑制性信號(hào)，恢復(fù)效應(yīng)T 細(xì)胞的抗腫瘤功能，改善腫瘤患者預(yù)后。對(duì)于cHL 患者，PD-1/PD-L1抑制劑顯著提高了R/R 患者的緩解率，已被批準(zhǔn)用于R/R cHL 患者的治療。其他類(lèi)型淋巴瘤，如DLBCL、FL 及多種類(lèi)型的T-NHL （SS、MF、PTCL）患者的治療中，PD-1/PD-L1抑制劑亦被證實(shí)有效。對(duì)于AML 和MDS 患者，PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療效果不佳，與去甲基化藥物聯(lián)用可提高緩解率。在慢性髓細(xì)胞性白血?。╟hronic myelogenous leukemia，CML）患者的治療中，達(dá)沙替尼和納武單抗聯(lián)合治療能否帶來(lái)長(zhǎng)期緩解正在研究中（NCT02011945）。對(duì)于急性B 淋巴細(xì)胞白血病患者，PD-1/PD-L1抑制劑單用或聯(lián)合雙特異性抗體的臨床試驗(yàn)也在進(jìn)行中（NCT02879695，NCT02819804）。應(yīng)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療惡性血液病，需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量、增加臨床試驗(yàn)來(lái)評(píng)價(jià)患者的反應(yīng)率及耐受性，闡明PD-1/PD-L1表達(dá)差異的機(jī)制，并篩選出可能從PD-1/PD-L1抑制劑治療中獲益的人群，這些問(wèn)題有待進(jìn)一步研究。隨著研究的深入和臨床資料的積累，惡性血液病患者的預(yù)后將得到改善。