急性心肌梗死后發(fā)生心力衰竭患者的早期預(yù)測研究進展

于曉迪 李紅巖 李 舸 趙南南 張洪亮

佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江省佳木斯市 154000

急性心肌梗死后心力衰竭的發(fā)生率大大提升，由于當今胸痛中心的建立，多數(shù)急性心肌梗死患者可以得到早期診療，但由于患者忽視了后期并發(fā)癥的發(fā)生，這也導(dǎo)致了5年生存率并沒有得到很好的改善。如今急性心肌梗死后心力衰竭的早期預(yù)測已被國內(nèi)外學(xué)者大量研究，本文通過對大量國內(nèi)外最新研究進展進行總結(jié)歸納，分別對miRNA與該疾病的關(guān)系和其他因素對該疾病的影響進行闡述，最后通過大量數(shù)據(jù)進行分析展望未來該領(lǐng)域的研究趨勢。

1 急性心肌梗死與心力衰竭

心血管疾病是導(dǎo)致全球范圍內(nèi)死亡的首要原因，其中冠狀動脈病變占據(jù)了重要的位置。在心血管疾病中，急性心肌梗死(Acute myocardial infarction,AMI)起到主要作用，其中與發(fā)展成左室重構(gòu)導(dǎo)致心功能障礙和心力衰竭的高風(fēng)險相關(guān)。AMI是冠狀動脈粥樣硬化使血管管腔狹窄或阻塞，由于不穩(wěn)定斑塊發(fā)生糜爛或破裂，導(dǎo)致循環(huán)中血小板發(fā)生凝聚進而導(dǎo)致受累血管閉塞，從而引起的心肌損傷或壞死[1]。然而心肌損傷時間過長或壞死，可導(dǎo)致AMI后心力衰竭的發(fā)病率增加。盡管與過去幾十年相比醫(yī)療大有進步，但AMI后心力衰竭仍是一個關(guān)鍵的臨床問題。目前，一些體內(nèi)循環(huán)生物標記物已經(jīng)被證實可以預(yù)測急性心肌梗死后的一些不良心血管事件，如氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)和心源性肌鈣實可以預(yù)測蛋白(cTns)。然而，最近有研究報道這些經(jīng)典的心血管疾病診斷標記物的預(yù)后價值有限，其因受肝腎功能、重度感染所影響，AMI早期此標記物循環(huán)水平波動也較大。因此探尋出一個具有高度進化保守性且特異性高的循環(huán)診斷標記物至關(guān)重要。因此早期預(yù)測AMI后心力衰竭的發(fā)展是必要的，并可能通過一個識別新的診斷標記物或輔助檢查指標的變化來改善。事實上，能夠較早預(yù)測出AMI后患者的心功能危險系數(shù)，并與之進行分層，進而針對患者個人進行醫(yī)療服務(wù)調(diào)整，實現(xiàn)個體化治療，新型藥物的應(yīng)用，并完善密切隨訪，減少患者再入院情況。因此，AMI后需要一種或多種新型診斷生物標記物來幫助實現(xiàn)增強患者生活質(zhì)量。

2 MicroRNA與AMI后心力衰竭

MicroRNA(miRNA)是一種內(nèi)源性非編碼約22個核苷酸的小RNA，能夠調(diào)節(jié)許多導(dǎo)致翻譯抑制或RNA不穩(wěn)定的基因表達[2]。1993年Lee在線蟲發(fā)育調(diào)控研究中發(fā)現(xiàn)了miRNA，并命名為Lin-4。目前在心力衰竭與miRNA的表達及功能研究少有在臨床患者中研究，大部分的研究集中于動物模型。Tian等人通過臨床角度對AMI后HF患者的循環(huán)miRNA水平變化來進行研究，通過數(shù)據(jù)整理及統(tǒng)計學(xué)分析，結(jié)果中發(fā)現(xiàn)AMI后HF患者中miRNA-132與正常體檢人群水平相比是降低的，miRNA-31水平升高，并通過hs-CRP、NT-proBNP等相關(guān)指標證實出與之有相關(guān)性[3]，并且miRNA-132+miRNA-31的聯(lián)合檢驗更能提高診斷該疾病的準確性。Lv等人通過連續(xù)招募359名符合研究標準的患者，入院時采取血漿標本，并在入院期間和AMI后6個月進行超聲心動圖研究，以左室重構(gòu)為指標來反應(yīng)是否發(fā)生心力衰竭。分為重塑組與非重塑組，并將年齡、性別、總膽固醇、甘油三酯、血壓、糖尿病等基本臨床特征納入實驗研究組別。后由SPSS統(tǒng)計學(xué)軟件及Logistic回歸模型等多種統(tǒng)計學(xué)手段分析出：重構(gòu)患者血漿中miRNA-208b及miRNA-34a水平明顯高于對照組。其研究結(jié)果也將說明血漿miR-208b與miR-34a可以作為AMI后心力衰竭的預(yù)測指標[4]。Lin等研究者通過臨床性試驗，在通過超聲心動圖比較分出患病組與健康組，并應(yīng)用實時定量PCR方法篩選出8種miRNA，分析AMI后HF患者組與健康體檢對照組得出的數(shù)據(jù)，揭示AMI后HF組血清miRNA-150明顯低于對照組。在運用受試者工作特征曲線(ROC)時發(fā)現(xiàn)，當應(yīng)用BNP預(yù)測AMI后HF時，其AUG面積相比應(yīng)用miRNA-150時要小很多，而兩者聯(lián)合預(yù)測時AUG面積達到最大[5]。此前也曾有報道稱，miRNA-150是通過多種機制調(diào)控介導(dǎo)，達到預(yù)防心肌損傷、肥厚或纖維化的保護因子。在心肌梗死大鼠模型中，miRNA-150通過靶向CXCR4在單核細胞遷移和促炎細胞因子的產(chǎn)生中發(fā)揮關(guān)鍵的調(diào)控作用，從而對心肌梗死心肌損壞產(chǎn)生保護作用[6]。另一項研究表明在心肌損傷過程中miRNA-150作為細胞死亡的潛在調(diào)節(jié)因子，其與長鏈非編碼RNAZFAS1相互作用，通過靶向C反應(yīng)蛋白對心肌損傷發(fā)揮抗凋亡作用[7]。并且還可通過下調(diào)血清反應(yīng)因子抵抗心肌肥厚與纖維化。

3 其他因素與心力衰竭

近些年血小板與淋巴細胞計數(shù)比值的研究已經(jīng)被國內(nèi)外學(xué)者所關(guān)注，血小板/淋巴細胞計數(shù)比值簡稱PLR，目前在多種疾病中扮演著重要角色。國內(nèi)外有大量研究報道其AMI患者血小板與淋巴細胞計數(shù)比值有可能影響AMI預(yù)后并預(yù)測出心力衰竭發(fā)生發(fā)展[8]。由于PLR被多項研究證實為一種新型炎性標志物，可通過體內(nèi)血小板與淋巴細胞的計數(shù)比值來反映其平衡狀態(tài)。AMI患者心力衰竭的發(fā)生率也受其體內(nèi)血小板計數(shù)所影響，當體內(nèi)中性粒細胞被激活時可增加氧自由基水平和分泌過多的基質(zhì)金屬蛋白酶，從而破壞或?qū)е虏糠中募乃?，因血小板可影響白細胞和?nèi)皮細胞因子的分泌，進一步誘導(dǎo)單核細胞的黏附、遷移，最終激活中性粒細胞。從冠狀動脈硬化開始進展到斑塊不穩(wěn)定時都有淋巴細胞的介導(dǎo)。淋巴細胞可表達白介素-10，在單核細胞和基質(zhì)金屬蛋白酶1的轉(zhuǎn)運中發(fā)揮重要作用[9]。馮彩玲等[10]通過收集232例AMI患者的臨床資料，經(jīng)入院時的各項指標以及出院后密切跟蹤隨訪來探討其對急性心肌梗死后心力衰竭的預(yù)測價值，經(jīng)過單因素、多因素回歸分析結(jié)果顯示PLR是AMI患者發(fā)生心力衰竭的獨立危險因素，并且其PLR≥169.7可對AMI后心力衰竭的發(fā)生進行預(yù)測。Toprak等[11]對急診ST段抬高型心肌梗死接受入院直接行經(jīng)皮冠狀動脈介入手術(shù)(PPCI)的患者進行出院后密切隨訪，探究出高水平PLR可作為PPCI術(shù)后STEMI患者的獨立危險因素；Temiz等[12]在一項研究中也探究出當PLR≥144時可以預(yù)測溶栓STEMI患者的住院病死率；另一項研究表明甲狀腺激素水平在AMI患者體內(nèi)的變化也可預(yù)測出該患者的預(yù)后以及心力衰竭的發(fā)生率，體內(nèi)甲狀腺激素水平發(fā)生變化多是被危重癥疾病所影響，如呼吸功能衰竭、休克等多種疾病，其中總T3及游離T3變化最為顯著[13]。目前也有大量實驗數(shù)據(jù)表明，在一部分慢性心功能不全患者中 , 甲狀腺功能也會隨著疾病的發(fā)生發(fā)展而變化，當出現(xiàn)慢性心功能不全時，甲狀腺激素所產(chǎn)生的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路系統(tǒng)會出現(xiàn)明顯的下調(diào)情況,多見血 TT3、FT3水平降低,TT4、FT4、TSH水平正常[14]。劉海燕等[15]將募集130例符合標準的患者作為研究對象，分組后通過入院時實驗室檢查及出院后密切隨訪得出實驗組的總T3、游離T3和TSH水平明顯低于對照組,而TT4、FT4無統(tǒng)計學(xué)意義，同時也證明TT3、FT3對AMI后心力衰竭具有一定的預(yù)測作用。其他可以作為預(yù)測 AMI后心力衰竭的指標也被大量學(xué)者相繼報道出，胡勇軍等[16]采用了收集80例符合標準的患者進行隨訪3個月、6個月和1年時的肺動脈壓力的方法，分析出是否具有統(tǒng)計學(xué)意義，并通過ROC曲線得出當肺動脈壓力≥35mmHg(1mmHg=0.133kPa)時可以作為預(yù)測AMI后心力衰竭的獨立危險因素。

綜上所述，在AMI后心力衰竭的研究中，已證實有多種因子可以作為早期預(yù)測，正因目前多種因子所具有的這些潛在的獨特性質(zhì)，為今后深入研究AMI后心力衰竭的早期診療奠定了堅實的基礎(chǔ)。由于能夠及時判斷出AMI患者預(yù)后，可對其早期應(yīng)用個體化治療，以降低LVR和HF的風(fēng)險，提高患者生存質(zhì)量。若是能夠?qū)⑿滦驮\斷標記物與傳統(tǒng)經(jīng)典標記物相結(jié)合診療，將會大大提升檢出率。由于目前miRNA分子生物技術(shù)剛剛起步，還有大量的困難需要我們克服，完全應(yīng)用于臨床還需要眾多科研工作者共同努力。