人工流產(chǎn)后早產(chǎn)、低出生體重和繼發(fā)不孕發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的研究進(jìn)展

涂鵬程，裴開顏*

(1.國家衛(wèi)生健康委科學(xué)技術(shù)研究所，北京 100081；2.北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究生院，北京 100730)

人工流產(chǎn)十分常見，全世界大約四分之一的女性會(huì)經(jīng)歷人工流產(chǎn)。在發(fā)展中國家，人工流產(chǎn)往往是不安全的，并且是孕產(chǎn)婦發(fā)病率和死亡率的重要原因[1-2]。目前，全球范圍內(nèi)15～44歲女性的人工流產(chǎn)率大約為35‰，其中發(fā)展中國家這一比率大約為37‰，發(fā)達(dá)國家大約為27‰[3-5]。中國每年接受人工流產(chǎn)手術(shù)人次多達(dá)1 000萬，包括多次重復(fù)流產(chǎn)、半年內(nèi)流產(chǎn)和年齡≤20歲在內(nèi)的高危人工流產(chǎn)比例顯著增加，而且尋求人工流產(chǎn)的婦女中年輕、未婚、未育比例高的現(xiàn)象凸顯[6]。

自從全球許多國家人工流產(chǎn)合法化以來，諸多學(xué)者陸續(xù)發(fā)表了一些關(guān)于人工流產(chǎn)對(duì)再次妊娠早產(chǎn)、低出生體重和不孕癥影響的文章，但研究結(jié)果尚不一致，存在很多爭(zhēng)論，未能就人工流產(chǎn)后的產(chǎn)科風(fēng)險(xiǎn)得出明確的結(jié)論。本文就人工流產(chǎn)對(duì)再次妊娠早產(chǎn)、低出生體重和不孕癥的影響，綜述如下。

一、人工流產(chǎn)與早產(chǎn)

早產(chǎn)是許多國家導(dǎo)致新生兒死亡率和圍產(chǎn)期發(fā)病率的首要原因[7-8]。1973年P(guān)antelakis等[9]在雅典的亞歷山德拉州婦女醫(yī)院對(duì)13 242名婦女進(jìn)行研究，首次發(fā)現(xiàn)有人工流產(chǎn)史的女性，其早產(chǎn)的發(fā)生率是無流產(chǎn)史者的2倍。由此人工流產(chǎn)與早產(chǎn)的關(guān)系開始引起越來越多的關(guān)注，但許多先前的研究認(rèn)為一次人工流產(chǎn)史不是早產(chǎn)的危險(xiǎn)因素。Ke等[10]于2015年1～12月從中國廣東共收集了3 684例首次單胎分娩的臨床數(shù)據(jù)，統(tǒng)計(jì)分析表明人工流產(chǎn)史并不會(huì)增加?jì)D女再次妊娠時(shí)的早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。這與先前Hogue等[11]、Che等[12]的研究結(jié)果相一致。但是近年來一些臨床病例對(duì)照研究和系統(tǒng)評(píng)價(jià)報(bào)道了人工流產(chǎn)后再次妊娠婦女早產(chǎn)發(fā)生率的增加[13-16]。Shah等[17]納入了37項(xiàng)相關(guān)研究進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)有人工流產(chǎn)史的婦女再次妊娠時(shí)早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)高于無流產(chǎn)史者，且再次妊娠早產(chǎn)的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)隨著人工流產(chǎn)次數(shù)的增加而增加。在此基礎(chǔ)上，Saccone等[18]對(duì)36項(xiàng)相關(guān)研究進(jìn)行進(jìn)一步分析，發(fā)現(xiàn)即使只有過一次人工流產(chǎn)史的婦女再次妊娠早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)也顯著高于無流產(chǎn)史者，提示人工流產(chǎn)是早產(chǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Lemmers等[19]對(duì)21項(xiàng)相關(guān)研究進(jìn)行Meta分析，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)人工流產(chǎn)手術(shù)中的宮頸擴(kuò)張和對(duì)子宮內(nèi)膜的搔刮與再次妊娠早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。

對(duì)于人工流產(chǎn)后再次妊娠導(dǎo)致早產(chǎn)的原因的研究仍然有限，因?yàn)榭赡苌婕岸喾N遺傳和環(huán)境因素[20-21]。目前主要認(rèn)為可能與機(jī)械性損傷及感染有關(guān)。當(dāng)發(fā)生人工流產(chǎn)時(shí)，子宮頸的被動(dòng)擴(kuò)張可導(dǎo)致不同程度的子宮頸部損傷，內(nèi)口粗糙和松弛，以及由于子宮頸內(nèi)口功能不全而導(dǎo)致早產(chǎn)[22-23]。此外，婦女在接受人工流產(chǎn)后，子宮內(nèi)膜恢復(fù)過程中可能伴隨局部感染，容易導(dǎo)致生殖道上行感染，進(jìn)而增加早產(chǎn)的發(fā)生率，并且還可能通過增加再次妊娠時(shí)妊娠合并癥的發(fā)生率(如前置胎盤、胎兒窘迫等)間接增加早產(chǎn)或醫(yī)源性早產(chǎn)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[24]。有關(guān)人工流產(chǎn)后再次妊娠發(fā)生早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)以及與何因素相關(guān)，目前的研究結(jié)論存在不一致性，這可能與研究過程中出現(xiàn)了樣本選擇性偏倚、沒有足夠的樣本量等研究設(shè)計(jì)中存在的問題有關(guān)，有待進(jìn)一步嚴(yán)謹(jǐn)設(shè)計(jì)的研究加以探討。

二、人工流產(chǎn)與低出生體重

出生體重是影響嬰兒存活的最重要因素之一。出生體重小于2 500 g的嬰兒稱為低出生體重兒，低出生體重兒在出生后第一年死亡或患病的風(fēng)險(xiǎn)要高得多。低出生體重也是導(dǎo)致新生兒死亡和圍產(chǎn)期患病風(fēng)險(xiǎn)增加的主要原因，低出生體重兒中發(fā)生的先天缺陷，其中將近50%涉及神經(jīng)功能障礙性疾病，如腦癱[25]。關(guān)于人工流產(chǎn)對(duì)再次妊娠新生兒出生體重的影響，文獻(xiàn)報(bào)道較少。對(duì)人工流產(chǎn)是否增加再次妊娠新生兒低出生體重的風(fēng)險(xiǎn)，目前結(jié)論尚存在爭(zhēng)議。

有一些研究認(rèn)為人工流產(chǎn)不會(huì)增加?jì)D女再次妊娠后新生兒低出生體重的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。丹麥的Virk等[26]對(duì)在1999～2004年間11 814名曾接受過人工流產(chǎn)的婦女進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)人工流產(chǎn)與再次妊娠后新生兒低出生體重的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)沒有顯著的相關(guān)性。這與Bracken等[27]的研究結(jié)果相一致。研究者也從另一個(gè)角度對(duì)這個(gè)問題進(jìn)行了探討，即關(guān)注不同的人工流產(chǎn)次數(shù)對(duì)妊娠結(jié)局所帶來的影響。Mandelson等[28]研究發(fā)現(xiàn)，與經(jīng)歷一次或兩次人工流產(chǎn)的婦女相比，即使是經(jīng)歷了三次、四次或更多次人工流產(chǎn)的婦女，再次妊娠后新生兒低出生體重的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也沒有顯著升高。Yimin等[29]在1998年7月至2001年2月期間納入了14 656例女性的隊(duì)列研究結(jié)果表明，一次人工流產(chǎn)的病史似乎并沒有增加第一次妊娠后新生兒低出生體重的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并進(jìn)一步指出以下因素可能對(duì)新生兒低出生體重的影響更大，即妊娠晚期高血壓、新生兒性別、出生時(shí)的孕齡，以及母親的身高和體重。這一研究結(jié)果與之后Ke等[10]的研究相一致。

但另一方面，也有一些學(xué)者認(rèn)為人工流產(chǎn)會(huì)增加再次妊娠時(shí)新生兒低出生體重的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Zafran等[30]的一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，有人工流產(chǎn)史的婦女再次妊娠時(shí)其新生兒低出生體重的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是無人工流產(chǎn)史者的7倍。Kc等[31]進(jìn)行了一項(xiàng)隊(duì)列研究，納入了芬蘭1996～2003年間全國419 879名首次分娩的女性，發(fā)現(xiàn)人工流產(chǎn)與低出生體重的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間存在正相關(guān)。Zhou等[32]也通過隊(duì)列研究，納入了丹麥1980～1982年間全國15 727名首次分娩的女性，結(jié)果表明若妊娠間隔時(shí)間超過6個(gè)月，再次妊娠時(shí)人工流產(chǎn)次數(shù)與新生兒低出生體重的風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)。Shah等[17]的一項(xiàng)Meta分析也表明有人工流產(chǎn)史婦女再次妊娠新生兒低出生體重的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高于無流產(chǎn)史者，且再次妊娠新生兒低出生體重的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)隨著人工流產(chǎn)次數(shù)的增加而增加。國內(nèi)的相關(guān)研究也表明人工流產(chǎn)與新生兒低出生體重可能相關(guān)[33-34]，但均為回顧性研究或病例對(duì)照研究，且樣本量有限，缺乏大規(guī)模前瞻性隊(duì)列研究證據(jù)。

三、人工流產(chǎn)與繼發(fā)性不孕

全球大約有1.86億人患有不孕癥，其中繼發(fā)性不孕癥是女性不孕癥的最常見形式[35]。繼發(fā)性不孕癥最常發(fā)生在不安全流產(chǎn)率高、孕產(chǎn)婦保健不健全的地區(qū)[36]。早期的一些研究認(rèn)為人工流產(chǎn)是繼發(fā)性不孕發(fā)生的重要原因，通常是基于臨床觀察或非隨機(jī)對(duì)照研究。20世紀(jì)70年代早期在雅典進(jìn)行的一項(xiàng)研究中，Trichopoulos等[37]發(fā)現(xiàn)經(jīng)歷過人工流產(chǎn)的婦女發(fā)生繼發(fā)性不孕的可能性是沒有人工流產(chǎn)史婦女的3.4倍。大多數(shù)研究者認(rèn)為這一結(jié)果存在偏倚，他們認(rèn)為導(dǎo)致這一結(jié)果的原因是當(dāng)時(shí)在希臘人工流產(chǎn)是非法的。15年后，人工流產(chǎn)在希臘合法化，社會(huì)經(jīng)濟(jì)和醫(yī)療條件已大大改善。此時(shí)Tzonou等[38]在同一醫(yī)院重新進(jìn)行了該項(xiàng)研究，依然發(fā)現(xiàn)人工流產(chǎn)可能會(huì)增加繼發(fā)性不孕的風(fēng)險(xiǎn)。Koster[39]的研究統(tǒng)計(jì)也顯示37%的繼發(fā)性不孕很可能是人工流產(chǎn)的結(jié)果，在轉(zhuǎn)診醫(yī)院接受的出現(xiàn)人工流產(chǎn)并發(fā)癥的婦女中，有一半會(huì)出現(xiàn)生育問題。

但是另一方面，也有很多研究認(rèn)為人工流產(chǎn)本身并不會(huì)增加繼發(fā)性不孕的風(fēng)險(xiǎn)，可能是與感染或并發(fā)癥有關(guān)[40]。Torres-Sánchez等[41]的一項(xiàng)病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)人工流產(chǎn)并不會(huì)增加繼發(fā)性不孕的風(fēng)險(xiǎn)，并進(jìn)一步指出性傳播疾病相關(guān)的一些因素(例如過早的性行為、盆腔感染史)可能是導(dǎo)致繼發(fā)性不孕的危險(xiǎn)因素。國內(nèi)有較多研究人員關(guān)注人工流產(chǎn)與繼發(fā)不孕的關(guān)系，包括不同流產(chǎn)次數(shù)與繼發(fā)不孕的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，絕大多數(shù)為采用病例對(duì)照研究方法的回顧性分析，研究所得結(jié)果也不一致[42-44]。

綜上所述，人工流產(chǎn)可能會(huì)增加再次妊娠早產(chǎn)、低出生體重的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并且相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)可能隨著人工流產(chǎn)次數(shù)的增加而增加。人工流產(chǎn)是否是繼發(fā)性不孕的危險(xiǎn)因素，迄今仍存在爭(zhēng)議。因此，我們首先應(yīng)該積極做好避孕宣教，降低非意愿妊娠和人工流產(chǎn)的發(fā)生率，尤其是避免多次重復(fù)流產(chǎn)的發(fā)生。其次，要強(qiáng)調(diào)安全流產(chǎn)的重要性，降低人工流產(chǎn)手術(shù)并發(fā)癥帶來的不良后果。最后，針對(duì)目前國內(nèi)外有限的高質(zhì)量研究證據(jù)，需要建立大規(guī)模的前瞻性隊(duì)列研究，通過長(zhǎng)期隨訪，獲得人工流產(chǎn)對(duì)女性生育力和妊娠結(jié)局影響的相關(guān)流行病學(xué)資料，為保護(hù)女性生育力，提高婦幼健康水平提供重要的基礎(chǔ)支撐。