非編碼RNA與肝細(xì)胞癌相關(guān)性的研究進(jìn)展

唐玉蓮，李根亮，倪安妮

(右江民族醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)與分子生物學(xué)教研室，廣西 百色 533000)

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是目前臨床上一種常見的惡性腫瘤，是世界上第三大常見癌癥死亡原因[1]，對(duì)人們的身體健康造成了嚴(yán)重威脅。近年來，隨著治療水平的不斷提高，HCC的治療效果雖不斷改善，但患者5年生存率仍然普遍較低[2]。隨著醫(yī)學(xué)表觀遺傳學(xué)的不斷興起和高通量測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，非編碼RNA(non-coding RNA，ncRNA)已經(jīng)成為當(dāng)今腫瘤研究的熱門方向。非編碼RNA包括與PIWI蛋白相互作用的RNA(piRNA)、微小RNA(miRNA)、長(zhǎng)鏈非編碼RNA(lncRNA)、環(huán)狀RNA(circRNA)以及小干擾RNA(siRNA )，它們?cè)诩?xì)胞的生命調(diào)控過程中扮演著十分重要的角色，參與HCC的發(fā)生、進(jìn)展、結(jié)局等各個(gè)病理過程，與HCC細(xì)胞的分化、增殖等密切相關(guān)。下面本文就近年來HCC中的幾種ncRNA的研究進(jìn)展進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述，以期為今后HCC中ncRNA的研究提供一定的思路和幫助，為防治HCC提供好的策略。

1 piRNA

1.1 piRNA的概念及功能 piRNAs是近些年新發(fā)現(xiàn)的一類小非編碼RNA，長(zhǎng)度為26～33 nt。其主要與PIWI蛋白相互作用，表達(dá)于生殖細(xì)胞當(dāng)中，對(duì)生殖干細(xì)胞分化、胚胎發(fā)育、基因轉(zhuǎn)錄以及轉(zhuǎn)錄后的修飾等起重要調(diào)控作用[3]。2006年Aravin A等[4]在對(duì)小鼠睪丸中ncRNA編碼時(shí)，于雄性小鼠生殖細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)piRNA。因發(fā)現(xiàn)其主要與PIWI蛋白相互作用，故稱之為PIWI-interacting RNA，簡(jiǎn)稱piRNA。piRNA與PIWI蛋白結(jié)合后形成的piRNA復(fù)合物可識(shí)別、結(jié)合mRNA，導(dǎo)致mRNA基因沉默或降解，調(diào)控生殖細(xì)胞的增殖與分化。

1.2 piRNA與HCC發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后的關(guān)系 隨著對(duì)piRNA研究的不斷深入，不僅在正常的睪丸組織和造血干細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)piRNA/PIWI大量表達(dá)，其在許多腫瘤組織和細(xì)胞中均有明顯的異常表達(dá)[5]。比如在胰腺癌、卵巢癌和乳腺癌中，惡性程度與PIWI表達(dá)量明顯呈正比，表達(dá)水平越高，惡性程度越嚴(yán)重，并且其預(yù)后也越差。piRNA除了參與上述腫瘤外，還參與了肝癌以及肝纖維化的發(fā)生、發(fā)展。2016年Rizzo F等[1]研究了肝硬化和不同進(jìn)展階段肝癌中特有的piRNA表達(dá)特征，在肝硬化和HCC組織樣本中分別鑒定出601個(gè)和753個(gè)piRNAs，發(fā)現(xiàn)piRNA可參與HCC血管生成過程的調(diào)控?？娕嬲娴萚6]通過小RNA二代測(cè)序和生物信息學(xué)手段，亦發(fā)現(xiàn)在HCC癌組織和癌旁組織中、轉(zhuǎn)移性和非轉(zhuǎn)移性HCC組織中存在大量差異表達(dá)的piRNA，對(duì)這些差異表達(dá)的piRNA的GO和KEGG通路進(jìn)行分析后結(jié)果顯示，其可能通過參與細(xì)胞黏附等調(diào)控HCC的轉(zhuǎn)移過程。隨著對(duì)HCC組織中piRNA作用機(jī)制探討的不斷深入，研究者進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)piRhep1水平與HCC浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，piRhep1可通過調(diào)節(jié)AKT磷酸化，促進(jìn)HCC惡化等[7]；PIWI的亞型——PIWIL2與piRhep1還呈明顯的正相關(guān)：過表達(dá)piRhep1、PIWIL2可激活PI3K/AKT分子信號(hào)通路，促進(jìn)HCC細(xì)胞增殖與轉(zhuǎn)移；而敲低piRhep1后，HCC細(xì)胞的增殖能力、侵襲力會(huì)下降或減弱。另還有研究發(fā)現(xiàn)，piR-823除了促進(jìn)多發(fā)性骨髓瘤及結(jié)直腸癌中癌細(xì)胞增殖外，在肝硬化、肝癌前病變、肝細(xì)胞癌中表達(dá)都異常升高，piR-823在肝纖維化中可通過翻譯起始因子EIF3B，啟動(dòng)TGF-β1翻譯促進(jìn)肝星狀細(xì)胞活化，從而促進(jìn)肝纖維化發(fā)生[8]。此外也有報(bào)道，于多種腫瘤組織如肺癌、HCC等上調(diào)表達(dá)的三種piRNA，即DQ599147、DQ593292和DQ590670，可通過組胺及其受體參與HCC的惡性進(jìn)展，實(shí)現(xiàn)對(duì)HCC的調(diào)控作用[9]。另還有研究報(bào)道，piRNA及PIWI家族蛋白在HCC中都具有類似癌基因的作用，在HCC中高表達(dá)的piRNA及PIWI家族蛋白與HCC的分化程度、瘤體直徑、肝內(nèi)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[10]。

2 miRNA

2.1 miRNA的概念及功能 miRNAs是一類小的非編碼RNA，可與靶基因mRNA結(jié)合，通過誘導(dǎo)沉默復(fù)合體(RISC)形成，阻止mRNA翻譯或降解mRNA，作為抑癌基因或癌基因參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。miRNAs通過靶向作用于編碼基因既可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移，也可抑制腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲和遷移。

2.2 miRNA 參與肝細(xì)胞癌的發(fā)生、發(fā)展與遷移 Lu YJ等[11]研究發(fā)現(xiàn)，miR-1470在HCC癌組織中高表達(dá)，高表達(dá)的miR-1470具有促進(jìn)HCC細(xì)胞增殖、抑制HCC細(xì)胞凋亡的作用。Kong QL等[12]研究揭示，與癌旁的健康組織相比，lncRNA MIR4435-2HG和miRNA-487a在HCC癌組織中高表達(dá)，且高表達(dá)的MIR4435-2HG能通過上調(diào)miRNA-487a促進(jìn)HCC癌細(xì)胞增殖，Hu JH等[13]也發(fā)現(xiàn)一種在乳腺癌、惡性黑色素瘤和胰腺癌等腫瘤中都失調(diào)表達(dá)的miRNA-301-3p，它通過對(duì)VGLL4的靶向調(diào)控，抑制HCC的發(fā)展，而高表達(dá)的miR-301a-3p使HCC細(xì)胞系對(duì)化療抵抗能力、增殖能力、侵襲能力明顯增強(qiáng)。

而Liu FH等[14]研究發(fā)現(xiàn)的則是，miRNAs作為抑癌基因存在于HCC，他們的研究結(jié)果揭示miR-1297可通過靶向EZH2抑制肝癌細(xì)胞增殖、促進(jìn)肝癌細(xì)胞凋亡。此外，miR-627-5p也具有抑癌作用，它通過對(duì)BCL3抑制而發(fā)揮作用，其在腫瘤直徑>5cm或晚期(Ⅲ期+Ⅳ期)的HCC組織中表達(dá)明顯降低；而高表達(dá)miR-627-5p可顯著抑制Hep3B和SMMC-7721肝癌細(xì)胞株的增殖，并阻滯G1期細(xì)胞和誘導(dǎo)其凋亡[15]。另Turato C等[16]研究也發(fā)現(xiàn)了一些miRNAs，如miR-122、miR-221、miR-1和miR-21等對(duì)細(xì)胞的周期調(diào)控起明顯的抑制作用，細(xì)胞的增殖、凋亡、遷移和侵襲等等均受到明顯影響。還有在3種肝癌細(xì)胞系(HepG2、SMMC-7721和Huh7)中均異常表達(dá)的miR-206，被報(bào)道可減弱HCC細(xì)胞活力、侵襲和遷移，并通過cMET基因的3′-UTR為沉默靶點(diǎn)發(fā)揮抑癌作用[17]。還有miR-663a也是如此，其通過靶向抑制HMGA2也抑制了HCC增殖和運(yùn)動(dòng)[18]。

此外，隨著微陣列技術(shù)的發(fā)展，Mou T等[19]還利用基因芯片數(shù)據(jù)集及生物信息學(xué)分析技術(shù)，分析了HCC中的mRNA和miRNA譜，鑒定出了大量差異表達(dá)的miRNA，其中上調(diào)58個(gè)miRNAs和下調(diào)6個(gè)miRNAs。上調(diào)的miRNAs主要富集于細(xì)胞分裂體和染色體分離體中，下調(diào)的miRNAs主要參與了補(bǔ)體級(jí)聯(lián)式的酶原激活、羧酸代謝等過程，以及免疫反應(yīng)和氧化代謝等過程?？梢?，miRNAs通過多種細(xì)胞途徑參與HCC的發(fā)生、發(fā)展與轉(zhuǎn)移。

3 lncRNA

3.1 lncRNA的概念及功能 長(zhǎng)鏈非編碼RNA(long non-coding RNA，lncRNA) 是一類長(zhǎng)度大于200 nt，無編碼蛋白質(zhì)功能的RNA分子。與mRNA一樣，lncRNA定位于特定細(xì)胞區(qū)，具有特定的生物學(xué)功能。核定位的lncRNA可以作為染色質(zhì)修飾復(fù)合物[20]或轉(zhuǎn)錄因子[21]，而細(xì)胞質(zhì)中的lncRNA通常通過直接控制mRNA的穩(wěn)定性[22]或通過充當(dāng)所謂的競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源RNA(ceRNA)而起到蛋白質(zhì)水平調(diào)節(jié)劑的作用，而ceRNA可通過螯合miRNA起作用，充當(dāng)miRNA分子海綿[23]。lncRNA通過不同的分子機(jī)制起作用，涉及與DNA、RNA和蛋白質(zhì)的各種相互作用。

3.2 lncRNA調(diào)控肝細(xì)胞癌的發(fā)生發(fā)展及作用機(jī)制 lncRNA和miRNA一樣都經(jīng)常在HCC中失調(diào)。lncRNA可通過多種機(jī)制參與HCC的發(fā)生、發(fā)展，在表觀遺傳、轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后水平上調(diào)節(jié)下游靶標(biāo)的表達(dá)和穩(wěn)定性[24]。首先，在表觀遺傳學(xué)水平上，lncRNA可以通過募集染色質(zhì)修飾因子來改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)，調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)[25]。已經(jīng)證明了在HCC中上調(diào)的lncRNA CDKN2B可促進(jìn)細(xì)胞增殖，其表達(dá)水平與HCC呈正相關(guān)[26]。其次，lncRNA能夠調(diào)節(jié)非蛋白質(zhì)編碼基因(如microRNA)的表達(dá)。在這方面，lncRNA FAL1被報(bào)道與miR-1236競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，促進(jìn)HCC細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移，在HCC中起癌基因的作用[27]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)lncRNA HOXD-AS1在HCC組織中也顯著上調(diào)，其可與SOX4共享miRNA反應(yīng)元件，過表達(dá)HOXD-AS1可與miR-130a-3p競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，阻止SOX4介導(dǎo)的miRNA降解，從而激活EZH2和MMP2的表達(dá)，促進(jìn)HCC的轉(zhuǎn)移[28]。另外，還有研究發(fā)現(xiàn)lncRNA除了在上述過程中具有調(diào)控作用，在轉(zhuǎn)錄后水平亦具有調(diào)控作用，其可通過調(diào)節(jié)剪接因子和mRNA穩(wěn)定性來控制HCC的進(jìn)程[22]。例如，HCC中一種稱為轉(zhuǎn)移相關(guān)性肺腺癌轉(zhuǎn)錄本1(MALAT1)的lncRNA上調(diào)，可起原癌基因的作用，可通過激活Wnt途徑增加剪接因子SRSF1(富含絲氨酸和精氨酸的剪接因子1)的表達(dá)，從而導(dǎo)致S6激酶1(S6 K1)的凋亡和選擇性剪接，進(jìn)一步激活mTOR途徑而導(dǎo)致HCC進(jìn)展[29]。高通量測(cè)序技術(shù)發(fā)展以來，除了上述lncRNAs，Huo XQ等[30]還發(fā)現(xiàn)了大量失調(diào)的lncRNAs，其中一些也可在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)HCC的病理、進(jìn)展、結(jié)局和維持癌干細(xì)胞樣特性等關(guān)鍵方面起重要作用。特別是，近年來隨著ceRNA的研究發(fā)展，lncRNA還可充當(dāng)競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源性RNA在HCC中起重要作用[23]。已發(fā)現(xiàn)的在HCC中過表達(dá)的一種lncRNA——結(jié)腸癌相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子1(CCAT1)可與let-7(一種miRNA)競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合，導(dǎo)致HCC細(xì)胞的增殖和遷移增加[31]。類似地，lncRNA Unigene56159在與HBV相關(guān)的HCC組織中顯著上調(diào)，并且也通過充當(dāng)miR-140-5p的ceRNA來增加Slug表達(dá)，并且lncRNA Unigene56159還被證實(shí)是上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)和HCC細(xì)胞遷移所必需的[32]。

除了上調(diào)的lncRNA，一些顯著下調(diào)的lncRNA在HCC中也起著關(guān)鍵作用。例如，在HCC組織和HCC細(xì)胞系(Huh7、HepG2和SMMC-7721)中，lncRNA BRAF激活的非編碼RNA(BANCR)的表達(dá)顯著降低，過表達(dá)lncRNA BANCR會(huì)抑制HCC在體外和體內(nèi)的增殖[33]。此外還有很多下調(diào)的lncRNA，如lnc-FTX，其可通過與微型染色體維持蛋白2(MCM2)相互作用，從而抑制HCC細(xì)胞的增殖，起到抑癌作用，并與預(yù)后密切相關(guān)[34]。

4 circRNA

4.1 circRNA的概念及功能 環(huán)狀RNA(circular RNA，circRNA)是近年來新發(fā)現(xiàn)的一類內(nèi)源性長(zhǎng)的非編碼RNA，其形成一個(gè)共價(jià)閉合的連續(xù)環(huán)，無5′→3′極性，不含polyA尾，具有相對(duì)不穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，在真核轉(zhuǎn)錄組中具有高度的組織特異性表達(dá)。近年來，發(fā)現(xiàn)在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中存在成千上萬的circRNAs，它們通過與microRNAs或其它分子結(jié)合，在轉(zhuǎn)錄或轉(zhuǎn)錄后水平上調(diào)控基因表達(dá)，進(jìn)而抑制其功能[35]。

4.2 circRNA調(diào)控肝細(xì)胞癌的發(fā)生發(fā)展及作用機(jī)制 最近的研究表明，一些circRNAs在HCC中失調(diào)，參與了HCC進(jìn)程中涉及的多種生物學(xué)過程。根據(jù)circRNA在HCC中的表達(dá)情況，亦可分為上調(diào)表達(dá)和下調(diào)表達(dá)的circRNAs。上調(diào)表達(dá)的circRNAs，如circ_0005075、circ_0016788、ciRS-7、circ_0128298、circ_0091579和circ-CDYL等被證實(shí)為HCC診斷或預(yù)后的生物標(biāo)志物[36-41]。如以miR-200a為靶點(diǎn)的circRNA-101368在HCC中上調(diào)表達(dá)，與HCC患者預(yù)后較差顯著相關(guān)，其基因敲除可抑制HMGB1、RAGE和NF-κB的遷移和蛋白水平[42]。circRNA-100338在HCC中高表達(dá)，其通過致促mTOR信號(hào)通路更為活躍從而影響乙型肝炎相關(guān)的肝癌患者的預(yù)后[43]。cSMARCA5被報(bào)道通過刺激miR-17-3p和miR-181b-5p促進(jìn)腫瘤抑制因子TIMP3表達(dá)，從而抑制HCC細(xì)胞的生長(zhǎng)和遷移[44-47]。其它c(diǎn)ircRNA，如circSMAD2、circSETD3、circFBLIM1、circMTO1和circHIPK3，也可通過調(diào)節(jié)HCC的增殖、遷移、癌細(xì)胞凋亡和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化在HCC中發(fā)揮致癌或抑癌作用[48-51]。除了上調(diào)表達(dá)的circRNAs，下調(diào)表達(dá)的circRNAs，如circ_0004018、circ_0003570和circZKSCAN1等也具有較好的診斷價(jià)值。circ_0004018和circ_0003570低表達(dá)與血清AFP水平升高、腫瘤體積大、腫瘤分化差有關(guān)；circZKSCAN1低表達(dá)與腫瘤數(shù)目、肝硬化、血管浸潤(rùn)、MVI和腫瘤等級(jí)相關(guān)[52-53]。另外hsa-circ-u0001649在HCC中顯著下調(diào)也抑制HCC的發(fā)生、發(fā)展[54]。還有，在鄰近HCC的正常組織中，也存在明顯下調(diào)的circRNA，如circRNA Circ3p1，其對(duì)HCC中的miR-4641應(yīng)答而促進(jìn)PCK1的表達(dá)，進(jìn)而抑制HCC在體內(nèi)外的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移等[55]?？梢姡絹碓蕉嗟腸ircRNA都被發(fā)現(xiàn)具有功能。除此之外，Huang XY等[56]利用circRNA微陣列，于HCC中也鑒定出了大量(226個(gè))差異表達(dá)的circRNA，其中189個(gè)顯著上調(diào)，37個(gè)顯著下調(diào)，并且他們還證實(shí)miR-141-3p是circRNA-10038的直接靶點(diǎn)。由此可見，HCC中亦存在大量circRNA差異表達(dá)，circRNA也可作為一個(gè)潛在的、有價(jià)值的HCC診斷生物標(biāo)記物和治療靶點(diǎn)。

5 siRNA

5.1 siRNA的概念及作用機(jī)制 siRNA，是一種長(zhǎng)20～25 nt的短雙鏈RNA，常被稱為小干擾RNA。它能特異性地識(shí)別結(jié)合mRNA，從而抑制基因的表達(dá)。目前siRNA的分子作用機(jī)制以及過程還不完全清楚，不過大致分為幾個(gè)階段[57]：siRNA形成階段、沉默復(fù)合物(RISC)形成階段、效應(yīng)階段以及倍增階段。即在內(nèi)源性途徑中，經(jīng)過一系列步驟合成的siRNAs可誘導(dǎo)形成沉默復(fù)合物(RISC)，沉默復(fù)合物通過捕獲互補(bǔ)mRNA，對(duì)mRNA進(jìn)行切割，從而導(dǎo)致了靶基因的降解，對(duì)基因表達(dá)起負(fù)調(diào)控作用。

5.2 HCC與siRNA的相關(guān)性 siRNAs對(duì)包括HCC在內(nèi)的許多人類腫瘤具有巨大的治療潛力[58]。早在2005年，Morrissey DV等[59]向小鼠注入Fas siRNA(針對(duì)Fas基因的siRNA)以保護(hù)小鼠免于發(fā)生自身免疫性肝炎時(shí)，首次證明了siRNA治療的潛力。此后大量研究證明[59-60]siRNA是通過RNA干擾(RNAi)實(shí)現(xiàn)靶向癌基因沉默的有力工具。它的靶向基因控制能力給癌癥治療帶來了新希望。趙丹等[60]利用siRNA干擾技術(shù)抑制了HepG2肝癌細(xì)胞系的MTH1基因表達(dá)，發(fā)現(xiàn)干擾MTH1的表達(dá)后，降低了HCC癌細(xì)胞的遷移能力，促進(jìn)了HCC癌細(xì)胞的凋亡。此外，許多其它研究也證明siRNA干擾在HCC治療中具有明顯作用[61-63]。

然而，臨床應(yīng)用中研究者發(fā)現(xiàn)一個(gè)不容忽視的問題，就是siRNA表現(xiàn)出很差的藥理學(xué)特性，如低血清穩(wěn)定性、非靶向性和固有免疫反應(yīng)等，這對(duì)臨床應(yīng)用提出了重大挑戰(zhàn)，因此，siRNA在治療上也面臨著許多障礙[64]。有效的siRNA進(jìn)入靶細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)是siRNA成功治療應(yīng)用所必需的。最早使用病毒(如腺病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒和慢病毒)作為siRNA傳遞的潛在載體，因?yàn)樗鼈兡軌蛱禺惖貙⒆约旱幕蚪M材料附著和運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞中[63]。但隨后發(fā)現(xiàn)它們的臨床應(yīng)用受到潛在的突變、炎癥和免疫反應(yīng)的限制。后面基于陽離子聚合物、肽和脂質(zhì)的各種合成載體增強(qiáng)了siRNA絡(luò)合物的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性[65]。然而，這又增加非特異性細(xì)胞毒性的程度。2014年，Hong CA等[66]開發(fā)了幾種siRNA納米載體，用于增強(qiáng)細(xì)胞攝取和靶向基因沉默的治療性和非病毒性。其他研究者基于新型多功能核/殼納米粒子、脂質(zhì)納米顆粒、聚合物或無機(jī)材料的siRNA用于HCC的治療，有效地提高了基因的有效載量和轉(zhuǎn)染效率[67]。

此外，隨著多靶點(diǎn)RNA干擾(RNAi)策略用于治療多基因疾病(尤其是癌癥)研究的深入。多靶點(diǎn)siRNAs的研究在HCC中的應(yīng)用也逐步展開。Li TJ等[68]設(shè)計(jì)了多靶點(diǎn)siRNAs用來抑制HCC細(xì)胞中腫瘤細(xì)胞增殖相關(guān)基因(Net-1)、腫瘤細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和轉(zhuǎn)移基因(EMS 1)和腫瘤組織中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)基因的表達(dá)。最后發(fā)現(xiàn)，與單靶siRNA相比，多靶siRNAs具有更好的沉默作用，可明顯抑制HCC發(fā)生和發(fā)展等。

6 小結(jié)與展望

綜上所述，piRNA/PIWI蛋白、miRNA、lncRNA和circRNA在HCC組織都有異常表達(dá)，它們通過各種途徑調(diào)控HCC的發(fā)生與發(fā)展。異常表達(dá)的piRNA、miRNA、lncRNA和circRNA的發(fā)現(xiàn)為研究HCC進(jìn)展的分子機(jī)制開辟了一個(gè)新的領(lǐng)域。許多可作為HCC診斷和治療的生物學(xué)標(biāo)志物，為臨床HCC早期診斷和防治提供思路。不過，像HCC中的piRNA研究尚還處在初步階段，circRNA也為近些年新發(fā)現(xiàn)的ncRNA，許多作用機(jī)制還不清楚。miRNAs在HCC中的研究雖較多，但其調(diào)控作用、表達(dá)模式和臨床應(yīng)用仍有許多不明地方，亦有待進(jìn)一步挖掘和探索。而siRNA作為潛在的新型抗HCC的藥物也顯示了大好前景，并有望成為HCC致癌位點(diǎn)的良好靶向治療藥物。但是因siRNA傳遞中的各種問題，其臨床應(yīng)用仍有待進(jìn)一步改進(jìn)。因此，持續(xù)探索各種ncRNA在HCC中的作用和機(jī)制，可為防治HCC提供更好的策略和思路。