磷酸奧司他韋致兒童Stevens-Johnson綜合征1例

王松，扶利，楊揚(yáng)

(重慶市兒童福利院兒康醫(yī)院，重慶 400055)

抗流感病毒藥物奧司他韋，是一種選擇性很高的神經(jīng)氨酸酶抑制劑，能競爭性與流感病毒的神經(jīng)氨酸酶的活性位點(diǎn)結(jié)合，干擾病毒從宿主細(xì)胞釋放，使大量病毒顆粒在被感染細(xì)胞表面聚集成簇、擴(kuò)散受阻[1]。奧司他韋作用的靶細(xì)胞就是分布于病毒表面的神經(jīng)氨酸酶，可以殺死病毒。在臨床應(yīng)用中，磷酸奧司他韋主要用于治療流感，24 h之內(nèi)口服會使病程明顯縮短，病情減輕，也可作為預(yù)防用藥，對流感病毒暴露人群也有很強(qiáng)的保護(hù)作用。臨床應(yīng)用磷酸奧司他韋導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)較少見，致Stevens-Johnson綜合征的報(bào)道更少。我科收治的1例磷酸奧司他韋致Stevens-Johnson綜合征的患兒，經(jīng)過停藥、抗過敏、免疫調(diào)節(jié)、預(yù)防感染及支持治療后，患兒病情康復(fù)，為引起臨床醫(yī)師重視，特報(bào)道如下：

1 病例資料

患兒，男，4歲3個月，因“發(fā)熱、咽痛2 d”于2019年12月10日在我院門診就診，患兒為中低熱，在家里自予以物理降溫處理，但治療效果不明顯，其所在幼兒園近期有多名學(xué)生發(fā)熱。患兒既往有芒果、菠蘿過敏史，蕁麻疹史，有家族性季節(jié)性鼻炎史，無其他疾病史，無藥物過敏史。門診查血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)8.63×109/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)3.87×1012/L，血紅蛋白(Hb)118 g/L，淋巴細(xì)胞百分?jǐn)?shù)(L)66.4%，中性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)(N)29.3%，嗜酸性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)(E)3%，血小板計(jì)數(shù)(PLT)208×109/L，C反應(yīng)蛋白(CRP)<10 mg/L，血清淀粉樣蛋白(SAA)112 mg/L，咽拭子檢測顯示甲型流感IgG抗體陽性，診斷：流行性感冒(甲流)，予以磷酸奧司他韋顆粒45 mg[生產(chǎn)企業(yè)：宜昌東陽光長江藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：15 mg(以奧司他韋計(jì))×10袋裝，國藥準(zhǔn)字：H20080763]，每日2次口服，口服該藥2 d后，患兒仍有發(fā)熱，熱峰較前更高，四肢出現(xiàn)不規(guī)則的紅斑，直徑0.5 mm～1.5 cm不等，呈散在分布，壓之不退色，伴瘙癢感，隨后在院外某診所就診，考慮為：蕁麻疹、藥物性皮炎？停用磷酸奧司他韋顆粒，予以物理降溫，口服氯雷他定顆粒、外涂爐甘石洗劑治療2 d后，患兒皮疹情況稍有減輕，于2019年12月14日繼續(xù)口服磷酸奧司他韋顆粒(生產(chǎn)企業(yè)及國藥準(zhǔn)字同前)，服藥后患兒皮膚病變逐漸嚴(yán)重，全身各部位均可見到紅斑，多處出現(xiàn)水皰，伴有咳嗽，為進(jìn)一步診治，于2019年12月17日來我院門診復(fù)診，門診以“肺炎，滲出性多形性紅斑、Stevens-Johnson綜合征？”收入院。入院查體：體溫39.4 ℃，脈搏124次/分，呼吸35次/分，血壓11.97/8.65 kPa，體重17 kg?；純荷裰厩?，精神差；唇周無發(fā)紺；全身各部位可見不同程度直徑1～2 cm的紫紅斑，以前臂及后背最明顯，軀干部位有約占5%體表面積表皮脫落，伴滲液；咽部充血，口腔可見皰疹及小潰瘍；眼瞼紅腫，畏光，有少許膿性分泌物；鼻周、軀干、腹股溝可見水皰疹；肛周部位紅腫糜爛，有淡黃色滲液；雙肺呼吸音粗，可聞及細(xì)濕性呼吸音。心界正常，心律齊，心音有力，胸骨左緣以及各瓣膜區(qū)未聞及收縮期和舒張期雜音；肝肋下2 cm可捫及，脾肋下未捫及，腹軟不脹，中上腹無壓痛；腸鳴音正常；四肢活動好，肌張力正常，病理征未引出。病程中患兒精神差，飲食欠佳，解大便2次，尿量正常?；純喝朐汉?，血常規(guī)顯示：WBC 13.63×109/L，RBC 3.44×1012/L，Hb 120 g/L，L 24.4%，N 69.3%，E 12%，PLT 189×109/L，CRP 34 mg/L，降鈣素原3.4 ng/ml；肝功能：天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)68 U/L、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)113 U/L、乳酸脫氫酶(LDH)274 U/L、堿性磷酸酶(ALP)137 U/L；腎功能、心肌酶譜正常，血沉30 mm/h；尿常規(guī)：尿蛋白+、余正常；大便常規(guī)正常、潛血+；血糖5.0 mmol/L，科薩奇病毒、EB病毒、腺病毒、合胞病毒、單純皰疹病毒抗體陰性。電解質(zhì)檢查顯示血鉀3.2 mmol/L；X線胸片：雙下肺中內(nèi)帶區(qū)顯示少量斑片狀模糊陰影，兩肺門影稍增寬、模糊。經(jīng)過兒科、皮膚科病例討論后，考慮為兒童Stevens-Johnson綜合征，給予立即停用磷酸奧司他韋顆粒，靜滴注射用五水頭孢唑啉鈉0.8 g(皮試陰性)，每日2次抗感染，甲潑尼龍15 mg 每12 h靜脈滴注抗過敏，一次性靜脈注射丙種球蛋白(IVIG)30 g以調(diào)節(jié)免疫，紅霉素眼膏涂雙眼，康復(fù)新液外噴皮膚破損處，糠酸莫米松乳膏涂抹皮膚完整患處，護(hù)肝、維持水及電解質(zhì)平衡，加強(qiáng)皮膚、眼部護(hù)理，密切觀察患兒的皮損消退吸收情況。治療期間行血培養(yǎng)結(jié)果無細(xì)菌生長。用藥4 d后，患兒體溫降至正常，1周后，皮疹逐漸消退，糜爛處開始結(jié)痂，無新發(fā)皮疹，雙眼無分泌物，口腔皰疹開始愈合，21 d后全身皮疹基本已消退，脫落表皮完全愈合，部分皮膚可見色素沉著，無遺留其它痕跡，患兒痊愈出院。

2 討論

磷酸奧司他韋顆粒用于治療1歲及以上兒童和成人的甲型和乙型流感，其說明書中關(guān)于藥品不良反應(yīng)主要有嘔吐、腹瀉、惡心、腹痛、哮喘、中耳炎等。該藥上市后臨床經(jīng)驗(yàn)報(bào)道有皮膚和皮下組織改變、肝臟和膽道影響，其中皮膚和皮下組織改變有極少病例報(bào)道出現(xiàn)過敏反應(yīng)、中毒性表皮壞死、Stevens-Johnson綜合征、多形性紅斑、皮炎和大皰疹[2-3]。本文報(bào)道的患兒有流感的可疑接觸史、流感癥狀及流感病毒感染證據(jù)，正處于流感高發(fā)期，因此使用磷酸奧司他韋顆粒屬于合理的。該患兒體重17 kg，其奧司他韋的使用劑量45毫克/次，每日2次，符合藥品說明書及我國流行性感冒診療方案(2019年版)[4]的推薦劑量。使用2 d后出現(xiàn)皮疹，停藥后減輕，再次服用后皮疹加重，出現(xiàn)典型皮疹形態(tài)，伴發(fā)高熱、全身中毒癥狀及肺、肝臟、腎臟等多器官功能受損，符合Stevens-Johnson綜合征的臨床特點(diǎn)?；純浩綍r體健，病前無服藥史，無疫苗接種史，無進(jìn)食芒果、菠蘿史，病后服用藥物與發(fā)病有時間的關(guān)聯(lián)性，兩次服藥后均出現(xiàn)相同皮疹臨床表現(xiàn)，停藥后不良反應(yīng)減輕，此不良反應(yīng)不能用合并用藥的相互作用、患者的病情進(jìn)展、其它治療的影響來解釋，并且符合目前已知的藥物不良反應(yīng)類型之一，故考慮是磷酸奧司他韋導(dǎo)致的Stevens-Johnson綜合征。依據(jù)藥物不良反應(yīng)因果關(guān)系評價表，關(guān)聯(lián)性評價結(jié)果為肯定。

Stevens-Johnson綜合征是滲出性多形性紅斑較重的類型，除皮膚癥狀較重外，同時有全身多器官損害，多數(shù)病例通過積極的治療，預(yù)后良好，少數(shù)病例因繼發(fā)感染，或心、腎、肺嚴(yán)重并發(fā)癥而死亡。目前，Stevens-Johnson綜合征的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，臨床和組織病理學(xué)方面的研究結(jié)果認(rèn)為主要由藥物引起的特異性超敏免疫反應(yīng)[5]。磷酸奧司他韋顆粒主要成分為磷酸奧司他韋，其說明書中提示對本品任何成分過敏者禁用，患兒第一次服用磷酸奧司他韋顆粒，既往無本藥品過敏史，此患兒為過敏體質(zhì)者，使用風(fēng)險遠(yuǎn)大于其他人群，可能是導(dǎo)致該患兒出現(xiàn)不良反應(yīng)的原因之一。有證據(jù)顯示其與機(jī)體對反應(yīng)性藥物代謝中間產(chǎn)物的解毒能力受損有關(guān)，此類產(chǎn)物與某些機(jī)體組織形成抗原復(fù)合物導(dǎo)致免疫反應(yīng)，引起本病發(fā)生[6]。磷酸奧司他韋由主要位于肝臟和腸壁的酯酶幾乎完全轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物(奧司他韋羧酸鹽)，然后進(jìn)行清除，推測由于兒童肝腎功能發(fā)育不成熟，產(chǎn)生活性代謝產(chǎn)物數(shù)量遠(yuǎn)超肝臟解毒功能，藥物代謝速度較成人緩慢，從而與某些機(jī)體組織形成抗原復(fù)合物導(dǎo)致免疫反應(yīng)。關(guān)于活性代謝產(chǎn)物對機(jī)體影響，以及與Stevens-Johnson綜合征發(fā)生之間的關(guān)系，磷酸奧司他韋說明書無明確提示，筆者檢索萬方、CNKI、PubMed等數(shù)據(jù)庫也未能獲得磷酸奧司他韋導(dǎo)致的Stevens-Johnson綜合征具體原因，有待進(jìn)一步研究。

Stevens-Johnson綜合征治療用藥需特別謹(jǐn)慎，禁用任何可能的過敏藥物，應(yīng)早期靜脈注射糖皮質(zhì)激素，糖皮質(zhì)激素具有抗炎、免疫抑制的作用，能抑制免疫活性細(xì)胞如細(xì)胞毒性T細(xì)胞，降低白細(xì)胞介素、TNF-α等細(xì)胞因子引起的炎性反應(yīng)，從而減少角質(zhì)形成細(xì)胞的凋亡[7]。重癥者可行沖擊療法，療程3～5 d。但使用激素必須嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，診斷未明前不用，合并急性細(xì)菌性感染中毒時，必須與足量有效的抗菌藥聯(lián)合使用，對病毒感染者應(yīng)慎用，尤其是水痘與皰疹病毒感染者應(yīng)禁用。為控制病情，增強(qiáng)患兒的免疫功能，予本例患兒一次性大劑量使用丙種球蛋白(IVIG)，因其具有免疫替代及免疫調(diào)節(jié)、抑制表皮細(xì)胞的凋亡作用，IVIG可調(diào)節(jié)和阻斷Fc受體，減少抗體合成；其內(nèi)含有Fas，可抑制Fas-FasL結(jié)合，從而阻止重癥藥疹的病情進(jìn)展[8]。使用后減少了表皮脫落，促進(jìn)了皮損的愈合，療效確切。但丙種球蛋白屬于血液制品，理論上存在著傳播某些病原體潛在風(fēng)險，使用時有可能發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)等不良反應(yīng)，故使用前應(yīng)和家屬溝通，避免醫(yī)療糾紛。

磷酸奧司他韋作為流感預(yù)防及治療的一線用藥，大部分患者應(yīng)用耐受性良好[9]。WHO、美國疾病預(yù)防與控制中心(CDC)與美國兒科學(xué)會(AAP)均推薦奧司他韋用于所有嬰幼兒及兒童的流感治療[10]。最近制定的流行性感冒診療方案(2019年版)仍將磷酸奧司他韋列為抗流感病毒治療的首選藥物。針對流行性感冒的預(yù)防和治療，目前磷酸奧司他韋在臨床使用越來越廣泛，相應(yīng)的磷酸奧司他韋致藥物不良反應(yīng)報(bào)道也逐漸增多，據(jù)蘭玲鮮[11]報(bào)道，從藥物不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)來看，最多見是皮膚及其附件損害，這可能與皮膚反應(yīng)的臨床表現(xiàn)易于觀察和診斷，不易與其他疾病相混淆有關(guān)，但國內(nèi)外對于磷酸奧司他韋引起的兒童Stevens-Johnson綜合征的報(bào)道甚少，筆者檢索2000年1月—2019年12月萬方、CNKI、PubMed、Sino-Med、VIP等數(shù)據(jù)庫，在33例磷酸奧司他韋導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)病例報(bào)告中，檢索到有2例較為嚴(yán)重的皮膚系統(tǒng)不良反應(yīng)[2-3]，均為遲發(fā)型，分別發(fā)生在用藥后的5 d和12 d，本例開始于用藥后2 d內(nèi)，為速發(fā)型，因此在臨床應(yīng)用時需高度重視。本文通過分析接治的這例磷酸奧司他韋顆粒致Stevens-Johnson綜合征，以警示臨床人員充分認(rèn)識該藥導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)，若有使用指征，醫(yī)師開具醫(yī)囑前應(yīng)仔細(xì)詢問患兒既往相關(guān)疾病史及藥物不良反應(yīng)史，使用過程中應(yīng)密切關(guān)注患兒的病情和身體狀況，出現(xiàn)異常及時停藥就診，盡量避免Stevens-Johnson綜合征的發(fā)生及減輕其危害。