系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者合并感染的臨床研究進(jìn)展

孫秀梅

天津市濱海新區(qū)塘沽大華醫(yī)院檢驗(yàn)科 (天津 300455)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)屬于以自身免疫為介導(dǎo)的結(jié)締組織疾病，有彌漫性特點(diǎn)，突出表現(xiàn)為免疫性炎癥；特征為血清中存在以抗核抗體為主的不同自身抗體，同時(shí)會(huì)累及多個(gè)身體系統(tǒng)[1]。目前，醫(yī)學(xué)界仍沒(méi)有完全明確SLE的病因，但認(rèn)同感染、環(huán)境、遺傳是疾病發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素。研究發(fā)現(xiàn)，在SLE的出現(xiàn)、進(jìn)展中，感染均存在重要影響，感染甚至?xí)龠M(jìn)SLE病情進(jìn)展，提升患者死亡風(fēng)險(xiǎn)[2]。本研究主要總結(jié)分析SLE合并感染的具體感染病原體、易感因素、診斷等內(nèi)容。

1 感染病原體

1.1 結(jié)核

合并結(jié)核感染的SLE患者早期沒(méi)有明顯癥狀。免疫抑制劑以及激素的使用能夠?qū)ρ装Y反應(yīng)程度以及細(xì)胞免疫情況產(chǎn)生抑制，使結(jié)核病的癥狀體征被遮擋?；颊咧饕憩F(xiàn)為出汗、乏力、發(fā)熱等，所以臨床容易誤診為SLE疾病活動(dòng)，或者誤診為SLE患者的肺部表現(xiàn)[3]。伴有肺結(jié)核的SLE具體有粟粒型肺結(jié)核、浸潤(rùn)性肺結(jié)核，存在廣泛的肺部病灶，主要是由患者免疫力減弱導(dǎo)致。

1.2 細(xì)菌

細(xì)菌感染是SLE最常出現(xiàn)的感染類型，在合并感染的SLE患者中所占比例為60%左右。革蘭陽(yáng)性菌中以鏈球菌、金黃色葡萄球菌為主，而革蘭陰性菌中主要為銅綠假單胞菌、克雷伯菌、大腸埃希菌，這些菌群甚至導(dǎo)致敗血癥或者菌血癥，直接威脅患者生命安全。研究顯示，病情活動(dòng)、24 h尿蛋白定量、激素使用、補(bǔ)體水平、免疫抑制劑使用等是影響SLE患者伴發(fā)細(xì)菌感染的獨(dú)立因素[4]。

1.3 EB病毒

EB病毒感染可能誘發(fā)SLE，也可能使原有SLE病情變化更大，病情嚴(yán)重程度更高。研究證實(shí)，SLE合并EB病毒感染的致病機(jī)制是EB病毒激活T細(xì)胞免疫清除功能障礙、B淋巴細(xì)胞異常活化[5]。研究發(fā)現(xiàn)，相較于健康人，合并EB病毒感染的SLE患者的B細(xì)胞水平升高10倍左右[6]。如果是兒童時(shí)期第一次出現(xiàn)EB病毒感染，則基本不會(huì)有明顯癥狀，而如果在青春期第一次感染，則有一半左右患者會(huì)出現(xiàn)傳染性單核細(xì)胞增生癥，此時(shí)身體中1/5左右的B細(xì)胞會(huì)受到累及。小兒SLE患者基本會(huì)出現(xiàn)EB病毒感染，另有研究發(fā)現(xiàn)，傳染性單核細(xì)胞增多癥會(huì)表現(xiàn)出接近于SLE的癥狀。

2 易感因素

2.1 低淋巴細(xì)胞血癥

研究發(fā)現(xiàn)，SLE患者感染發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一為血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)絕對(duì)值不超過(guò)1.0×109/L[7]。也有研究顯示，如果CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)不及0.2×109/L，則機(jī)會(huì)致病菌如結(jié)核分枝桿菌、卡氏肺孢子菌的感染風(fēng)險(xiǎn)會(huì)明顯增加[8]。不少研究均認(rèn)為應(yīng)將SLE患者任意時(shí)間出現(xiàn)的血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)不及0.75×109/L、CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)不及0.2×109/L視作預(yù)防性治療卡氏肺囊蟲(chóng)肺炎患者的獨(dú)立指標(biāo)。

2.2 低補(bǔ)體血癥

慢性低補(bǔ)體血癥除了會(huì)引起免疫調(diào)節(jié)功能障礙，引發(fā)局部功能異常外，還會(huì)使脾臟清除病原體的能力衰減。研究發(fā)現(xiàn)，低補(bǔ)體血癥也是SLE患者發(fā)生感染的危險(xiǎn)因素之一[9]。其針對(duì)血清總補(bǔ)體水平不及正常水平的患者，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)特別是激素使用劑量超過(guò)20 mg/d，或者存在環(huán)磷酰胺聯(lián)合使用情況的患者是否發(fā)生感染的可能性[10]。

2.3 疾病活動(dòng)、激素與免疫抑制劑治療

研究發(fā)現(xiàn)，SLE伴發(fā)感染的危險(xiǎn)獨(dú)立因素之一為持續(xù)超過(guò)1個(gè)月潑尼松每天的使用量超過(guò)20 mg，同時(shí)有環(huán)磷酰胺應(yīng)用情況[11]。不少研究都發(fā)現(xiàn)，SLE活動(dòng)會(huì)明顯增加感染的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但一項(xiàng)多因素分析并沒(méi)有得出這一觀點(diǎn)，考慮是由于多因素分析研究中納入的患者因?yàn)榧膊』顒?dòng)增加了免疫抑制劑、激素的使用劑量[12]。免疫抑制劑、激素是臨床治療SLE患者的經(jīng)典方法，但是對(duì)于疾病活動(dòng)的控制與繼發(fā)感染的防治相互矛盾，所以醫(yī)師必須綜合考慮，合理選擇治療方案。

3 診斷指標(biāo)

3.1 C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein ，CRP)

研究顯示，CRP水平在健康人、局部細(xì)菌感染患者、全身細(xì)菌感染患者、SLE活動(dòng)患者中均存在明顯差異，表明CRP水平上升有助于進(jìn)行SLE細(xì)菌感染、SLE活動(dòng)的準(zhǔn)確鑒別[13]。但另有研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于伴有漿膜炎的患者或者伴有真菌感染的患者，CRP水平也會(huì)明顯上升，所以對(duì)于SLE細(xì)菌感染的診斷中選擇CRP指標(biāo)缺乏足夠的特異度[14]。

3.2 降鈣素原(procalcitonin，PCT)

通過(guò)大量的研究，當(dāng)前PCT已經(jīng)成為細(xì)菌感染性膿毒癥診斷、監(jiān)測(cè)治療情況、評(píng)估預(yù)后的重要指標(biāo)，但是，在自身免疫性疾病伴發(fā)感染的診斷與預(yù)后評(píng)估中，進(jìn)行PCT水平的測(cè)定是否有應(yīng)用價(jià)值還沒(méi)有統(tǒng)一結(jié)論。研究認(rèn)為SLE患者感染發(fā)生的具體程度與PCT水平有緊密聯(lián)系，表現(xiàn)為革蘭陰性菌感染狀態(tài)下PCT水平較革蘭陽(yáng)性菌感染下明顯更高，PCT水平不斷上升表明持續(xù)存在炎癥反應(yīng)，通過(guò)抗菌藥物的使用能夠有效控制感染，減低PCT水平[15]。但是研究也發(fā)現(xiàn)，如果SLE患者伴發(fā)革蘭陽(yáng)性菌感染，則病情的具體程度和PCT水平均不存在相關(guān)性[16]。

4 SLE感染發(fā)生的機(jī)制

細(xì)菌胞嘧啶磷酸鳥(niǎo)苷(CpG)-DNA與SLE細(xì)菌DNA中存在一未甲基化CpG基序，在SLE的出現(xiàn)和進(jìn)展中，CpG-DNA發(fā)揮的作用非常重要，具體有以下幾個(gè)方面：(1) CpG-DNA能夠?qū)?xì)胞多克隆增殖活化形成直接的刺激、誘導(dǎo)，刺激免疫球蛋白M(IgM)、白細(xì)胞介素10(IL-10)的分泌，并且能夠?qū)€粒體膜破裂形成阻礙，使B細(xì)胞凋亡減少，引起生成自身抗體、病理性自身反應(yīng)性細(xì)胞。(2)CpG-DNA能夠?qū)魏思?xì)胞生成IL-12形成誘導(dǎo)，促進(jìn)干擾素IFN-γ的分泌，上述細(xì)胞因子緊密聯(lián)系狼瘡活動(dòng)、單核細(xì)胞增殖、SLE的器官功能損害[17]。SLE患者血清中游離DNA與抗DNA免疫復(fù)合物水平升高，這些游離DNA與免疫復(fù)合物存在低甲基化CpG結(jié)構(gòu)[18]。SLE患者血清中DNA自身抗體對(duì)細(xì)菌DNA有抗體特異性，能夠與細(xì)菌、哺乳動(dòng)物DNA生成交叉反應(yīng)[19]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，針對(duì)細(xì)菌DNA的免疫反應(yīng)能夠?qū)細(xì)胞增殖產(chǎn)生異常的抗DNA自身抗體形成刺激，這些抗DNA自身抗體能夠與哺乳動(dòng)物DNA發(fā)生交叉反應(yīng)，將自身耐受打破[20]。

SLE患者這一群體復(fù)雜性較高，當(dāng)前仍沒(méi)有明顯病理、生理方面的因素，患者的個(gè)體性都會(huì)引發(fā)炎癥反應(yīng)，而通過(guò)炎癥反應(yīng)的抑制又會(huì)導(dǎo)致免疫抑制，升高感染風(fēng)險(xiǎn)。本研究主要涵蓋SLE合并感染相關(guān)的病原體、易感因素、診斷幾項(xiàng)內(nèi)容，關(guān)于SLE合并感染發(fā)病機(jī)制的研究還不夠全面，今后應(yīng)重點(diǎn)研究以下方面：細(xì)菌DNA是怎樣引起T細(xì)胞活化過(guò)度，同時(shí)生成針對(duì)自身抗原的T細(xì)胞，將免疫耐受打破，引起自身免疫??；SLE怎樣對(duì)細(xì)菌DNA誘導(dǎo)生成的細(xì)胞因子發(fā)揮作用。對(duì)于SLE患者，做好感染的早期預(yù)防非常關(guān)鍵，對(duì)于先天性免疫缺陷患者，通過(guò)基因治療能夠有效控制感染，但相關(guān)的研究不多，有待于進(jìn)一步研究。