創(chuàng)傷性踝關節(jié)炎相關機制及治療研究

郭達 呂松岑

摘要：創(chuàng)傷性踝關節(jié)炎是以關節(jié)劇烈疼痛、活動嚴重受限為主要臨床表現的骨關節(jié)炎，其特點為關節(jié)損傷和軟骨退變。目前對于創(chuàng)傷性踝關節(jié)炎的研究較少，其確切機制尚不明確。對于創(chuàng)傷性踝關節(jié)炎的治療主要以外科手術為主，而一些新型治療理念也不斷被接受。本文從影響創(chuàng)傷性踝關節(jié)炎的物理及生理因素兩方面闡述其相關機制，包括骨折能量分布、踝關節(jié)生物力學、促炎細胞因子和代謝物的作用，同時根據發(fā)病機制提出抑制氧化，細胞因子抑制、組織工程的臨床治療思路作一綜述。

關鍵詞：創(chuàng)傷性踝關節(jié)炎;骨折;炎癥因子;生物工程

中圖分類號：R684.3? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.01.018

文章編號：1006-1959（2020）01-0054-03

Study on the Related Mechanism and Treatment of Traumatic Ankle Arthritis

GUO Da，Lyu Song-cen

（Department of Orthopaedics，Subject Four，the Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University，

Harbin 150086，Heilongjiang，China）

Abstract：Traumatic ankle arthritis is osteoarthritis whose main clinical manifestations are severe joint pain and severely restricted movement. It is characterized by joint damage and cartilage degeneration. There are few studies on traumatic ankle arthritis， and the exact mechanism is not clear. The treatment of traumatic ankle arthritis is mainly surgical， and some new treatment concepts have been continuously accepted. This article describes the related mechanisms from physical and physiological factors affecting traumatic ankle arthritis， including fracture energy distribution， ankle biomechanics， proinflammatory cytokines and metabolites， and proposes inhibition of oxidation and cytokines according to the pathogenesis The clinical treatment ideas of inhibition and tissue engineering are reviewed.

Key words：Traumatic ankle arthritis;Fracture;Inflammatory factors;Bioengineering

創(chuàng)傷性踝關節(jié)炎（traumatic ankle arthritis）是由創(chuàng)傷引起的以關節(jié)軟骨退化變性和繼發(fā)軟骨增生、骨化為主要病理變化的疾病，疾病進展至中晚期可導致踝關節(jié)的疼痛、僵硬及活動功能受限，嚴重影響患者生活質量[1]。目前，踝關節(jié)骨折導致軟骨損傷和韌帶不穩(wěn)定被認為是引起踝關節(jié)炎的最常見的原因。有研究表明[2]，一些生物學因素可能在創(chuàng)傷性踝關節(jié)炎的發(fā)病機制和治療中具有重要意義，但確切的機制尚不清楚，因此，充分了解其相關機制對于選擇正確的治療方案及發(fā)現新的診療手段具有重要意義。根據創(chuàng)傷性踝關節(jié)炎嚴重程度不同，治療方式也不同，目前臨床主要以外科手術為主，隨著醫(yī)學的不斷進步，越來越多的新型理念不斷提出。本文從創(chuàng)傷性踝關節(jié)炎的發(fā)病機制、臨床治療思路作一綜述，旨在為臨床治療該疾病提供參考依據。

1創(chuàng)傷性踝關節(jié)炎的發(fā)病機制

1.1影響創(chuàng)傷性踝關節(jié)炎的物理因素

1.1.1骨折能量與骨折復位? 骨折消耗的能量（即骨折能量）和關節(jié)面受累量是骨折嚴重程度的物理表現，可以用來評估損傷程度。有研究表明，骨折嚴重程度指標與創(chuàng)傷性踝關節(jié)炎發(fā)生率顯著相關[3]。該觀點為脛骨Pilon骨折和脛骨平臺骨折中創(chuàng)傷性踝關節(jié)炎發(fā)生率差異提供了理論支撐。脛骨Pilon骨折與脛骨平臺骨折損傷機制相似，但脛骨Pilon骨折發(fā)展成創(chuàng)傷性踝關節(jié)炎的風險更高[4]。關節(jié)大小、形態(tài)和關節(jié)面都會影響這些骨折的創(chuàng)傷性踝關節(jié)炎發(fā)生率。然而，脛骨平臺的關節(jié)面（約1200 mm2）比脛骨Pilon（約600 mm2）大得多，因此，脛距關節(jié)單位面積向關節(jié)內組織傳遞的能量可能高于脛距股骨關節(jié)。研究表明[5]，與平臺骨折相比，脛骨Pilon骨折中吸收的能量更大，而這種高能量密度可導致更多的軟骨細胞損傷和死亡。術后骨關節(jié)炎的發(fā)生率、骨折類型和骨折復位的情況決定手術是否成功。Rubio-Suarez JC等[6]通過對137例骨折進行7年回顧性研究，結果顯示未達到解剖復位與骨不連和創(chuàng)傷性踝關節(jié)炎的高發(fā)生率有關。因此，良好的解剖復位可以降低創(chuàng)傷性踝關節(jié)炎的發(fā)生，努力恢復關節(jié)的協(xié)調性，提高手術成功率。

1.1.2踝關節(jié)生物力學性質? 踝關節(jié)與膝關節(jié)的解剖結構差異明顯，膝關節(jié)骨性關節(jié)炎的機制及生物力學性質研究的較為透徹，與之相比，創(chuàng)傷性踝關節(jié)炎的發(fā)展在關節(jié)的代謝、關節(jié)表面厚度和生物力學性質上存在明顯差異。與膝關節(jié)軟骨細胞相比，踝關節(jié)軟骨細胞中蛋白聚糖的含量和膠原的周轉率有所增加，這種差異可能使其適應和改造關節(jié)磨損，進而降低關節(jié)炎的發(fā)生[7]。Aurich M等[8]研究證實，在骨關節(jié)炎疾病進展中，受損踝關節(jié)中膠原合成增加，而膝關節(jié)中的膠原不斷降解。且由于BMP-7的影響，踝關節(jié)軟骨細胞更能耐受白細胞介素-1b（IL-1b）或纖維連接素的分解代謝作用[9]。此外，踝關節(jié)軟骨比膝關節(jié)軟骨更硬、更薄，其軟骨特性可使踝關節(jié)骨關節(jié)炎的發(fā)生率較低，更加具有抗壓能力[10]。

1.2影響創(chuàng)傷性踝關節(jié)炎的生理因素

1.2.1關節(jié)內微環(huán)境? 越來越多的研究表明，關節(jié)內微環(huán)境對創(chuàng)傷性踝關節(jié)炎有一定影響。有研究表明[11]，骨關節(jié)炎關節(jié)的微環(huán)境（涉及軟骨、軟骨下骨和滑膜）呈現出較為明顯的炎癥狀態(tài)，且踝關節(jié)骨折后滑膜液中存在促炎和氧化的微環(huán)境。Adams SB等[12]通過對21例踝關節(jié)骨折患者的踝關節(jié)內細胞因子和基質金屬蛋白酶（MMPs）的含量進行測定，其中細胞因子的作用可使關節(jié)內產生炎癥反應，而MMPs可引起氧化物及超氧化物的產生，結果顯示踝關節(jié)骨折后細胞因子和MMPS的含量明顯升高，說明受傷后踝關節(jié)滑膜液中存在持續(xù)的炎癥和氧化環(huán)境。Coleman MC等[13]研究表明，不同的信號和酶可能在典型的炎癥、線粒體丟失和軟骨細胞死亡等關節(jié)炎和關節(jié)創(chuàng)傷的反應中發(fā)揮重要作用。以上研究結果均證實了炎癥和生物途徑在創(chuàng)傷性踝關節(jié)炎中的作用;此外，不同的信號和酶參與的通路可作為非手術治療的潛在靶點。

1.2.2代謝產物和脂質代謝產物的水平? 代謝產物和脂質代謝產物的水平有助于更好地理解生物系統(tǒng)對基因型、表型和環(huán)境變化的反應，而在創(chuàng)傷性踝關節(jié)炎中代謝產物的水平可能會產生變化?；ひ菏擒浌羌毎突ぜ毎x產物的儲存庫，滑液樣本可以顯示關節(jié)內環(huán)境任何時間的整體狀況。代謝產物反映了生物系統(tǒng)中發(fā)生的急性或實時的變化，使滑膜代謝譜成為一種理想的技術，可確定發(fā)生的創(chuàng)傷性踝關節(jié)損傷后關節(jié)內的環(huán)境的變化[14]。關節(jié)內結構是由滑液中的脂質潤滑的，而這些脂質與關節(jié)炎的發(fā)生有關。特定的脂質又與關節(jié)內各種結構的損害相關。Kosinska MK等[15]研究表明，當關節(jié)內其他結構發(fā)生損傷時，關節(jié)內甘油三酯水平降低，而磷脂水平升高。Leimer EM等[16]研究表明，關節(jié)內骨折的嚴重程度與脂質代謝物和分泌細胞因子間存在顯著相關性。

1.2.3炎癥因子? 關節(jié)內炎癥反應在創(chuàng)傷性踝關節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。Adams SB等[12]研究表明，與健側相比，踝關節(jié)細胞因子（GM-CSF、IL-10、IL-1b、IL-6、IL-8、TNF-α）和MMPs（MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-9和MMP-10）顯著增加，在踝關節(jié)骨折后8～40 d內達到高峰;而IL-6、IL-8和MMP-1、MMP-2和MMP-3在骨折完全愈合后仍處于較高水平，表明在踝關節(jié)骨折愈合后的關節(jié)內仍存較高濃度的炎癥分子。IL-6和IL-8被分類為抗炎和促炎細胞因子，其作為關節(jié)破壞的標志物，可能在創(chuàng)傷性踝關節(jié)炎的發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

2創(chuàng)傷性踝關節(jié)炎臨床治療思路

2.1抑制氧化? 諸多研究表明，活性氧（ROS）是骨關節(jié)炎發(fā)生發(fā)展的重要原因。高沖擊負荷和損傷軟骨細胞中ROS水平的升高可誘導氧化應激，從而導致細胞氧化并破壞細胞的穩(wěn)態(tài)[17]。MMPs在關節(jié)軟骨破壞中起著重要作用，Chung HY等[18]研究表明，踝關節(jié)骨折患者其血清MMP-3和MMP-13明顯升高，其機制可能為MMPs產生過量的ROS和超氧化物，這些產物隨后激活轉錄因子，使各種促炎細胞因子和趨化因子在信號通路下游表達，因此造成其指標升高。Qiu L等[19]研究表明，黃酮類化合物等抗氧化劑能夠通過減少ROS（超氧陰離子、羥基自由基和過氧硝酸鹽）的生成來減輕大鼠的骨關節(jié)炎;IL-1b水平抑制了類黃酮化合物誘導NO、MMP-3和MMP-13;同時，結果發(fā)現線粒體功能障礙與軟骨細胞損傷和骨關節(jié)炎有關。這些發(fā)現為創(chuàng)傷性踝關節(jié)炎提供了一條可行的治療途徑。

2.2細胞因子抑制? 炎癥小體、細胞因子和骨關節(jié)炎發(fā)病機制之間的關系一直是臨床研究的熱點。越來越多的研究表明，白細胞介素合成水平的增高在創(chuàng)傷性踝關節(jié)炎進展中起著重要作用。Olson SA等[20]研究發(fā)現，在IL-1b受體拮抗劑作用下，IL-1b作用減弱，限制了損傷后炎癥反應，因此降低了創(chuàng)傷性踝關節(jié)炎的發(fā)生率。Furman BD等[21]研究表明，與未治療組相比，關節(jié)內注射IL-1Ra可顯著降低軟骨的變性。Kimmerling KA等[22]研究探討了關節(jié)內IL-1Ra損傷后預防關節(jié)炎發(fā)生的機制，結果進一步闡明了關節(jié)內細胞因子抑制劑對預防或干預骨關節(jié)炎退行性變的作用，為潛在的生物干預提供了強有力的證據，可作為創(chuàng)傷性踝關節(jié)炎的潛在治療手段。

2.3組織工程? 近年來，干細胞組織工程在關節(jié)損傷治療中的應用顯著增加。骨髓來源的間充質干細胞和脂肪來源的間充質干細胞的移植在與軟骨損傷相關疾病的治療的相關研究一直處于前沿。在軟骨修復方面，無需移植誘導細胞歸巢也取得了顯著的成功[23]。研究發(fā)現[24]，關節(jié)軟骨中的干細胞/祖細胞、軟骨源性祖細胞（CPCs）能在晚期骨關節(jié)炎中修復組織。Seol D等[25]研究表明，關節(jié)軟骨中的干細胞能對各種細胞因子和趨化因子產生反應，向受損軟骨組織遷移，并對軟骨缺損進行修復。盡管CPCs再生關節(jié)軟骨的證據尚不充分，但有望將干細胞和組織工程運用到軟骨修復，以減少創(chuàng)傷性踝關節(jié)炎的進展。

3總結

創(chuàng)傷性踝關節(jié)炎是骨科中的常見病、多發(fā)病，目前其發(fā)病機制尚不明確，多認為與物理因素，如骨折能量與骨折復位、踝關節(jié)生物力學性質及生理因素，如關節(jié)內微環(huán)境、代謝產物和脂質代謝產物的水平、炎癥因子有關。創(chuàng)傷性踝關節(jié)炎的治療主要以緩解疼痛和恢復踝關節(jié)功能為目的，其中抑制氧化在創(chuàng)傷性踝關節(jié)炎發(fā)生發(fā)展中具有重要，因其具有獨特活性的踝關節(jié)炎性細胞因子，可作為創(chuàng)傷性踝關節(jié)炎的潛在治療手段。此外細胞因子抑制通過增強受損的踝關節(jié)軟骨細胞的募集和分化來促進組織修復，對預防或干預創(chuàng)傷性踝關節(jié)炎退行性變具有一定作用;而干細胞組織工程在關節(jié)損傷治療仍有待進一步的研究證實。根據發(fā)病機制提出抑制氧化，細胞因子抑制、組織工程的臨床治療思路可為生物干預逆轉骨關節(jié)炎的進展提供參考依據。

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收稿日期：2019-10-15;修回日期：2019-11-04

編輯/杜帆