PCG與卵巢癌關(guān)系的研究

鐘達媚 張穎

摘要：卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一，具有早期難以診斷、晚期生存率低及預(yù)后差的特點。因此，在臨床上迫切需要尋找一種新的靶向標(biāo)志物，以優(yōu)化當(dāng)前卵巢癌的診療。除癌基因及抑癌基因突變引起腫瘤外，表觀遺傳變化也參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展。PCG蛋白作為表觀遺傳相關(guān)基因的沉默因子，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。本文就PCG的組成及其與腫瘤的關(guān)系、PCG關(guān)鍵亞基的結(jié)構(gòu)及其與卵巢癌的關(guān)系作一綜述，以期為臨床治療提供參考依據(jù)。

關(guān)鍵詞：PCG;卵巢癌;沉默因子

中圖分類號：R737.31? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標(biāo)識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.01.011

文章編號：1006-1959（2020）01-0028-04

Study on the Relationship Between PCG and Ovarian Cancer

ZHONG Da-mei1，2，ZHANG Ying2

（1.Guangdong Medical University，Zhanjiang 524000，Guangdong，China;

2.Department of Gynecology，Affiliated Hospital of Guangdong Medical University，Zhanjiang 524000，Guangdong，China）

Abstract：Ovarian cancer is one of the most common malignant tumors in the female reproductive system. It is difficult to diagnose early， has low survival rates， and has a poor prognosis. Therefore， it is urgently needed to find a new targeting marker in clinic to optimize the current diagnosis and treatment of ovarian cancer. In addition to tumors caused by mutations of oncogenes and tumor suppressor genes， epigenetic changes are also involved in the development of tumors. As a silencing factor of epigenetic related genes， PCG protein is closely related to tumorigenesis and development. This article reviews the composition of PCG and its relationship with tumors， the structure of key PCG subunits， and its relationship with ovarian cancer， with a view to providing reference for clinical treatment.

Key words：PCG;Ovarian cancer;Silencing factor

卵巢癌（ovarian cancer，OC）是女性生殖道惡性腫瘤，全世界每年死于卵巢癌的人數(shù)超過15萬人[1]。卵巢癌的致命性主要歸因于該病難以早期診斷、容易轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。早期卵巢癌臨床癥狀不典型，現(xiàn)有的診斷標(biāo)志物敏感性和特異性不高，易被漏診誤診[2]。在大多數(shù)被確診的病例中，腫瘤已經(jīng)發(fā)展至晚期。有研究表明[3]，約50%～70%的患者可經(jīng)過初次瘤細胞減滅術(shù)和輔助化療后獲得臨床療效，但仍有80%的復(fù)發(fā)患者治療失敗。另有研究表明[4]，卵巢癌患者5年總生存率低于45%，而在晚期卵巢癌患者中降低至25%。因此，深入研究卵巢癌發(fā)病機制，尋找新的干預(yù)治療靶點，對于提高患者生存率、降低晚期死亡率具有重要的意義。本文從PCG組成及其與腫瘤的關(guān)系，分析PCG關(guān)鍵亞基Bmi-1、CBX7和EZH2在卵巢癌中的表達情況作一綜述，以便期為卵巢癌尋找更為高效精準的臨床診治靶點提供參考。

1 PCG的組成及其與腫瘤的關(guān)系

PCG蛋白最初在研究果繩基因及其調(diào)控時被發(fā)現(xiàn)，后在哺乳動物中被證實是通過染色質(zhì)修飾調(diào)控靶基因轉(zhuǎn)錄的抑制子。根據(jù)功能的不同，PCG蛋白主要分為PRC1和PRC2兩種復(fù)合物。在哺乳動物中，PRC1主要由四個核心亞基組成，分別為多梳群鋅指PCGF2和PCGF4（Bmi-1）、多梳蛋白（CBX2、CBX4、CBX6、CBX7、CBX8）、多異形同源蛋白（PHC1、PHC2、PHC3）和環(huán)（RING1A、RING1B），其主要對組蛋白H2Ak119ub1進行泛素化修飾[5，6]。PRC2主要由三個核心亞基組成，分別為ZAST2增強子（EZH2）、胚胎外胚層發(fā)育蛋白（EED）和ZAST12抑制子（SUZ12），其主要催化組蛋白H3K27me3的甲基化[7]。PCG蛋白是一類表觀遺傳調(diào)控因子，表觀遺傳變化包括全基因組損失、DNA甲基化區(qū)域增加及組蛋白修飾改變。據(jù)報道，腫瘤的發(fā)生機制涉及發(fā)育基因的改變和細胞信號通路的不適當(dāng)調(diào)控，其中除了癌基因擴增和抑癌基因缺失外，PCG蛋白調(diào)控的表觀遺傳變化也參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展[8]。因此，PCG蛋白成員的表達或缺失可能與卵巢癌的進展密切相關(guān)。

2 PCG關(guān)鍵亞基的結(jié)構(gòu)及其與卵巢癌的關(guān)系

2.1 Bmi-1與卵巢癌? Bmi-1基因位于10p13，含10個外顯子，編碼由326個氨基酸組成的蛋白質(zhì)[9]。Bmi-1蛋白有三個與功能相關(guān)的結(jié)構(gòu)域。N端的環(huán)指結(jié)構(gòu)域（RING finger）可以增加組蛋白H2A泛素化的活性，中心區(qū)域是螺旋-轉(zhuǎn)角-螺旋結(jié)構(gòu)域（HTH）主要介導(dǎo)Bmi-1蛋白與DNA及轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，抑制轉(zhuǎn)錄[10]。研究發(fā)現(xiàn)[11]，Bmi-1蛋白的RING和HTH結(jié)構(gòu)域是防止細胞衰老所必需的。C端的類蟲區(qū)結(jié)構(gòu)域（PEST）具有調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)穩(wěn)定性的作用[12]，該區(qū)域的缺失會導(dǎo)致Bmi-1蛋白半衰期延長，與細胞增殖有關(guān)[11]。

Bmi-1在卵巢癌中表達上調(diào)。Abd El Hafez A等[13]研究通過免疫組化檢測卵巢上皮癌組織中Bmi-1蛋白的表達，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Bmi-1陽性表達率為72.5%（29/40），其中高表達率為42.5%（17/40）;Kaplan-Meier分析結(jié)果顯示，Bmi-1高表達組患者的生存率為17.6%，低表達組為60.9%，提示Bmi-1與卵巢癌患者的臨床預(yù)后密切相關(guān)。Bmi-1在大多數(shù)惡性腫瘤中主要通過負性調(diào)控pl6INK4a/cyclinD1/Rb/E2F和p14ARF/Mdm2/p53這兩條凋亡通路，使細胞增殖和凋亡失控，最終導(dǎo)致細胞行為惡性轉(zhuǎn)變[14]。然而，Yang G等[15]研究通過免疫組化和相關(guān)系數(shù)分析卵巢癌隊列中p16INK4a/p14ARF的表達，結(jié)果顯示Bmi-1表達與卵巢癌中p16INK4a和p14ARF表達均無顯著相關(guān)性。因此，Bmi-1在卵巢癌中可能通過其他分子靶點發(fā)揮促癌作用。Kim BR等[16]研究通過酵母雙雜交和免疫共沉淀發(fā)現(xiàn)在卵巢癌SKOV3和OVCAR3細胞中Bmi-1與sMEK1相互作用。而sMEK1（MEK1抑制劑）主要通過抑制VEGFR-2介導(dǎo)的PI3K/AKT/eNOS信號通路抑制卵巢腫瘤的內(nèi)皮細胞增殖和血管生成[17]。說明Bmi-1主要通過抑制sMEK1刺激的細胞凋亡而激活卵巢腫瘤。

此外，還有與Bmi-1在卵巢癌中發(fā)揮促癌作用的其他相關(guān)機制，如端粒酶的激活與腫瘤發(fā)生直接相關(guān)，惡性腫瘤組織中端粒酶表達增強。Takeda Y等[18]研究發(fā)現(xiàn)，Bmi-1調(diào)控端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（HTERT）啟動子，且其RING和HTH結(jié)構(gòu)域是誘導(dǎo)端粒酶活化所必需的。Zhang FB等[19]研究通過IHC及TARP檢測47例卵巢上皮癌組織和10例正常卵巢組織中Bmi-1蛋白質(zhì)的表達及端粒酶活性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Bmi-1蛋白高表達的卵巢上皮巢癌組織中端粒酶陽性率為87.23%（41/47），而Bmi-1蛋白低表達的正常卵巢組織中未見端粒酶活性;Spearman相關(guān)性分析結(jié)果表明，Bmi-1蛋白的表達與端粒酶活性升高呈正相關(guān)。說明阻斷Bmi-1的表達可降低端粒酶活性，為卵巢癌的基因治療提供了方向。

細胞凋亡的抑制是腫瘤化療耐藥的因素之一，而Bmi-1通過抑制sMEK1從而抑制卵巢癌細胞凋亡，因此猜想Bmi-1與卵巢癌的耐藥有關(guān)。Zhang XL等[20]研究通過Western blot檢測卵巢癌SKOV3/DDP細胞與SKOV3細胞（SKOV3/DDP細胞耐藥性是SKOV3細胞的14倍）中Bmi-1蛋白的表達水平，結(jié)果顯示SKOV3/DDP細胞中的表達顯著高于SKOV3細胞，這可能與Bmi-1調(diào)節(jié)活性氧（ROS）誘導(dǎo)引起DNA損傷反應(yīng)（DDR）途徑有關(guān)。另外，有研究發(fā)現(xiàn)[21]，口服生物用化合物PTC-028可以降低Bmi-1的表達，在PTC-028口服給藥的卵巢癌原位小鼠模型中表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤效應(yīng)，該效應(yīng)與卵巢癌原位小鼠模型中的標(biāo)準順鉑/紫杉醇療法相當(dāng)。因此，PTC-028可能是上皮性卵巢癌患者作的有效治療劑。

2.2 CBX7與卵巢癌? CBX7（chromobox homolog 7）基因位于22q13，含6個外顯子，編碼由251個氨基酸組成蛋白質(zhì)[22]。CBX7蛋白最具特征性的結(jié)構(gòu)域位于其氨基端，在介于10和46氨基酸區(qū)有一個與甲基賴氨酸殘基結(jié)合的染色質(zhì)結(jié)合域（chromodomain，CD），其由三個β折疊和一個α螺旋構(gòu)成，主要通過與染色質(zhì)結(jié)合，參與基因的表達[23]。羧基端是多梳抑制框結(jié)構(gòu)域（polycomb repressor box，PC），該結(jié)構(gòu)域主要通過組裝PRC1復(fù)合物發(fā)揮轉(zhuǎn)錄抑制功能[24]。在鄰近CD的區(qū)域還有一段ATHL（AT-Hook like）結(jié)構(gòu)域，ATHL的KRG基序與TRXG蛋白復(fù)合體的組分CREB結(jié)合蛋白或P300的組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶的HAT結(jié)構(gòu)域相互作用，抑制組蛋白乙?；?，拮抗轉(zhuǎn)錄激活作用[25]。

CBX7在大多數(shù)惡性腫瘤中表達下降。廖燕丹等[26]研究通過免疫組化檢測卵巢組織中CBX7蛋白的表達，結(jié)果顯示在卵巢癌中CBX7蛋白表達水平（34%）明顯低于正常卵巢（91.7%）和卵巢良性腫瘤（80%），其中Ⅲ期（18.8%）和Ⅳ期（20%）癌組織低于Ⅰ期（55%）和Ⅱ期（33.3%）;低分化組（11.1%）低于高分化組（52.6%）和中分化組（37.5%），說明CBX7蛋白在卵巢癌中呈低表達;同時，該研究利用Real-time PCR檢測卵巢癌中CBX7 mRNA的表達，其結(jié)果與免疫組化的結(jié)果一致。高尚[27]研究再次證實，CBX7蛋白在卵巢漿液性囊腺癌中低表達，其表達水平隨惡性程度的升高及臨床分期的進展而逐漸降低。

CBX7在卵巢癌中表達缺失，且與晚期腫瘤狀態(tài)和生存不良相關(guān)，提示CBX7可能是卵巢腫瘤進展中的抑癌基因。然而，也有證據(jù)表明CBX7在卵巢透明細胞癌中充當(dāng)相反的角色。Shinjo K等[28]研究通過免疫組化分析CBX7蛋白在81例卵巢透明細胞癌組織中的表達情況，結(jié)果顯示CBX7陽性組織64例（79%），CBX7陰性組織17例（21%）;另采用Kaplan-Meier和對數(shù)秩檢驗相結(jié)合的方法分析卵巢透明細胞癌中CBX7表達與OS和PFS的關(guān)系，結(jié)果顯示CBX7陽性組的OS和PFS明顯變短。這提示CBX7在卵巢透明細胞癌中相對表達增高，是一個與預(yù)后較差相關(guān)的獨立因素。

CBX蛋白家族主要在腫瘤中發(fā)揮抑癌因子的作用，其主要機制與調(diào)控下游作用位點INK4a/AFR/INK4b有關(guān)，該位點編碼的p16INK4a、p15INK4b和p14AFR作為抑癌因子分別在腫瘤細胞凋亡、周期和衰老中發(fā)揮著重要作用。然而相反的是，Shinjo K等[28]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)敲除CBX7基因后，OOCA的細胞活力被抑制，且OOCA的細胞凋亡能力增強。因此，CBX7可能通過其他信號通路調(diào)控卵巢癌的細胞行為。該研究另通過微陣列分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CBX7對凋亡相關(guān)基因（TNFSF10）起負調(diào)控作用。TNFSF10是腫瘤壞死因子超家族10的成員，敲除CBX7基因可增加TNFSF10和活化裂解蛋白的表達。

雖然廖燕丹等[25]及其后的研究均證實CBX7在卵巢漿液性癌中低表達，但其對癌細胞增殖、遷移、侵襲及凋亡等細胞行為的影響及相應(yīng)的發(fā)生發(fā)展機制目前尚不清楚。而Shinjo K等[28]研究首次證明，CBX7對卵巢透明細胞癌惡性行為中起促進作用。CBX7在癌癥的發(fā)展或進展中的確切作用可能是細胞型特異性的，CBX7與卵巢癌的關(guān)系有待更深入的研究。

2.3 EZH2與卵巢癌? EZH2基因位于7q35，含20個外顯子，編碼一個含613個氨基酸的蛋白質(zhì)。EZH2蛋白是PRC2中具有催化活性的亞基，具有組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶的作用[29]。其羧基端是一個高度保守的SET[Su（var）3-9，E（z）and trithorax]區(qū)，而EZH2蛋白主要通過該結(jié)構(gòu)域?qū)M蛋白H3第27位賴氨酸進行甲基化修飾，誘導(dǎo)PRC2在靶基因啟動區(qū)域募集、結(jié)合，從而通過沉默抑癌基因的表達來參與調(diào)節(jié)細胞的增殖、分化及腫瘤形成[30]。

EZH2對卵巢癌細胞的發(fā)生發(fā)展起著至關(guān)重要的作用。已有大量研究證實[31-33]，EZH2在卵巢癌組織中的表達明顯高于正常卵巢，并且EZH2在不同病理類型和FIGO分期的卵巢癌組織中存在差異表達。Guo J等[32]研究通過Real-time PCR檢測發(fā)現(xiàn)卵巢癌組織中EZH2 mRNA的表達與p57mRNA水平呈負相關(guān)，說明抑制內(nèi)源性EZH2可增加p57的表達，減少卵巢癌細胞的增殖。因此，EZH2通過靶向抑癌基因p57在卵巢癌中發(fā)揮癌基因的功能。Lu F等[33]研究表明，敲除EZH2基因可以上調(diào)抑癌基因p16的表達，抑制卵巢癌的細胞行為。

EZH2影響卵巢癌細胞的遷移、侵襲?；|(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）通過降解多種細胞外基質(zhì)成分，從而促進腫瘤細胞的侵襲[34]。研究發(fā)現(xiàn)[35]，MMP2和MMP9不僅在晚期卵巢癌的表達量顯著增高，而且促進了卵巢癌細胞的侵襲，并與卵巢癌患者的疾病進展和生存不良有關(guān)。金屬蛋白酶抑制因子（TIMPs）是MMPs的內(nèi)源性調(diào)節(jié)因子，而EZH2可介導(dǎo)TIMP2表觀遺傳沉默促進卵巢癌的遷移和侵襲。Yi X等[36]研究通過染色質(zhì)免疫共沉淀證實，在TIMP2啟動子上存在EZH2，過表達EZH2顯著增加了H3K27me3和啟動子區(qū)DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的表達。這些結(jié)果提示EZH2通過H3K27me3和DNA甲基化抑制TIMP2表達，從而減輕MMP的抑制，促進卵巢癌的侵襲和遷移。

EZH2除了在各方面對卵巢癌的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生影響外，還與卵巢癌耐藥機制相關(guān)。Hu S等[37]研究對EZH2在卵巢癌順鉑耐藥中的作用機制進行分析，經(jīng)RNA干擾實驗后結(jié)果顯示敲除EZH2基因顯著增高A2780/DDP細胞對順鉑的敏感性，且在順鉑耐藥型卵巢癌A2780/DDP細胞中EZH2的表達顯著高于順鉑敏感型A2780細胞?？赡茉驗榍贸鼸ZH2基因后，降低了H3K27甲基化水平，H3K27甲基化缺失使耐藥卵巢癌細胞對順鉑更加敏感。除此之外，異常自噬在腫瘤化療敏感性中的重要性也不容忽視。有研究證實[38]，EZH2基因沉默會抑制細胞自噬，進而影響卵巢癌細胞的耐藥，這可能是EZH2沉默逆轉(zhuǎn)SKOV3/DPP細胞對順鉑耐藥的另一重要機制。

3總結(jié)

PCG蛋白中Bmi-1、CBX7、EZH2組分分別作為癌基因或抑癌基因，對卵巢癌起著重要的調(diào)控作用，其影響著細胞的增殖、分化、轉(zhuǎn)移、代謝和凋亡等細胞過程，可以作為卵巢癌的標(biāo)志物及治療的靶點。其中Bmi-1及EZH2作為促癌因子對卵巢癌的發(fā)生發(fā)展及耐藥性起著至關(guān)重要的作用，當(dāng)中涉及的許多相關(guān)機制已經(jīng)被報道。但關(guān)于CBX7與卵巢癌之間的關(guān)系目前仍存在爭議。除此之外，CBX7在卵巢漿液性癌中低表達，且惡性程度及臨床分期越高則表達水平越低，其中機制尚不明確;CBX7在卵巢透明細胞癌中高表達，作為促癌因子在癌中起作用，其中相關(guān)信號通路已有報道，現(xiàn)階段對CBX7與卵巢癌的關(guān)系仍需進一步研究。

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收稿日期：2019-10-29;修回日期：2019-11-07

編輯/杜帆