基于JAK2/STAT3信號通路探討中藥單體治療肝癌的研究

鐘小麗 龔先瓊

摘要：眾多信號通路參與肝癌的形成、發(fā)展過程，其中JAK2/STAT3信號通路在調(diào)控肝癌細胞的生長、增殖、凋亡、分化過程中發(fā)揮著極其重要的作用。而中藥單體具有抑制細胞增殖、誘導(dǎo)細胞的凋亡和自噬、抑制上皮間質(zhì)化、調(diào)節(jié)細胞周期和免疫、逆轉(zhuǎn)耐藥性、增強化療效果、使細胞衰老和失巢凋亡發(fā)揮抗肝癌作用。本文就中藥單體通過調(diào)控JAK2/STAT3信號通路在治療肝癌的研究進展作一綜述，以期為疾病的治療提供參考。

關(guān)鍵詞：JAK2/STAT3信號通路;肝癌;中藥單體

中圖分類號：R285? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.01.009

文章編號：1006-1959（2020）01-0021-03

Study on the Treatment of Liver Cancer with Traditional Chinese Medicine Monomer

Based on JAK2/STAT3 Signaling Pathway

ZHONG Xiao-li1，GONG Xian-qiong2

（1.Fujian University of Traditional Chinese Medicine，F(xiàn)uzhou 351012，F(xiàn)ujian，China;

2.Xiamen Traditional Chinese Medicine Hospital，F(xiàn)ujian University of Traditional Chinese Medicine，Xiamen 361009，F(xiàn)ujian，China）

Abstract：Among many signaling pathways involved in the formation and development of liver cancer， the JAK2/STAT3 signaling pathway plays an extremely important role in regulating the growth， proliferation， apoptosis， and differentiation of liver cancer cells. The traditional Chinese medicine monomer can inhibit cell proliferation， induce apoptosis and autophagy of cells， inhibit epithelial-mesenchymal transition， regulate cell cycle and immunity， reverse drug resistance， enhance the effect of chemotherapy， make cell senescence and anoikis play an anti-liver cancer effect. This article reviews the research progress of traditional Chinese medicine monomers in the treatment of liver cancer by regulating the JAK2/STAT3 signaling pathway in order to provide a reference for the treatment of diseases.

Key words：JAK2/STAT3 signaling pathway;Liver cancer;Traditional chinese medicine monomer

肝細胞癌（HCC）的發(fā)病率、死亡率分別在惡性腫瘤排中第6位和第2位，其癥狀隱匿，惡化速度快，治療手段有限，療效欠佳，復(fù)發(fā)率極高，嚴重威脅人類生命健康。有研究表明[1-4]，HCC的發(fā)病機制與多條細胞信號通路異?；罨芮邢嚓P(guān)，如Notch通路、Hedgehog通路、Wnt通路等，其中Janus激酶2（JAK2）/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）信號通路在調(diào)控肝癌細胞的生長、增殖、凋亡、分化過程中起著至關(guān)重要的作用。近期研究顯示中藥單體可調(diào)控JAK2/STAT3信號通路抑制肝癌進展，本文就中藥單體調(diào)控JAK2/STAT3信號通路在治療肝癌中的研究進展作一綜述，以期為該病的治療提供參考。

1 JAK2/STAT3信號通路

JAK2是一種蛋白酪氨酸激酶，STAT3作為JAK2的下游底物，是一種誘導(dǎo)型單體轉(zhuǎn)錄因子，STAT3被JAK2招募后，其在Tyr-705磷酸化后二聚化并易位至細胞核，STAT3信號激活后可誘導(dǎo)下游抗凋亡蛋白Bcl-2、Mcl-1、Bcl-x1、存活素和Bid等表達增加，促凋亡蛋白Bax、Bak表達減少，以及促進基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-2、MMP-9表達增加，參與不受控制的細胞增殖、血管生成、抑制細胞凋亡來傳遞致癌信號[5-7]，即JAK2/STAT3通路從細胞外將信號傳遞到細胞核的速度極快，該通路持續(xù)激活參與HCC發(fā)生、發(fā)展。研究顯示，JAK2蛋白、STAT3蛋白在HCC組織異常過度表達明顯高于相應(yīng)的癌旁組織，JAK2蛋白、STAT3蛋白的過度表達與HCC的臨床分期和病理分級呈正相關(guān)。生存分析發(fā)現(xiàn)JAK2蛋白和STAT3蛋白是影響預(yù)后的獨立生存預(yù)測因子[8]?？梢姡琂AK2/STAT3信號通路的持續(xù)激活在肝癌的發(fā)生、發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。

2中藥單體調(diào)控JAK2/STAT3信號通路

2.1黃酮類

2.1.1馬鞭草? 其味苦，微寒，具有利尿消腫、清熱解毒、活血散瘀、除瘧的作用，可用于治療瘧疾、白喉，馬鞭草總黃酮是其有效活性成分之一。研究顯示[9]，其可抑制人肝癌HepG2 細胞增殖，呈濃度依賴性促進其凋亡，并可下調(diào)p-JAK2、 p- STAT3 mRNA 水平及p-JAK2、p-STAT3蛋白水平，可能通過調(diào)控JAK2/STAT3信號通路來抑制HepG2細胞增殖。

2.1.2淫羊藿? 其味甘、辛，有袪風(fēng)除濕、強壯筋骨、補益肝腎的功用，應(yīng)用于陽痿不育，風(fēng)濕痹病。淫羊藿素是小檗科淫羊藿屬植物的主要有效成分，在抗肝纖維化、抗血液系統(tǒng)腫瘤、抗生殖系統(tǒng)腫瘤、抗骨質(zhì)疏松等方面具有多種藥理作用[5，6]，可明顯抑制體內(nèi)外肝癌細胞的生長，降低HCC細胞白細胞介素-6受體（IL-6Rs）的表達，抑制IL-6Rs誘導(dǎo)的JAK2磷酸化，抑制STAT3的激活，可能通過下調(diào)IL-6Rs/JAK2/STAT3信號通路來抑制HCC生長[12]。

2.1.3燈盞花? 其味甘辛、微苦，具有解表散寒、活絡(luò)通經(jīng)止痛、祛風(fēng)除濕之良效。燈盞花乙素是燈盞花中有藥理活性的主要成分，屬黃酮類化合物，有抗炎、抗氧化、抗凋亡、抗肝纖維化和抗凝等作用。研究表明[13]，燈盞花乙素可上調(diào)人肝癌HepG2和MHCC97-H細胞E-粘鈣蛋白mRNA及蛋白表達水平，下調(diào)波形蛋白mRNA及蛋白表達水平，抑制肝癌細胞的增殖和侵襲，還顯著降低了p-JAK2、p-STAT3蛋白表達水平。燈盞花乙素可能通過下調(diào)JAK2/STAT3途徑信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）。

2.1.4卷柏? 其味辛，具有活血散瘀止血、通經(jīng)的功能，可生炒兩用，治療血瘀經(jīng)閉、癥瘕、跌打損傷、便血等病癥。從卷柏中提純得到的穗花杉雙黃酮，具有抗炎和清除自由基、抗微生物、抗腫瘤活性、抗抑郁和神經(jīng)保護等多重作用[14，15]。研究發(fā)現(xiàn)穗花杉雙黃酮可促進人肝癌Huh7和Hep3B細胞凋亡，抑制肝癌細胞增殖，穗花杉雙黃酮可下調(diào)己糖激酶2（HK2）蛋白表達，抑制糖酵解，導(dǎo)致Bcl2/Bax下降。進一步研究發(fā)現(xiàn)穗花杉雙黃酮可誘導(dǎo)活性氧水平增加，從而抑制了JAK2/STAT3信號通路，穗花杉雙黃酮通過調(diào)節(jié)JAK2/STAT3信號軸下調(diào)HK2表達，抑制糖酵解以促進肝癌細胞凋亡[16]。

2.1.5槐米? 其味苦，有涼血止血、清瀉肝火的功效，主治血證、肝火上炎之頭痛眩暈?；泵字兄饕钚猿煞譃殚纹に?，具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤、抗血栓、防治神經(jīng)退行性變、逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥等廣泛的藥理作用[17]。Wu L等[18]研究了槲皮素在人肝癌細胞LM3和裸鼠肝腫瘤模型中的作用，結(jié)果表明，槲皮素在體內(nèi)和體外均能抑制肝癌的生長。槲皮素可以干擾LM3細胞的增殖和細胞周期分布，誘導(dǎo)細胞凋亡。同時槲皮素能抑制LM3細胞的遷移和侵襲，促進HCC自噬。AG490是JAK2的阻斷劑，可抑制p-JAK2、p-STAT3表達，槲皮素可進一步下調(diào)AG490抑制p-JAK2、p-STAT3表達，還可抑制IL-6誘導(dǎo)的p-JAK2、p-STAT3表達上調(diào)。槲皮素可能通過下調(diào)JAK2和STAT3的活化發(fā)揮其抗癌作用。

2.2萜類

2.2.1樟芝? 其味辛、苦，具有清熱火、行氣血、理氣機等作用，善治火證、熱證、氣血阻滯等病癥。樟芝有保肝、抗炎、免疫調(diào)節(jié)和抗腫瘤等多種生物活性。研究發(fā)現(xiàn)含乙酸乙酯的樟芝菌絲體乙醇提取物有抗HCC作用，可降低人肝癌HepG2和SMMC-7721細胞活力，誘導(dǎo)細胞凋亡，并抑制細胞遷移和侵襲，含乙酸乙酯的樟芝菌絲體乙醇提取物可下調(diào)p-JAK2蛋白水平、p-STAT3 mRNA和p-STAT3蛋白水平，進而抑制STAT3下游分子Bcl-2、Bcl-xL、MMP-2和MMP-9表達，與體外結(jié)果一致，含乙酸乙酯的樟芝菌絲體乙醇提取物可誘導(dǎo)肝癌模型小鼠腫瘤細胞凋亡，抑制JAK2/STAT3活化[19]，說明含乙酸乙酯的樟芝菌絲體乙醇提取物可能是一種潛在的有效的抗肝癌藥物，其可能通過抑制JAK2/STAT3信號通路發(fā)揮其抗HCC作用。

2.2.2青蒿? 其味辛、苦，有清虛熱、除骨蒸、解暑熱、截瘧疾之功效，善于治療瘧疾寒熱、外感暑熱、陰虛內(nèi)熱、陰分伏熱等。青蒿素是傳統(tǒng)中藥青蒿的提取物之一，在瘧疾治療中發(fā)揮著重要的作用，此外還有抗腫瘤生物活性，可抑制腫瘤細胞增殖和侵襲轉(zhuǎn)移、抑制腫瘤血管生成、促進腫瘤細胞凋亡、誘導(dǎo)腫瘤細胞死亡、調(diào)節(jié)免疫功能、逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥性等[20]。研究發(fā)現(xiàn)青蒿素能降低肝癌模型小鼠肝腫瘤組織中p-JAK2、p-STAT3表達水平，上調(diào)Caspase-3表達水平，青蒿素可能通過調(diào)節(jié)JAK2/STAT3信號通路活化促進肝癌細胞凋亡，從而發(fā)揮其抗腫瘤作用[21]。

2.2.3斑鰲? 其味辛，主要功效是破血逐瘀、功毒蝕瘡、散解消癥，應(yīng)用于癥瘕、頑癬、癰疽、瘰疬等，外敷有發(fā)泡作用。去甲斑鰲素是斑鰲有效活性成分之一，有明確的抗腫瘤活性，EMT在HCC的發(fā)生和轉(zhuǎn)移中起著關(guān)鍵作用，去甲斑鰲素可抑制IL-6誘導(dǎo)的人肝癌LMM3和SMMC-7721的EMT和細胞侵襲，降低p-JAK2、p-STAT3和Twist表達，上調(diào)E-鈣粘蛋白mRNA及其蛋白表達，下調(diào)N-鈣粘蛋白、波形蛋白mRNA及N-鈣粘蛋白、波形蛋白表達，還可抑制IL-6誘導(dǎo)激活的JAK2/STAT3/TWIST信號通路，抑制EMT，從而影響HCC遷移和侵襲[22]。

2.3醌類? 丹參：其味苦，主要功效是活血祛瘀、通經(jīng)止痛、涼血消癰、清心除煩，為臨床常用活血化瘀傳統(tǒng)中藥之一。善治婦人月事不調(diào)和痛經(jīng)、血瘀諸痛、乳癰、失眠等。隱丹參酮是丹參干燥根及根莖中提取的有效脂溶性成分之一，對神經(jīng)系統(tǒng)疾病、肝膽癌、前列腺癌、宮頸癌等有良好的治療作用。研究顯示[23]，隱丹參酮有效抑制小鼠肝癌Hepa1-6細胞增殖，進一步研究發(fā)現(xiàn)其顯著抑制p-JAK2蛋白表達，并呈劑量和時間依賴性降低p-STAT3水平，表明其通過JAK2/STAT3信號通路抑制肝癌細胞增殖。

2.4酚酸類? 姜黃：其味辛、苦，有破血行氣、通經(jīng)止痛之功效，主治氣滯血瘀諸痛證、風(fēng)濕肩臂疼痛等。姜黃素（Curcumin，CUR）是源于姜黃的一種天然多酚化合物，具有抗炎、抗氧化應(yīng)激、抗腫瘤、抗微生物等多方面的藥理作用。研究發(fā)現(xiàn)[24]，CUR處理人肝癌SK-HEP-1細胞后，其上調(diào)p-JAK2和p-STAT3水平，且伴隨Bcl-2和Bcl-xL表達水平的強烈降低和Bax表達的增加，說明CUR通過抑制JAK2/STAT3信號傳導(dǎo)途徑及下游基因表達來降低細胞活性、促進其凋亡。

2.5多糖類? 南瓜：其味甘，具有補益脾氣、解毒殺蟲之良效，臨床主治便溏、久病脾氣虛弱、蛔蟲等病癥。南瓜多糖是南瓜提取物中具有生物活性成分的一種多糖類化合物，有降糖、降脂、抗氧化、抑制腫瘤、抗疲勞、免疫增強、抑菌等多種藥理作用[25]。體內(nèi)動物實驗結(jié)果顯示[26]，南瓜多糖抑制小鼠肝癌HepG2移植瘤生長，且未見明顯毒性作用;體外實驗發(fā)現(xiàn)南瓜多糖抑制p-JAK2表達，下調(diào)p-STAT3 mRNA及p-STAT3水平，南瓜多糖可能是通過下調(diào)JAK2/STAT3信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑誘導(dǎo)人肝癌HepG2細胞凋亡。

綜上所述，JAK2/STAT3信號通路持續(xù)激活在肝癌的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，多種中藥單體可通過調(diào)節(jié)JAK2/STAT3信號途徑抑制HCC細胞增殖，促進腫瘤細胞凋亡，抑制腫瘤遷移和侵襲。中藥單體在治療HCC上有著極大的潛力。然而，目前大部分中藥單體治療HCC還局限在細胞水平、動物實驗研究，對于其毒副作用、生物利用度等尚不十分明確，需進一步加強研究，從而為實驗過渡到臨床治療HCC提供理論參考。

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收稿日期：2019-10-22;修回日期：2019-11-06

編輯/肖婷婷