圍月經(jīng)期哮喘的研究進(jìn)展

牛 茜綜述，陶曉南審校

0 引 言

圍月經(jīng)期哮喘(perimenstrual asthma，PMA)是哮喘病中的一種表現(xiàn)形式，發(fā)生于女性的特殊生理時(shí)期，1931年由Frank首次報(bào)道。月經(jīng)是伴隨卵巢周期而出現(xiàn)的子宮內(nèi)膜剝脫及出血，正常情況下月經(jīng)具有周期性，一般為21～35 d，平均為28 d，故PMA具有周期性發(fā)作的特點(diǎn)，占女性哮喘患者的11%～44%[1-2]。PMA的初次發(fā)病可出現(xiàn)在月經(jīng)初潮前2～3 d，也可發(fā)生于某次月經(jīng)期間或經(jīng)前的間歇期[3]。根據(jù)其與月經(jīng)周期的時(shí)間關(guān)系可劃分為月經(jīng)前哮喘和月經(jīng)期哮喘，前者出現(xiàn)于月經(jīng)來潮前5～7 d，后者出現(xiàn)于月經(jīng)來潮時(shí)。PMA主要表現(xiàn)為呼吸困難的癥狀和/或呼氣流速峰值下降，最顯著的臨床表現(xiàn)為咳嗽、氣喘、胸悶和帶哮鳴音的呼氣性呼吸困難。臨床實(shí)際工作中所見此類病例并不多，推斷可能是醫(yī)者未充分重視哮喘與月經(jīng)周期的關(guān)系所致，因此為了解PMA的流行病學(xué)及診療情況，本文針對(duì)其危險(xiǎn)因素、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、治療方案的研究現(xiàn)狀作一綜述。

1 PMA的危險(xiǎn)因素

文獻(xiàn)所提及的PMA相關(guān)危險(xiǎn)因素較少，一般認(rèn)為，患PMA的婦女年齡更大，哮喘更嚴(yán)重，BMI更高，哮喘病持續(xù)時(shí)間更長，谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶1基因型陽性率更高，對(duì)阿司匹林敏感并致加重的呼吸系統(tǒng)疾病的可能性更大[2]。這種遺傳特性可能與白三烯、前列腺素等炎癥因子和性激素的水平和代謝有關(guān)。U-BIOPRED對(duì)輕至重度哮喘患者進(jìn)行的研究表明，在肥胖人群中，女性的患病率升高，并且肥胖患者可呈現(xiàn)不受控制的重度哮喘，病情加重頻率更高[4]。鼻息肉和慢性鼻竇炎也可促使PMA的發(fā)病[5]。對(duì)嚴(yán)重PMA婦女的大規(guī)模分析發(fā)現(xiàn)，PMA與對(duì)阿司匹林高敏感、胃食管反流和較低的IgE水平相關(guān)[5]。其中，對(duì)阿司匹林敏感的哮喘又稱為阿司匹林加重性呼吸系統(tǒng)疾病(aspirin-exacerbated respiratory disease，AERD)，這是一種累及上、下呼吸道的疾病，其特征是患有鼻息肉、慢性鼻竇炎基礎(chǔ)疾病，同時(shí)出現(xiàn)哮喘、組織嗜酸性粒細(xì)胞增多以及產(chǎn)生對(duì)抑制環(huán)氧合酶-1的非甾體抗炎藥的呼吸道反應(yīng)[6]。在AERD患者中，哮喘癥狀與鼻息肉和慢性鼻竇炎共存，可能是由于前列腺素E2信號(hào)的調(diào)節(jié)異常及隨后的肥大細(xì)胞活化以及半胱氨酰白三烯和前列腺素D2的產(chǎn)生[7]。PMA還與初潮年齡過早(≤11歲)、痛經(jīng)、月經(jīng)周期短、月經(jīng)出血多和經(jīng)前期綜合征有關(guān)[2，8]。

2 PMA的發(fā)病機(jī)制

2.1 炎癥介質(zhì)

2.1.1 白三烯白三烯是強(qiáng)有力的炎癥介質(zhì)，通過作用于細(xì)胞膜的白三烯受體發(fā)揮作用，可引起支氣管痙攣，增加氣道高反應(yīng)性和黏液分泌，加重氣道黏膜水腫，促進(jìn)氣道平滑肌增生，在哮喘發(fā)病機(jī)制中起重要作用。研究已經(jīng)證明白三烯受體存在于人類子宮平滑肌層，子宮組織有合成和代謝白三烯的能力，并且發(fā)現(xiàn)PMA患者血清白三烯C4水平月經(jīng)前期較月經(jīng)中期明顯升高，而無PMA婦女則不升高[9]，這可能是圍月經(jīng)期哮喘的發(fā)生機(jī)制之一。

2.1.2前列腺素前列腺素可調(diào)節(jié)肺血管和支氣管平滑肌的舒縮功能。前列腺素F使支氣管平滑肌收縮，氣道阻力增加，產(chǎn)生呼氣性呼吸困難和喘息癥狀。前列腺素E則可使支氣管平滑肌擴(kuò)張。前列腺素F和前列腺素E之間的平衡維持著支氣管的正常張力。前列腺素F還可引起子宮內(nèi)膜壞死、出血，形成月經(jīng)。肺是前列腺素合成、釋放和滅活的主要場所，子宮內(nèi)膜和子宮平滑肌亦有合成前列腺素的能力，已證實(shí)哮喘發(fā)作期患者血漿前列腺素F和前列腺素E均增高，而前列腺素F增高明顯。故有研究認(rèn)為月經(jīng)期前列腺素F合成明顯增加，誘導(dǎo)速發(fā)型超敏反應(yīng)，氣道反應(yīng)性增高，可能為PMA患者的發(fā)病基礎(chǔ)[10]。該研究中共納入11例PMA患者，其中6例有哮喘家族史，故認(rèn)為遺傳因子控制著氣道對(duì)環(huán)境刺激的高反應(yīng)性，也是哮喘發(fā)病的重要基礎(chǔ)。

2.2性激素Zein等[11]指出在哮喘中存在性別差異，并且在整個(gè)生命周期中都會(huì)發(fā)生性別差異。一般認(rèn)為，青春期前男性哮喘患病率高于女性，而在青春期后這種性別差異發(fā)生逆轉(zhuǎn)，直至絕經(jīng)期表現(xiàn)為女性相較于男性更易罹患哮喘。與男性相比，女性受哮喘的影響更嚴(yán)重，早期歐洲重癥哮喘網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)就顯示女性被分類為重癥哮喘的可能性是男性的4倍，初級(jí)醫(yī)療單位研究同樣發(fā)現(xiàn)晚發(fā)型哮喘和更頻繁發(fā)作的哮喘中女性更多見[12]，這包括更大的激素治療負(fù)擔(dān)、更頻繁的急診科就診、更高的住院率和更高的ICU入住率[5]。與哮喘相關(guān)的女性死亡人數(shù)已增加了30%[13]。PMA患者圍月經(jīng)期血清雌二醇、孕酮、睪酮、泌乳素、卵泡刺激素、黃體生成素等激素水平在下丘腦-垂體-卵巢軸的神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)作用下存在不同程度的波動(dòng)或異常[5,14]?；谛詣e的哮喘患病率變化與性激素的變化相吻合，表明性激素調(diào)節(jié)與女性PMA發(fā)病機(jī)制相關(guān)。

雌激素是已在氣道炎癥中研究的主要卵巢激素。雌激素通過核受體ER-α和ER-β以及與膜結(jié)合的G蛋白偶聯(lián)雌激素受體1發(fā)出信號(hào)。結(jié)合雌激素后激活或抑制具有雌激素反應(yīng)元件的基因的轉(zhuǎn)錄。如CD4+T細(xì)胞和M2巨噬細(xì)胞表達(dá)更多的ER-α，而B細(xì)胞和氣道上皮細(xì)胞表達(dá)更多的ER-β[15-16]。ER-α信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)增加了過敏性氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性。研究表明，雌激素不僅可通過激活樹突狀細(xì)胞，還可通過調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、氣道平滑肌細(xì)胞及氣道上皮細(xì)胞促進(jìn)2型過敏性氣道炎癥、黏液高分泌狀態(tài)、氣道重塑及氣道高反應(yīng)性[17-18]。有觀點(diǎn)認(rèn)為PMA病情惡化可能與孕酮和雌二醇濃度在黃體期的升高，或兩種激素水平在月經(jīng)前急劇下降有關(guān)[19]。表明類固醇在觸發(fā)臨床上明顯的支氣管反應(yīng)中起關(guān)鍵作用。孕酮通過氣道上皮細(xì)胞上存在的兩個(gè)主要受體PR-A和PR-B起作用，其激活可抑制40%～50%的纖毛的擺動(dòng)頻率，從而影響月經(jīng)周期中的支氣管黏膜纖毛清除率[20]。對(duì)單磷酸腺苷(adenosine monophosphate，AMP)的反應(yīng)性增強(qiáng)也有報(bào)道。AMP通過激活肥大細(xì)胞釋放支氣管收縮性介質(zhì)來間接誘導(dǎo)支氣管收縮，推斷在黃體期AMP反應(yīng)性增加是由于肥大細(xì)胞受性激素影響，腺苷酸受體增敏，在對(duì)腺苷的反應(yīng)中產(chǎn)生較低的介質(zhì)釋放閾值[21]。卵巢激素增強(qiáng)，而雄激素抑制可激活哮喘氣道炎癥的先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)[18]。在男性青春期觀察到的哮喘發(fā)病率下降表明，男性性激素具有保護(hù)作用。第2組先天性淋巴細(xì)胞是2型細(xì)胞因子的快速有效生產(chǎn)者，代表著介導(dǎo)Th2依賴性免疫反應(yīng)的啟動(dòng)和腸道寄生蟲的快速消除的早期來源[22-23]。Laffont等[24]研究表明雄激素可通過負(fù)向調(diào)節(jié)ILC2穩(wěn)態(tài)，限制其響應(yīng)IL-33而局部擴(kuò)增的能力，從而在2型氣道炎癥中起著至關(guān)重要的保護(hù)作用。泌乳素對(duì)哮喘女性影響的數(shù)據(jù)較少，目前研究認(rèn)為泌乳素促進(jìn)Th1型細(xì)胞反應(yīng)[25]。Ochoa-Amaya等[26]研究證明，在抗原刺激之前在大鼠中誘發(fā)的高泌乳素血癥減少了過敏性肺部炎癥，表明泌乳素可能在哮喘中起到免疫調(diào)節(jié)的作用。

2.3免疫相關(guān)因素哮喘是典型的2型免疫反應(yīng)介導(dǎo)的疾病[27]。PMA患者外周血中CD3+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞均低于正常，CD3+T細(xì)胞又稱為成熟T細(xì)胞或總T細(xì)胞，T細(xì)胞總數(shù)減少，提示PMA患者存在免疫功能障礙或低下。此外PMA患者還伴隨有Th2、Th2/Th1、Tc2、Tc1、Tc/Ts細(xì)胞減少，出現(xiàn)免疫調(diào)節(jié)功能紊亂，從而誘發(fā)免疫變態(tài)性反應(yīng)。免疫功能的紊亂是普通哮喘發(fā)病的機(jī)理之一，說明PMA患者存在著與普通哮喘相同的發(fā)病機(jī)制[14]。得克薩斯大學(xué)休斯敦醫(yī)學(xué)中心的研究人員對(duì)14名健康婦女進(jìn)行了研究(其中有7人正在服用口服避孕藥)，指出在整個(gè)月經(jīng)周期，細(xì)胞因子反應(yīng)向著Th2型細(xì)胞因子反應(yīng)轉(zhuǎn)變，為圍月經(jīng)期已知的以免疫為基礎(chǔ)的病理學(xué)臨床癥狀的加重(如哮喘)提供了一種可能機(jī)制[28]。Pereira等[29]研究發(fā)現(xiàn)PMA與總IgE水平密切相關(guān)，但與特異性過敏原無關(guān)，特異反應(yīng)性影響育齡期女性PMA的臨床表現(xiàn)。

2.4藥物影響最近，有臨床證據(jù)表明，使用避孕藥與肺功能受損有關(guān)，使用避孕藥是哮喘癥狀持續(xù)或加重的一個(gè)危險(xiǎn)因素[30]。Mandhane等[31]研究中，在未使用口服避孕藥的女性中，孕激素水平的升高與呼出氣一氧化氮水平的升高相關(guān)，這也表明炎癥過程與孕激素有關(guān)。此外，蘇格蘭健康調(diào)查表明，口服避孕藥的婦女其經(jīng)醫(yī)生診斷哮喘的風(fēng)險(xiǎn)降低，這種降低也可能與每年因哮喘急診處理超過3次有關(guān)。激素避孕藥是否影響哮喘癥狀，各大研究結(jié)論不一。應(yīng)當(dāng)在幾個(gè)周期和季節(jié)內(nèi)進(jìn)行更多研究，以增加樣本量和婦女使用類似類型的避孕藥物來確定。對(duì)于嚴(yán)重的哮喘患者，月經(jīng)期使用阿司匹林等非甾體抗炎藥可能會(huì)引起月經(jīng)期哮喘發(fā)作[32]。嚴(yán)重哮喘研究計(jì)劃報(bào)告說，PMA與阿司匹林敏感性哮喘之間存在很強(qiáng)的聯(lián)系。Ryan等[6]研究發(fā)現(xiàn)，AERD女性患者中有24%報(bào)道PMA，這可能與AERD早期發(fā)作、月經(jīng)相關(guān)的鼻竇炎癥狀加重有關(guān)。有研究表明，在排卵期用阿司匹林進(jìn)行刺激試驗(yàn)，其經(jīng)前或排卵期的激素變化是誘發(fā)呼吸困難癥狀的重要因素[33]。

3 PMA的臨床表現(xiàn)

PMA主要表現(xiàn)為呼吸困難的癥狀和/或呼氣流速峰值下降，最顯著的臨床表現(xiàn)為咳嗽、氣喘、胸悶和帶哮鳴音的呼氣性呼吸困難，通常在月經(jīng)來潮前或月經(jīng)來潮時(shí)出現(xiàn)氣道反應(yīng)性增高、癥狀惡化、用力肺活量降低及急救藥物使用增加等情況。PMA患者可表現(xiàn)為典型的哮喘發(fā)作癥狀，也可僅表現(xiàn)為胸悶、咳嗽、氣喘、呼吸困難中的一項(xiàng)或幾項(xiàng)。Pereira等[1]認(rèn)為PMA患者可表現(xiàn)出哮喘的各種嚴(yán)重程度。有證據(jù)表明PMA患者氣道炎癥增加，表現(xiàn)為痰中嗜酸性粒細(xì)胞水平升高和呼出氣一氧化氮水平增高[34-35]。故出現(xiàn)呼吸困難，阻塞性通氣功能礙障，F(xiàn)EV1%和呼氣流速高峰降低。已有臨床和流行病學(xué)研究表明，30%～40%的哮喘婦女在月經(jīng)周期的黃體期可出現(xiàn)哮喘癥狀惡化[5,36]，認(rèn)為可能是在黃體期，雌二醇與孕酮的比例顯著增加，導(dǎo)致疾病在月經(jīng)期這一特殊時(shí)期惡化[19]。

4 PMA的治療方案

哮喘管理的長期目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)良好的癥狀控制，并將與哮喘相關(guān)的死亡率、加重風(fēng)險(xiǎn)、持續(xù)性氣流限制和治療的副作用最小化。2018GINA指南建議所有的哮喘患者都應(yīng)根據(jù)需要或規(guī)律得接受吸入激素(inhaled corticosteroids，ICS)治療，以控制哮喘癥狀并減少哮喘嚴(yán)重惡化的風(fēng)險(xiǎn)[37]。在此基礎(chǔ)上，對(duì)于哮喘癥狀持續(xù)和/或低劑量ICS治療時(shí)癥狀仍持續(xù)或加重的患者，可考慮增加ICS劑量，或加強(qiáng)治療即聯(lián)合使用ICS和長效β2受體激動(dòng)劑，或聯(lián)合使用ICS和短效β2受體激動(dòng)劑，繼之可根據(jù)病情需要考慮使用白三烯受體拮抗劑(leukotriene receptor antagonist，LTRA)、聯(lián)合使用ICS和LTRA、聯(lián)合使用ICS和長效膽堿能受體拮抗劑、全身應(yīng)用激素、抗IgE藥物、抗IL5/5R藥物、抗IL-4R藥物等。該指南也提到對(duì)于PMA的管理策略除外針對(duì)哮喘的常規(guī)治療方案外，口服避孕藥和/或白三烯受體拮抗劑可能會(huì)有所幫助(D級(jí)證據(jù))，但究竟上述療法是否有效尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。蔡紹曦等[38]提到PMA的治療思路，包括糖皮質(zhì)激素、白三烯受體拮抗劑、性激素干預(yù)治療，其中性激素干預(yù)主要指口服避孕藥、肌肉注射孕酮、戈舍瑞林、脫氫表雄酮。

由于PMA屬于哮喘的特殊類型，其病理變化及病程表現(xiàn)具有自身獨(dú)特性，故臨床上、科研工作中除應(yīng)用指南中提到的治療原則外還存在著一些更具特異性的治療方法，筆者通過閱讀文獻(xiàn)將幾種較為特殊的治療方法簡要列舉如下。

4.1癥狀出現(xiàn)前預(yù)防用藥Lei等[39]報(bào)道了一例27歲的PMA患者，該患者在已經(jīng)接受了5年的哮喘標(biāo)準(zhǔn)化治療后療效欠佳，在這種情況下，開始了每月月經(jīng)前7天接受口服強(qiáng)的松干預(yù)治療，結(jié)果顯示效果顯著，故推論稱小劑量口服強(qiáng)的松經(jīng)前治療可能是治療PMA的新方向。

4.2性激素治療孕酮對(duì)于哮喘可發(fā)揮多項(xiàng)有益效應(yīng)：可加強(qiáng)異丙腎上腺素介導(dǎo)的氣管平滑肌舒張，減輕平滑肌收縮，增加中樞呼吸驅(qū)動(dòng)并發(fā)揮抗炎效應(yīng)等。Tan等[40]對(duì)18例哮喘患者進(jìn)行了評(píng)估，通過比較自然月經(jīng)周期和口服聯(lián)合避孕藥(oral contraceptives，OCP)時(shí)哮喘患者的氣道反應(yīng)性，發(fā)現(xiàn)接受OCP治療可減弱哮喘患者氣道反應(yīng)性和呼氣流速峰值的周期性變化，從而改善哮喘癥狀。Velez-Ortega等[41]報(bào)道了口服避孕藥對(duì)誘導(dǎo)的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(induced regulatory T cells，iTregs)產(chǎn)生的影響，iTregs的失調(diào)在哮喘的病理生理學(xué)中起重要作用，在這項(xiàng)研究中，服用口服避孕藥的患者表現(xiàn)出血清性激素水平降低，這與較高的iTreg誘導(dǎo)率、更好的哮喘控制和較低的呼出氣一氧化氮水平有關(guān)。睪酮由卵巢和腎上腺分泌，可通過減少雄激素受體的Th2細(xì)胞反應(yīng)來發(fā)揮免疫抑制和抗炎作用。Monatano等[42]的研究結(jié)果解釋了睪酮對(duì)下呼吸道功能的影響，該研究發(fā)現(xiàn)睪酮通過阻滯鈣通道誘導(dǎo)支氣管松弛，從而松弛氣道平滑肌并增加氣流。在Oliveira等[43]的一項(xiàng)研究中，與對(duì)照動(dòng)物相比，接受卵巢切除或接受選擇性雌激素受體拮抗劑治療的雌性大鼠發(fā)生的過敏性氣道炎癥較少。

4.3促性腺激素釋放激素類似物干預(yù)治療用促性腺激素釋放激素類似物抑制促性腺激素分泌和卵巢功能已被認(rèn)為是一種合理和創(chuàng)新的輔助治療PMA的方法，Murray等[44]報(bào)道了一例32歲PMA患者，月經(jīng)來潮前呼氣流速峰值下降，需要反復(fù)入院，創(chuàng)新性使用促性腺激素釋放激素類似物戈舍瑞林干預(yù)治療，隨訪14個(gè)月，隨訪期間患者呼吸道癥狀改善，經(jīng)前期呼氣流速峰值下降，維持潑尼松龍用量減少，不再入院。促性腺激素釋放激素類似物可通過負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制抑制促性腺激素分泌，從而抑制黃體生成素和卵泡刺激素合成，導(dǎo)致可逆性閉經(jīng)，減輕哮喘患者的哮喘嚴(yán)重程度、減少哮喘的發(fā)作頻率和住院時(shí)間、減少發(fā)病時(shí)激素的需要量。

4.4徹底阻斷月經(jīng)周期子宮輸卵管卵巢切除術(shù)是治療月經(jīng)性肺科急癥的最有效方法，可使大多數(shù)患者獲得痊愈[2]，對(duì)于PMA患者，如藥物治療效果不佳又無再次妊娠要求者可行此術(shù)，目的是減少雌激素的刺激及減少PG合成[28]。

5 結(jié) 語

目前，對(duì)于PMA尚缺乏系統(tǒng)性大樣本的研究，故其診斷標(biāo)準(zhǔn)、發(fā)病機(jī)制、治療原則仍無統(tǒng)一定論，尤其在其發(fā)病機(jī)制與治療中關(guān)于性激素方面，現(xiàn)有的研究及報(bào)道中似乎存在一定程度的矛盾性，尚需醫(yī)務(wù)工作者對(duì)其進(jìn)行深入的研究及探討，以期揭開該病的神秘面紗，并與其他類型的哮喘相鑒別，達(dá)到預(yù)防及早診早治早控的目的。