非甾體抗炎藥防治乳腺癌的研究進(jìn)展

楊浩，吳愛國

(南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院普通外科，廣州 510282)

全球每年有不少于50萬的女性因乳腺癌死亡，目前其發(fā)病率居我國城鄉(xiāng)女性的首位，且我國居民的癌癥發(fā)病率呈持續(xù)上升趨勢[1-2]。腫瘤發(fā)病率逐年增長的同時(shí)嚴(yán)重危害著人類健康,因此防止或減少腫瘤的發(fā)生、發(fā)展尤為重要，使用化學(xué)藥物來預(yù)防腫瘤的發(fā)生或影響腫瘤細(xì)胞的特性是這一領(lǐng)域研究的一個(gè)重要方面，近年來化學(xué)藥物中的抗炎藥與腫瘤之間的關(guān)系受到越來越多的重視。大量臨床前、觀察性和臨床數(shù)據(jù)的證據(jù)支持非甾體抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)可能用于癌癥的預(yù)防，并可能作為癌癥治療的輔助性手段。NSAIDs不僅相對安全且價(jià)格低廉，而且具有預(yù)防、治療或緩解幾種常見、慢性與年齡有關(guān)疾病的潛力，如預(yù)防心血管事件，降低癌癥風(fēng)險(xiǎn)，治療炎癥，控制疼痛等。在防治癌癥方面，既往相關(guān)研究表明NSAIDs可以降低結(jié)直腸癌、食管癌、卵巢癌等癌癥的發(fā)病率及死亡率[3-4]，因而對于NSAIDs是否可以防治乳腺癌也受到廣泛關(guān)注。大量研究表明，NSAIDs的使用不僅可以降低乳腺癌的發(fā)病率和死亡率，還能抑制乳腺癌的發(fā)展、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)[5-10]；但有部分研究顯示，長期使用NSAIDs與降低罹患乳腺癌的概率和乳腺癌的死亡風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)[11-12]。選擇偏倚、隨訪時(shí)間短、NSAIDs不同的治療效果、適應(yīng)證和使用模式以及NSAIDs對環(huán)加氧酶(cyclooxygenase,COX)不同程度的抑制作用等可能是造成研究結(jié)果矛盾的原因[13]。NSAIDs能否作為乳腺癌預(yù)防和治療的新策略尚存在爭議?，F(xiàn)就NSAIDs防治乳腺癌潛在的病理生理學(xué)機(jī)制、循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等進(jìn)行綜述。

1 NSAIDs防治乳腺癌的病理生理學(xué)機(jī)制

NSAIDs主要通過抑制COX來阻斷炎癥的發(fā)生發(fā)展，并可以影響前列腺素的合成，這被廣泛認(rèn)為是NSAIDs抗癌作用的主要機(jī)制[14]。分析相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，前列腺素(prostaglandin,PG)E2、血栓素A2和丙二醛等與乳腺癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，它們均在COX-1和COX-2的聯(lián)合催化作用下由PGH2轉(zhuǎn)化生成，因此NSAIDs可通過抑制COX-1及COX-2的活性發(fā)揮抵抗乳腺癌的作用。①COX-1的相關(guān)機(jī)制：COX-1雖然在正常乳腺上皮組織中弱表達(dá)或不表達(dá)，但其可通過血管內(nèi)皮生長因子、血栓素A2等介質(zhì)起到促進(jìn)乳腺癌的發(fā)生和轉(zhuǎn)移的作用，并參與腫瘤新生血管的形成[15]。也有學(xué)說解釋癌癥發(fā)展與炎癥誘導(dǎo)的血小板脫顆粒釋放的血管內(nèi)皮生長因子等血管生成調(diào)節(jié)因子有關(guān)，該過程可以通過阿司匹林、酮咯酸等NSAIDs抑制COX-1活性、抗血小板、減弱血管生成調(diào)節(jié)因子等作用影響腫瘤細(xì)胞外滲、血管生成和組織侵襲的發(fā)生[16-18]。②COX-2的相關(guān)機(jī)制：有研究顯示，PG-內(nèi)過氧化物合成酶2在腫瘤中的過表達(dá)與促進(jìn)血管生成和抑制細(xì)胞凋亡有關(guān)[19]。而NSAIDs已被證明可通過抑制COX-2途徑減少PG-內(nèi)過氧化物合成酶2的合成來影響癌細(xì)胞的增殖、運(yùn)動(dòng)和侵襲[20-21]。COX-2在正常乳腺組織中檢測不到，但在癌前病變和惡性病變中過表達(dá)，間接印證了炎癥與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)[22-24]。COX-2表達(dá)水平與炎癥介質(zhì)以及Wnt等乳腺癌促癌基因的表達(dá)呈正相關(guān)，因此在乳腺癌組織中COX-2常處于過表達(dá)狀態(tài)[25-26]。有文獻(xiàn)報(bào)道，塞來昔布可通過抑制PGE2的合成并下調(diào)Wnt通路活性來影響乳腺癌干細(xì)胞，發(fā)揮抑制乳腺癌細(xì)胞增殖、減弱乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移等作用[27]。③PGE2與免疫功能的相關(guān)機(jī)制：PGE2被認(rèn)為是一種強(qiáng)有力的有絲分裂原和潛在的化學(xué)預(yù)防靶點(diǎn)[10,28-29]。PGE2可與表皮生長因子共同發(fā)揮作用，一方面體現(xiàn)在對乳腺上皮細(xì)胞的分裂和增殖發(fā)揮促進(jìn)作用，另一方面是可以對乳腺上皮細(xì)胞的凋亡發(fā)揮抑制作用[14]。PGE2還與機(jī)體免疫狀態(tài)有關(guān)，主要體現(xiàn)在抑制淋巴細(xì)胞增殖、減小自然殺傷細(xì)胞的細(xì)胞毒性等方面，使腫瘤細(xì)胞在免疫監(jiān)督功能受損的情況下更易于逃逸，因而使乳腺癌發(fā)生率增加。但阿司匹林可以通過減少PGE2產(chǎn)生來有效抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖，并使免疫監(jiān)督功能正常發(fā)揮作用[15]。上述機(jī)制表明，阿司匹林聯(lián)合免疫治療的抗癌效果較單獨(dú)使用免疫治療更顯著[30]。有數(shù)據(jù)分析顯示，在不經(jīng)常使用NSAIDs的絕經(jīng)后婦女中，高PGE2水平與乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[31]。④炎癥的相關(guān)機(jī)制：流行病學(xué)已證實(shí)約25%的癌癥是由炎癥引起，機(jī)體局部微環(huán)境可通過慢性炎癥發(fā)生改變，并因此激活與多種炎癥介質(zhì)及蛋白相關(guān)的內(nèi)源性和外源性信號(hào)刺激癌癥的發(fā)生、發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)，丙二醛在局部炎癥組織中表達(dá)增加，并通過引起堿基對替換和移碼突變的方式導(dǎo)致癌變的發(fā)生[15]。因此，NSAIDs不僅可以對局部長期慢性炎癥有消除作用，也可降低癌變的概率。⑤激素的相關(guān)機(jī)制：高雌激素水平作為乳腺癌的高危因素，NSAIDs的使用可以降低雌激素水平[32]。雌激素能夠通過芳香酶相關(guān)基因在PG的作用下引發(fā)合成，而NSAIDs在發(fā)揮抑制PG生成作用的同時(shí)不僅可以減少雌激素的合成，且較低水平的PG也會(huì)抑制芳香化酶活性，血清雌激素水平下降使激素受體陽性腫瘤的發(fā)生率降低并延緩了腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移[7,33-34]。⑥乳腺絲抑蛋白(Maspin)的相關(guān)機(jī)制：近年研究發(fā)現(xiàn)，Maspin作為一種腫瘤抑制因子在正常乳腺上皮細(xì)胞中高表達(dá)，在乳腺癌細(xì)胞中低表達(dá)，且在動(dòng)物和人類中均顯示出抑制乳腺癌生長和轉(zhuǎn)移的作用[35]。有研究證實(shí)，阿司匹林可以通過增加乳腺組織中的Maspin產(chǎn)生來抑制乳腺腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移[36-38]。

2 NSAIDs預(yù)防乳腺癌的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

NSAIDs主要包括兩種類型:傳統(tǒng)的非選擇性NSAIDs，可以同時(shí)抑制COX-1和COX-2，如阿司匹林、吲哚美辛、雙氯芬酸、舒林酸等；選擇性NSAIDs，僅能抑制COX-2，如塞來昔布、尼美舒利等。在NSAIDs預(yù)防乳腺癌的相關(guān)研究中，阿司匹林作為重要的一部分取得了較理想的效果。低劑量阿司匹林在臨床上多用于心血管疾病的預(yù)防，主要通過抑制COX-1發(fā)揮作用，而在預(yù)防乳腺癌的研究中還發(fā)現(xiàn)阿司匹林作為乳腺癌的預(yù)防和輔助性治療藥物不僅可以降低乳腺癌的發(fā)病率、死亡率，還對乳腺癌的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移發(fā)揮抑制作用[5-7,33]。經(jīng)常服用阿司匹林的女性患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)較從未服用過阿司匹林的女性降低了約20%，較高的使用頻率與較低的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[1]，尤其針對肥胖女性的分析顯示長期服用阿司匹林與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)[39]。在相關(guān)的前瞻性臨床研究中發(fā)現(xiàn)，長期服用阿司匹林與有良性乳腺疾病病史或乳腺癌家族史患者的乳腺癌發(fā)病率降低有關(guān)[33,40]。盡管大多數(shù)的結(jié)論支持阿司匹林可以有效預(yù)防乳腺癌，但目前關(guān)于阿司匹林能否作為乳腺癌防治藥物仍存在爭議，部分研究顯示阿司匹林與乳腺癌的發(fā)病率和死亡率降低無關(guān)[12,41-43]。另有基于現(xiàn)存證據(jù)的分析顯示，服用阿司匹林的乳腺癌患者中可能只有小部分可以獲益[44]。對比阿司匹林預(yù)防乳腺癌的作用，非阿司匹林NSAIDs的相關(guān)研究結(jié)果并不明確，與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系目前仍有爭議，在Bardia等[1]的研究中，非阿司匹林NSAIDs對乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的影響與患者的雌激素受體、孕激素受體狀態(tài)無關(guān)，風(fēng)險(xiǎn)沒有降低與從未/罕見使用選擇性COX-2抑制劑相關(guān)。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)與非選擇性非阿司匹林NSAIDs之間無相關(guān)性，也不受非選擇性非阿司匹林NSAIDs或選擇性COX-2抑制劑使用時(shí)機(jī)的影響[13]。在聯(lián)合使用阿司匹林和其他NSAIDs的分析中，僅觀察到使用阿司匹林或同時(shí)使用兩者的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)較低，這種模式對于所有激素受體狀態(tài)的患者均一致[1]。而使用選擇性COX-2抑制劑之前無論是否使用過NSAIDs，均與乳腺癌發(fā)生率無關(guān)，且無證據(jù)表明僅使用選擇性COX-2抑制劑的女性患乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)降低[13]。

3 NSAIDs治療乳腺癌效果的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

3.1NSAIDs與乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移 流行病學(xué)研究表明，NSAIDs可明顯降低先前接受過治療的導(dǎo)管原位癌或浸潤性癌患者復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)[45-46]。分析乳腺癌復(fù)發(fā)的研究提示，早期復(fù)發(fā)是由血管微轉(zhuǎn)移和單細(xì)胞激活引起，兩種事件均由手術(shù)切除原發(fā)腫瘤引發(fā)[18]。而NSAIDs之所以能夠顯著降低先前接受過手術(shù)治療患者的乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，可能歸因于NSAIDs抑制了引發(fā)轉(zhuǎn)移發(fā)展所必需的炎癥過程。酮咯酸作為一種抗炎鎮(zhèn)痛藥，與乳腺癌患者術(shù)后最初幾年內(nèi)較好的無病生存率相關(guān)[18]，根據(jù)相關(guān)報(bào)道可以發(fā)現(xiàn)圍手術(shù)期使用酮咯酸明顯減少了早期復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[47-48]。布洛芬在相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)研究中也顯示出可顯著降低乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，而使用其他非阿司匹林NSAIDs(萘普生、舒林酸、萘丁酮等)對復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的影響差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但這些NSAIDs與布洛芬聯(lián)用可降低疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，且復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)并未因絕經(jīng)狀態(tài)、體質(zhì)指數(shù)、激素受體狀態(tài)、癌癥分期或化療使用而有差異[45]。

3.2NSAIDs與乳腺癌患者生存 一項(xiàng)大型研究發(fā)現(xiàn)，NSAIDs的使用與全因或乳腺癌死亡率無關(guān)[49]。但在另一項(xiàng)健康研究中發(fā)現(xiàn)，使用NSAIDs的絕經(jīng)后乳腺癌婦女的全因死亡率顯著降低，而乳腺癌死亡率未顯著降低[50]。有研究發(fā)現(xiàn)，使用阿司匹林可降低乳腺癌患者的總死亡率及乳腺癌相關(guān)死亡率[6,51]。在相關(guān)的Meta分析中，阿司匹林也顯示出了可以減少乳腺癌復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移并使死亡率降低的作用[52]。有研究提及僅在隨訪結(jié)束前的0～6個(gè)月期間每天使用阿司匹林與未使用患者相比乳腺癌死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著下降，且在相同的時(shí)間段內(nèi)間斷使用阿司匹林與連續(xù)使用阿司匹林的患者相比患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加[53]。綜上所述，在使用除阿司匹林外的NSAIDs相關(guān)研究中缺乏更多有益于乳腺癌患者生存的有利證據(jù)，而阿司匹林的適當(dāng)使用可能對乳腺癌患者的整體預(yù)后產(chǎn)生積極影響。

4 NSAIDs防治乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)獲益分析

在全球分析中發(fā)現(xiàn)NSAIDs的使用與患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)，這種關(guān)聯(lián)在病例對照研究中較隊(duì)列研究更強(qiáng)。阿司匹林可以降低患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，但高攝入量不會(huì)增加關(guān)聯(lián)的程度[9]，而使用的頻率(>4次/d)與患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)[8]。長期口服阿司匹林的相關(guān)研究顯示，其預(yù)防癌癥的作用可以在規(guī)律服用3年后出現(xiàn)并可以將作用延續(xù)至停藥后的5年左右，而且在開始治療的5年后仍對降低癌癥死亡率有效，并持續(xù)作用至停止治療后10年[4-5]。阿司匹林作為臨床心腦血管疾病預(yù)防與治療中應(yīng)用最為廣泛的口服抗凝藥，長期持續(xù)服用雖然會(huì)增加潰瘍、出血等的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),但對于堅(jiān)持服用阿司匹林的心血管疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高且出血風(fēng)險(xiǎn)低的患者其獲益明顯大于風(fēng)險(xiǎn)。因此,相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)獲益分析也應(yīng)進(jìn)一步用于長期服用阿司匹林預(yù)防與治療乳腺癌的研究中。長期服用阿司匹林雖然對乳腺癌患者有益,但同時(shí)也增加了出血和消化道潰瘍的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而這些風(fēng)險(xiǎn)對于年齡>70歲的患者明顯升高[5]，但是承擔(dān)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)也可使心血管不良事件總體發(fā)生率降低，其中心肌梗死發(fā)生率降低了21%[54]。雖然出血和消化道潰瘍的風(fēng)險(xiǎn)是長期服用阿司匹林暫時(shí)無法規(guī)避的問題，但通過適度調(diào)整服用劑量、按時(shí)評估出血風(fēng)險(xiǎn)等方法可以降低相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的可能性。選擇合適的乳腺癌患者可能是適當(dāng)降低不良風(fēng)險(xiǎn)并提高獲益的一項(xiàng)良好舉措，如選擇年齡<70歲，既往無胃腸潰瘍病史、無幽門螺桿菌感染、無酗酒嗜好等出血風(fēng)險(xiǎn)較低的患者，或者一些心血管事件發(fā)生率較高的患者。但如果對大量健康人群預(yù)防性的給予阿司匹林等相關(guān)藥物，則不僅要考慮個(gè)體在一生中罹患任何單一類型癌癥的平均風(fēng)險(xiǎn)，還要考慮個(gè)體對于NSAIDs多種藥理作用產(chǎn)生毒性的耐受能力。

5 結(jié) 語

NSAIDs在乳腺癌防治中發(fā)揮重要作用,有望成為有效進(jìn)行癌癥預(yù)防和控制的新方法。但目前仍有許多亟待解決的問題,如阿司匹林等NSAIDs對抗乳腺癌最佳適用人群的選擇,藥物服用的最佳開始年齡、有效且安全的劑量范圍、持續(xù)服用的時(shí)間等,以及針對絕大多數(shù)不會(huì)罹患乳腺癌的健康人群采取長期的預(yù)防性治療的科學(xué)性、整體獲益效果的評估等。根據(jù)目前的相關(guān)結(jié)果分析，阿司匹林和其他NSAIDs的使用可能降低患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，特別是對于有乳腺癌家族史、既往乳腺良性疾病病史、肥胖、絕經(jīng)或激素受體陽性等乳腺癌高危因素的患者。在預(yù)后方面，阿司匹林、酮咯酸和布洛芬等可對乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)發(fā)揮防范作用,然而在生存方面NSAIDs的作用仍不明確。

總之，大部分的研究分析結(jié)果顯示NSAIDs可以用于乳腺癌的防治，但是這些證據(jù)和結(jié)論多來自流行病學(xué)的相關(guān)研究。關(guān)于NSAIDs與乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)之間相關(guān)性的研究也常會(huì)出現(xiàn)矛盾的結(jié)果，但目前尚不清楚導(dǎo)致這些差異結(jié)果的原因。相信NSAIDs在乳腺癌中的作用值得更多大規(guī)模的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究、大型和多中心的前瞻性隨機(jī)臨床對照試驗(yàn)等進(jìn)行深入的探討和論證。