中醫(yī)藥防治肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移研究進(jìn)展

孟慶娥，許尤琪，蔣晨露，師瑞瑞，方 禎

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京 210029；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院 腫瘤科，江蘇 南京 210017)

原發(fā)性肝癌是全球惡性腫瘤死亡率中位列第2位的惡性腫瘤, 據(jù)2018年全球癌癥死亡率數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，原發(fā)性肝癌患者死亡率高達(dá)8.2%，其中男性肝癌患者死亡率為10.2%，女性肝癌患者死亡率為5.6%[1]。近年來(lái)隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，不斷涌現(xiàn)出治療肝癌的新理念新方法，但目前最為有效的早、中期肝癌治愈的根治性治療手段仍以肝切除、肝移植和局部消融為主,其中手術(shù)治療是延長(zhǎng)其生存期的最重要治療手段[2]。然而肝癌手術(shù)的遠(yuǎn)期療效并不理想，究其原因是術(shù)后復(fù)發(fā)率和轉(zhuǎn)移率極高[3]。Yo-Ichi Yamashita等[4]研究發(fā)現(xiàn)肝癌術(shù)后5年內(nèi)復(fù)發(fā)率高達(dá)77%。對(duì)于肝癌復(fù)發(fā)的治療，西醫(yī)首選手術(shù)再切除，其次為微創(chuàng)局部消融治療、介入治療或其他治療[5]。在防治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移方面，通過(guò)化療及在其他治療方面進(jìn)行了一系列的研究，如放射治療(外照射和粒子植入)、靶向治療(索拉菲尼為主)等，但療效并不理想[6]。中醫(yī)藥在防治術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移方面，也進(jìn)行了大量的研究，表明其在防治肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移方面發(fā)揮了積極的作用，現(xiàn)將近年來(lái)中醫(yī)藥防治肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的臨床及實(shí)驗(yàn)研究綜述如下。

1 臨床研究

在臨床研究方面，依據(jù)患者證候結(jié)合臨床醫(yī)生的自身經(jīng)驗(yàn)，通過(guò)辨證施治利用單藥、復(fù)方以及中西醫(yī)結(jié)合等方法防治肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，取得了一定療效。

1.1 辨證施治

吳煜[7]認(rèn)為肝郁脾虛是肝癌術(shù)后的總病機(jī)，在此基礎(chǔ)上臨證又可分為脾腎兩虛、肝腎陰虛、脾虛痰凝等多種證型,基本治則為疏肝健脾，并隨證加減施治。張照蘭[8]認(rèn)為肝癌術(shù)后的基本病機(jī)為正虛邪戀，治療的基本原則為扶正祛邪,治療時(shí)以扶助正氣為主，兼以軟堅(jiān)散結(jié)、化瘀解毒。何世東[9]認(rèn)為肝癌手術(shù)及術(shù)后化療的患者多正氣虛弱為重,正虛中尤以脾腎虧虛為主，治療以扶正尤以扶脾為主,兼以補(bǔ)肝腎、祛邪。

1.2 單藥治療

趙娜[10]將60例肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)患者隨機(jī)分為治療組(單味樹(shù)舌煎劑聯(lián)合TACE)30例，對(duì)照組(單純TACE)30例，治療期為4周，統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)治療組總有效率達(dá)83.33%，明顯高于對(duì)照組的60.00%,且治療組血KPS評(píng)分、AFP、肝臟功能、瘤體大小的改善程度均明顯優(yōu)于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。劉源等[11]將204例肝癌患者隨機(jī)分為對(duì)照組(87例)和治療組(117例)，對(duì)照組給予常規(guī)支持治療，治療組在對(duì)照組的用藥基礎(chǔ)上給予消癌平注射液(主要成分為烏骨藤)治療(每日1次靜脈滴注)，治療4周后，評(píng)價(jià)所有患者臨床療效、不良反應(yīng)發(fā)生情況及治療前后血清腫瘤標(biāo)志物(AFP、CA199、CEA、AFU、CA125)水平的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)照組和治療組患者總有率分別為44.8%、79.5%，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且消癌平注射液能降低肝癌患者血清標(biāo)志物含量，抑制腫瘤細(xì)胞的惡性增殖、遷移。

1.3 中成藥及中藥復(fù)方治療

何津等[12]觀察復(fù)方苦參液對(duì)預(yù)防肝癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的治療效果，將196例接受肝切除術(shù)的原發(fā)性肝癌患者隨機(jī)分為研究組和對(duì)照組，對(duì)照組術(shù)后進(jìn)行預(yù)防性TACE，研究組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用復(fù)方苦參注射液，觀察兩組患者腫瘤復(fù)發(fā)情況及生存率，結(jié)果顯示研究組患者的2年復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組 (P<0.05)，說(shuō)明復(fù)方苦參注射液可降低肝癌切除術(shù)后 2 年內(nèi)的復(fù)發(fā)率。鐘崇等[13]將160例肝癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)的患者隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組僅予以TACE治療，治療組在TACE基礎(chǔ)上加用健脾化瘀中藥聯(lián)合治療。隨訪5年內(nèi)患者生存率，結(jié)果顯示治療組患者1、3、5年生存率分別為87.5%、27.5.6%和15.5%;對(duì)照組1、3、5年生存率分別是70.0%、18.0%和6.8%,兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，從而證實(shí)健脾化瘀法中藥聯(lián)合TACE治療肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)患者可有效提升患者生存率。

2 實(shí)驗(yàn)研究

中醫(yī)藥防治肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移方面已進(jìn)行了大量的研究工作，目前發(fā)現(xiàn)其具有阻滯肝癌細(xì)胞周期、誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡、抗血管生成、調(diào)節(jié)信號(hào)通路、改善免疫功能等作用[14]。

2.1 抑制腫瘤細(xì)胞增殖

陳曦[15]研究片仔癀通過(guò)調(diào)控細(xì)胞增殖、調(diào)亡相關(guān)蛋白Bcl-2/Bax比例、CyclinDl、CDK4和mir-483-5p及其靶基因CDKN1A(P21)表達(dá)進(jìn)而抑制肝癌干細(xì)胞生長(zhǎng)和誘導(dǎo)細(xì)胞調(diào)亡，從而抑制肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)。劉國(guó)齡[16]研究發(fā)現(xiàn)姜黃素、索拉菲尼聯(lián)用比單藥組對(duì)肝癌細(xì)胞系 HepGA-2細(xì)胞的增殖抑制作用更強(qiáng)。且兩藥聯(lián)用能通過(guò)抑制 PI3K/AKT/ mTOR 信號(hào)通路，從而加快肝癌細(xì)胞系 HepG-2細(xì)胞自噬，同時(shí)兩藥聯(lián)合誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞自噬具有協(xié)同作用。阮月璐[17]研究發(fā)現(xiàn)健脾化瘀法中藥可抑制肝癌SMMC-7721細(xì)胞增殖、活性和侵襲遷移，可有效降低肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率。

2.2 誘導(dǎo)周期阻滯與凋亡

董孟佳[18]研究發(fā)現(xiàn)健脾活血方可顯著升高促凋亡基因BaxmRNA的表達(dá)，降低肝癌細(xì)胞SMMC-7721凋亡抑制基因Bcl-2mRNAB和Survivin的表達(dá)，從而實(shí)現(xiàn)抗腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的作用。楊靜波等[19]研究發(fā)現(xiàn)苦參堿和氧化苦參堿均可提升SMMC-7721肝癌細(xì)胞增殖抑制率和凋亡率，可達(dá)到抑制肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的效果。張霞等[20]研究發(fā)現(xiàn)華蟾素注射液可能通過(guò)上調(diào)Bax及下調(diào)Bcl-2這兩種蛋白的表達(dá)，阻滯細(xì)胞于G0/G1期，誘導(dǎo)人肝癌腫瘤細(xì)胞 HepG 2凋亡，從而達(dá)到延緩肝癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的療效。

2.3 調(diào)節(jié)免疫

李媛媛等[21]研究發(fā)現(xiàn)癌痛消方可通過(guò)提高移植型肝癌大鼠的T淋巴細(xì)胞免疫功能，改善機(jī)體的免疫抑制狀態(tài)而發(fā)揮抗腫瘤作用。李蕊等[22]研究發(fā)現(xiàn)清肝化瘀顆粒既可以降低CD4+、CD25+、Treg細(xì)胞水平，也可以降低IL-10水平，證實(shí)了清肝化瘀顆?？赏ㄟ^(guò)調(diào)節(jié)免疫功能，抑制免疫抑制因子以發(fā)揮其抗腫瘤作用。陳小云[23]研究發(fā)現(xiàn)敷和備化方能夠一定程度上提高原發(fā)性肝癌TACE術(shù)后NK細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞亞群細(xì)胞水平,從而保護(hù)肝功能,達(dá)到改善肝癌術(shù)后患者臨床癥狀和提高其生存質(zhì)量的療效。

2.4 抑制腫瘤血管生成

曾榮耀[24]通過(guò)建立大鼠原發(fā)性肝癌缺氧模型，發(fā)現(xiàn)姜黃素可減少VEGF蛋白的表達(dá)，降低VEGF受體活性，抑制血管生成，起到抑制腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移的作用。林清標(biāo)等[25]研究發(fā)現(xiàn)竹節(jié)香附素A通過(guò)抑制人肝癌HepG2細(xì)胞分泌VEGF蛋白、阻斷血管生成，達(dá)到抑制肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)增殖的作用。陳鈺[26]研究發(fā)現(xiàn)南蛇藤莖乙酸乙酯提取物(COE)可下調(diào)Notch1表達(dá),抑制肝癌細(xì)胞的上皮間質(zhì)化(EMT)，減少血管生成擬態(tài)(VM)形成，從而達(dá)到抑制人肝癌裸鼠皮下移植瘤的生長(zhǎng)的效果，證實(shí)COE可抑制肝癌復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移。

2.5 調(diào)節(jié)信號(hào)通路

孫超等[27]研究發(fā)現(xiàn)白花蛇舌草有效成分HMA通過(guò)抑制IL-6/STAT3信號(hào)通路，抑制和誘導(dǎo)肝癌HepG-2細(xì)胞凋亡。王宗明等[28]研究發(fā)現(xiàn)柴胡皂苷D(SSD)可以通過(guò)負(fù)調(diào)控 mTORC 信號(hào)傳導(dǎo)通路誘發(fā)肝癌細(xì)胞自噬性死亡，從而發(fā)揮抗腫瘤活性。高業(yè)博[29]研究發(fā)現(xiàn)鱉甲煎丸化裁方借由IL-6介導(dǎo)的JAK2/STAT3JA信號(hào)通路，間接調(diào)節(jié)肝癌上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化特征分子表達(dá)，減少肝癌上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，降低肝癌侵襲和轉(zhuǎn)移能力。

2.6 增效減毒作用研究

陳曉珩[30]研究發(fā)現(xiàn)參芪扶正注射液在治療肝細(xì)胞癌的過(guò)程中,可以通過(guò)提高STAT1的基因表達(dá),達(dá)到針對(duì)IFN-α的增效作用。呂心明等[31]研究發(fā)現(xiàn)黃芪多糖聯(lián)合放療有增敏作用，能夠抑制腫瘤生長(zhǎng)、延長(zhǎng)移植瘤小鼠生存期、提高小鼠的免疫功能。吳婷婷等[32]等研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎健脾方能夠減輕索拉菲尼對(duì)機(jī)體血液系統(tǒng)的毒性反應(yīng)，抑制肝癌復(fù)發(fā)瘤體生長(zhǎng)。

2.7 逆轉(zhuǎn)多藥耐藥

廖作莊等[33]研究發(fā)現(xiàn)白花蛇舌草注射液通過(guò)下調(diào)絡(luò)氨酸,從而逆轉(zhuǎn)BEL-7402/5-FU細(xì)胞的多藥耐藥性，達(dá)到抗肝腫瘤的作用。胡禮儀等[34]研究發(fā)現(xiàn)白芍總苷通過(guò)抑制HDAC3的表達(dá)，引起MDR1表達(dá)下調(diào)，從而逆轉(zhuǎn)肝癌細(xì)胞BEL-7402/ADM的耐藥性。吳艷林等[35]研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rh2可能通過(guò)增加細(xì)胞內(nèi)藥物積累、介導(dǎo)Bax/Bcl-2信號(hào)通路以降低MDR1以及P-gp表達(dá)，從而有效逆轉(zhuǎn) HepG2/ADM 細(xì)胞的多藥耐藥性。

2.8 對(duì)PD-1表達(dá)的影響

蘇樂(lè)[36]研究發(fā)現(xiàn)健脾化瘀方能夠通過(guò)上調(diào)miR-570，來(lái)抑制B7-H1/PD-1通路，逆轉(zhuǎn)其負(fù)性反饋機(jī)制，促進(jìn)肝癌向休眠轉(zhuǎn)歸，進(jìn)而達(dá)到防治肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的作用。張海橋[37]研究發(fā)現(xiàn)龜鹿二仙膠不僅能夠降低腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)的T細(xì)胞PD-1表達(dá)水平上調(diào),同時(shí)還能夠抑制順鉑誘導(dǎo)的CTLL-2細(xì)胞凋亡,從而減少化療引起的免疫抑制,保護(hù)患者細(xì)胞免疫,有利于治療腫瘤。劉曉斌[38]研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷能顯著下調(diào)人肝癌裸鼠皮下移植瘤組織中PD-1的表達(dá),與姜黃素的聯(lián)用能進(jìn)一步加強(qiáng)抑制PD-L1、MMP-9和NF-κB等蛋白表達(dá)的作用。沈青等[39]研究發(fā)現(xiàn)冬凌草甲素除了直接的殺傷作用外,還有可能通過(guò)影響CD8+T、CD4+T表面PD-1的表達(dá)，提高CD8+T的殺傷作用,降低CD4+T細(xì)胞的炎癥特性發(fā)揮抗腫瘤免疫應(yīng)答功效，從而起到對(duì)小鼠H22肝癌細(xì)胞顯著的體內(nèi)抑瘤作用。

3 結(jié)語(yǔ)

中醫(yī)藥防治肝癌復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移有良好的臨床療效，具有不良反應(yīng)小、耐藥性弱、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)低等優(yōu)點(diǎn)。然而中藥復(fù)方的成分復(fù)雜，各單藥組成劑量沒(méi)有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，不良反應(yīng)、毒副反應(yīng)與劑量之間的關(guān)系較為模糊，這些都值得深入研究。結(jié)合現(xiàn)代先進(jìn)科學(xué)技術(shù)與臨床實(shí)踐基礎(chǔ)，篩選出中藥的有效成分，使中藥更高效地發(fā)揮其長(zhǎng)處，是臨床及研究人員需要努力的方向。