血源性感染病原菌分布的研究進(jìn)展

韓小勝，黃會(huì)

(?？谑腥嗣襻t(yī)院檢驗(yàn)科，?？?570208)

血源性感染是醫(yī)院感染常見且嚴(yán)重的類型之一，指各類病原微生物及毒素進(jìn)入血液循環(huán)，并在血循環(huán)內(nèi)繁殖、生長(zhǎng)以及釋放毒素和代謝產(chǎn)物的過(guò)程，這一過(guò)程會(huì)誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)及細(xì)胞因子的大量釋放，引起中毒、感染及全身炎癥反應(yīng)，嚴(yán)重者可誘發(fā)多器官功能障礙，增加住院治療的難度及住院治療期間的病死率[1-2]。血源性感染是嚴(yán)重全身感染性疾病，也是目前最棘手的重癥疾病之一，有極高的發(fā)病率和病死率，敏感抗菌藥物的預(yù)防性使用及治療是減少危重癥患者住院期間感染與死亡的關(guān)鍵[3]。然而，隨著抗菌藥物的濫用，各類病原菌對(duì)主要抗菌藥物的耐藥情況愈發(fā)嚴(yán)重，若要提高早期抗感染效果，還需要結(jié)合病原微生物的分布特點(diǎn)及耐藥性為患者選擇相對(duì)敏感的抗菌藥物治療[4-5]。研究發(fā)現(xiàn)，血源性感染患者檢出的病原菌以革蘭陰性菌為主，其次為革蘭陽(yáng)性菌，其他厭氧菌、真菌等相對(duì)少見[6]。同時(shí)，病原菌的分布還受地區(qū)、國(guó)家、年齡等影響，不同的情況下分布各異，且不同時(shí)間段的分布也各異，因此，單純依靠某個(gè)研究并不能完全概括病原菌的分布特點(diǎn)，還需進(jìn)一步結(jié)合各研究做出總結(jié)[7-8]?，F(xiàn)就血源性感染患者病原菌分布的研究進(jìn)展予以綜述。

1 血源性感染病原學(xué)研究現(xiàn)狀

近年血源性感染患病率激增，國(guó)外相關(guān)研究報(bào)道顯示，血源性感染的平均發(fā)病率為0.6%～0.8%[9]。Blot等[10]的研究指出，血源性感染發(fā)生后患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)與年齡顯著相關(guān)，在全部血源性感染患者中有超過(guò)50%的老年人群，且老年人病死率更高，其原因可能與老年人各主要臟器功能退行性變化、免疫功能低下等原因有關(guān)。中華人民共和國(guó)衛(wèi)生健康委員會(huì)(原國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì))在2015年的全國(guó)細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)網(wǎng)站上報(bào)道稱，在全國(guó)范圍內(nèi)，細(xì)菌整體感染分布占比中革蘭陰性菌占71.7%、革蘭陽(yáng)性菌占28.3%，而這些占主要比重的病原菌主要來(lái)源于痰標(biāo)本、尿標(biāo)本和血液標(biāo)本[11]。在被檢出的主要革蘭陰性菌中腸桿菌最常見，其中大腸埃希菌占比最高，致病性最強(qiáng)，臨床危害大；其次為克雷伯菌，隨著耐藥菌株的產(chǎn)生，這些病原菌的檢出率也在不斷變化[12]。近年研究發(fā)現(xiàn)，腸球菌在血源性感染病中被較多檢出，現(xiàn)已成為部分國(guó)家(如美國(guó))主要醫(yī)院感染性疾病的發(fā)病原因[13]。在科室分布方面，血源性感染主要集中于重癥監(jiān)護(hù)病房，這可能與重癥監(jiān)護(hù)病房?jī)?nèi)患者抵抗力低下、病情嚴(yán)重、細(xì)菌耐藥情況嚴(yán)重等因素有關(guān)；此外，血液科、腫瘤科等血源性感染情況也相對(duì)多見，可見血源性病原菌感染分布廣泛[14]。

近40年來(lái)，全球血源性感染的病原菌仍以革蘭陰性桿菌為主，但革蘭陽(yáng)性菌的檢出率也不斷升高；此外，產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶革蘭陰性菌及其他多種耐藥菌株不斷出現(xiàn)，尤以念珠菌檢出率升高趨勢(shì)最顯著[15]。各種人工裝置的創(chuàng)新、抗感染藥物的使用、靜脈導(dǎo)管的使用以及宿主群體的改變，均會(huì)對(duì)血源性感染患者病原菌的分布產(chǎn)生影響，這也是影響患者預(yù)后的關(guān)鍵[16]。不論是院內(nèi)血源性感染，還是社區(qū)獲得性血源性感染，病原菌的分布與構(gòu)成均隨時(shí)間推移不斷變化，且不同年齡、地區(qū)、基礎(chǔ)疾病等因素也會(huì)導(dǎo)致血源性感染病原菌的分布特征發(fā)生改變。

2 血源性感染主要病原菌種類分布情況

2.1革蘭陰性菌 革蘭陰性菌是細(xì)菌的一大類，也是導(dǎo)致人類感染性疾病發(fā)生的主要病原菌，在感染性疾病病原構(gòu)成中占有重要地位。近年來(lái)，耐碳青霉烯類腸桿菌屬不斷增多，約有10%的實(shí)體器官移植患者因耐碳青霉烯類腸桿菌流行導(dǎo)致血源性感染而增加了治療難度，這類患者感染的部位多與移植器官息息相關(guān)[17]。在實(shí)體器官移植患者中，因耐碳青霉烯類腸桿菌血源性感染導(dǎo)致的病死率已接近40%，且仍有不斷升高的趨勢(shì)，而這種血源性感染在惡性血液型疾病患者中占比超過(guò)65%[18]。Satlin等[19]對(duì)19例確診為血液系統(tǒng)疾病的患者進(jìn)行了耐碳青霉烯類腸桿菌的實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)，結(jié)果顯示，19例患者中肺炎克雷伯桿菌檢出15例，陰溝腸桿菌檢出3例，復(fù)雜菌檢出1例，15例檢出肺炎克雷伯菌感染的患者中僅有2例經(jīng)驗(yàn)性使用抗菌藥物抗感染治療有效，而其他13例經(jīng)驗(yàn)性使用抗菌藥物抗感染治療無(wú)效的患者中死亡11例，由血培養(yǎng)至死亡的過(guò)程僅為4 d。由此可見，肺炎克雷伯桿菌是重要的血源性感染腸桿菌屬，這類腸桿菌對(duì)既往認(rèn)為敏感的抗菌藥物普遍耐藥。可見，經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療已不再適用于目前的臨床，病原菌的分布及耐藥程度等的改變預(yù)示著未來(lái)血源性感染治療的艱巨性。降低腸桿菌血源性感染的風(fēng)險(xiǎn)一直是臨床研究的重難點(diǎn)。鑒于器官移植或需要接受化療的患者是腸桿菌高發(fā)人群，臨床可結(jié)合院內(nèi)各病原菌的分布構(gòu)成特點(diǎn)，觀察主要病原菌的耐藥情況，針對(duì)術(shù)前或治療前血源性感染高風(fēng)險(xiǎn)患者制訂合理的防治計(jì)劃，并加強(qiáng)抗菌藥物的管理，以減少并預(yù)防腸桿菌造成的血源性感染的發(fā)生[20-21]。

除各種常見的腸桿菌屬外，銅綠假單胞菌在革蘭陰性菌侵襲導(dǎo)致的血源性感染中占比較大。Liew等[22]的研究納入79例銅綠假單胞菌感染的患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，銅綠假單胞菌對(duì)多數(shù)主要的抗菌藥物極度耐藥，對(duì)多黏菌素B也相對(duì)耐藥，患者在一系列治療后因感染導(dǎo)致的病死率超過(guò)50%?？梢?，近年醫(yī)院血源性感染不僅是個(gè)別病原菌檢出率及耐藥性增加，其他病原菌檢出率及耐藥性也在發(fā)生變化?？梢?，血源性感染主要病原菌分布及耐藥性并非一成不變，隨著抗菌藥物的大量應(yīng)用及各種侵入性操作的實(shí)施，病原菌分布及耐藥性均在發(fā)生變化。因此，既往的研究結(jié)果已經(jīng)無(wú)法反映當(dāng)下的真實(shí)情況，臨床應(yīng)展開大量的研究，觀察各大醫(yī)院、各地區(qū)的血源性感染病原菌分布情況及耐藥性，以提高目前的抗感染效果。

2.2革蘭陽(yáng)性菌 生活中隨處遍布致病性葡萄球菌，健康成人前鼻孔帶致病性葡萄球菌占比約為30%，而該病原菌在皮膚上的附著率為20%，相較于其他環(huán)境，醫(yī)院的患者及工作人員帶菌率稍高，在醫(yī)院及社區(qū)內(nèi)多見耐抗菌藥物菌株[23]。除革蘭陰性菌外，近幾年革蘭陽(yáng)性菌的感染及耐藥情況也較嚴(yán)重[24]。金黃色葡萄球菌導(dǎo)致的血源性感染一直是臨床面臨的難題與挑戰(zhàn)，部分患者因菌血癥反復(fù)發(fā)作增加了血流感染的復(fù)雜性，這也是導(dǎo)致院內(nèi)感染治療難度增加的重要原因，甚至有少部分患者抗感染失敗[25]。耐甲氧西林金黃色葡萄球菌在不同年齡段、不同性別乃至不同疾病中的感染率均有差異。有研究發(fā)現(xiàn)，肺炎患者、重癥監(jiān)護(hù)病房及男性患者較非肺炎、非重癥監(jiān)護(hù)病房及女性患者更易發(fā)生金黃色葡萄球菌醫(yī)院血源性感染[26-27]。相較于其他革蘭陽(yáng)性病原菌導(dǎo)致的血源性感染，金黃色葡萄球菌血源性感染的耐藥性更嚴(yán)重，治療難度更大，這些特點(diǎn)均會(huì)延長(zhǎng)患者的住院時(shí)間，增加住院費(fèi)用，與患者預(yù)后息息相關(guān)[28]。因此，盡早使用相對(duì)敏感的抗菌藥物抗感染治療尤為關(guān)鍵。關(guān)晶等[29]發(fā)現(xiàn)，在醫(yī)院感染患者分離出的耐甲氧西林革蘭陽(yáng)性菌中以葡萄球菌較常見，包括金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌等；進(jìn)一步觀察這些主要葡萄球菌對(duì)其他抗菌藥物(如利奈唑胺、萬(wàn)古霉素)的敏感性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，主要革蘭陽(yáng)性菌對(duì)其他主要抗菌藥物的敏感性仍相對(duì)較高。上述研究結(jié)果提示，臨床針對(duì)耐甲氧西林革蘭陽(yáng)性菌感染的血源性感染患者不可盲目用藥，還需結(jié)合患者的藥敏試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步選擇合適的抗菌藥物治療，這對(duì)提高抗感染治療的效果意義重大。

2.3厭氧菌 厭氧菌是指一類在無(wú)氧條件下比在有氧條件下生長(zhǎng)更好的細(xì)菌，這類菌屬無(wú)法在18%氧氣和(或)10%二氧化碳濃度的環(huán)境下生長(zhǎng)，厭氧菌的代謝酶體系缺失，菌屬自身的能量代謝主要以無(wú)氧發(fā)酵的發(fā)生進(jìn)行，一旦侵入人體并誘發(fā)感染性疾病，可以引起膽囊、闌尾、口腔、腦組織、子宮內(nèi)膜、骨髓、胸膜等多個(gè)部位感染性疾病的發(fā)生[30-31]。通常厭氧菌是體內(nèi)正常菌群的組成部分，在人體皮膚及腔道深部黏膜表面均存在，在組織壞死、缺血等情況下，局部組織氧濃度降低，導(dǎo)致厭氧菌感染性疾病的發(fā)生[32]。厭氧菌能夠誘發(fā)包括血源性感染在內(nèi)的全身各主要部位感染。Blairon等[33]進(jìn)行的血培養(yǎng)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，惡性血液疾病患者發(fā)生血源性感染的風(fēng)險(xiǎn)較其他患者更高，且以梭狀芽孢桿菌、纖毛菌屬、消化道鏈球菌屬等較常見。而此后的研究發(fā)現(xiàn)，口腔、低位胃腸道可能是厭氧菌的主要來(lái)源[34]。這可能是因?yàn)榭谇?、低位胃腸道等部位更易在用藥后發(fā)生黏膜炎，而黏膜炎的發(fā)生將為細(xì)菌入侵創(chuàng)造條件，因此這些部位也是厭氧菌的主要來(lái)源。因厭氧菌生長(zhǎng)速度緩慢，且確定具體病原菌所需時(shí)間較其他病原菌更長(zhǎng)，因此臨床上初診多結(jié)合患者的具體表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果進(jìn)行判斷。大多數(shù)因厭氧菌發(fā)生血源性感染的患者會(huì)出現(xiàn)白細(xì)胞水平升高以及寒戰(zhàn)、發(fā)熱等癥狀，經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)可檢出貧血等情況，其中擬桿菌屬菌血癥多表現(xiàn)為遷徙性感染、血栓性靜脈炎、高膽紅素血癥，而產(chǎn)氣莢膜桿菌則常表現(xiàn)為血紅蛋白血癥、溶血性貧血、血紅蛋白尿、皮膚顏色改變、出血傾向、血管內(nèi)凝血、休克、高膽紅素血癥以及少尿等[35-36]。從厭氧菌感染后的這些特點(diǎn)不難發(fā)現(xiàn)厭氧菌感染性疾病的嚴(yán)重程度，其治療難度、死亡風(fēng)險(xiǎn)、治療費(fèi)用等也遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出其他血源性感染性疾病，已被美國(guó)國(guó)家疾病預(yù)防與控制中心列入三大威脅病原體之一[37]。由于厭氧菌早期檢出所需時(shí)間較長(zhǎng)，極易出現(xiàn)早期誤診、誤治的情況，因此更增加了厭氧菌導(dǎo)致的血源性感染性疾病診治的難度。

2.4真菌 真菌是真核生物，種類繁多，目前已發(fā)現(xiàn)的對(duì)人類具有致命性的真菌有300多種，除新型隱球菌外，臨床上有意義的可致病真菌以霉菌常見[38]。近年因真菌侵入導(dǎo)致的血源性感染的發(fā)生率顯著增高，已占醫(yī)院血源性感染的第四位[39]。因念珠菌感染導(dǎo)致的血源性感染在真菌性血源性感染中常見，其危險(xiǎn)因素包括危重癥疾病、念珠菌定植、廣譜抗生素暴露、近期接受大型手術(shù)治療、多次接受透析、壞死性胰腺炎、長(zhǎng)時(shí)間的腸外營(yíng)養(yǎng)支持以及長(zhǎng)時(shí)間使用皮質(zhì)類固醇等，這種因念珠菌等真菌導(dǎo)致的血源性感染在老年人群中具有較高的病死率[40-41]。目前，對(duì)于感染性疾病一旦初步確診，臨床上多經(jīng)驗(yàn)性用藥，這可能會(huì)耽誤部分真菌感染患者的早期治療。早期抗真菌治療的重要性在血源性感染中已得到證實(shí)，抗真菌藥物具有耐藥率低、療效好等特點(diǎn)，盡早實(shí)施抗真菌治療對(duì)提高患者原發(fā)病的治療效果、改善患者預(yù)后意義重大[42]。早期血源性感染患者經(jīng)初步判斷后，在經(jīng)驗(yàn)性用藥的條件下，還需要進(jìn)一步明確患者病原菌感染情況，若存在真菌感染，還需進(jìn)行抗真菌治療。隨著現(xiàn)代醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展以及各耐藥菌株分布特點(diǎn)的不斷變化，血源性感染主要病原菌分布特點(diǎn)也隨之改變。根據(jù)革蘭陽(yáng)性菌血源性感染發(fā)生率的不斷增加，推測(cè)未來(lái)真菌及其他少見病原菌導(dǎo)致的血源性感染的檢出也會(huì)越來(lái)越多。

3 小 結(jié)

一直以來(lái)，醫(yī)院感染均受到臨床的關(guān)注與重視。嚴(yán)格遵守臨床相關(guān)操作規(guī)程、合理置管、規(guī)范使用抗生素以及抗菌藥物使用情況的監(jiān)測(cè)等均是減少醫(yī)院感染的主要方法。盡可能減少患者住院治療期間感染的發(fā)生，是提高患者生存率、改善預(yù)后的關(guān)鍵。血源性感染是一種常見的醫(yī)院感染類型，近年來(lái)血源性感染的發(fā)生率、病死率均呈逐年遞增的趨勢(shì)。因血源性感染的病原菌種類多、感染表現(xiàn)多、病原菌遷徙快、耐藥菌株耐藥機(jī)制復(fù)雜，因此如何控制病原菌一直是臨床關(guān)注的重點(diǎn)。作為一種影響患者預(yù)后的感染性并發(fā)癥，血源性感染病原菌的早期快速鑒別及準(zhǔn)確的藥敏試驗(yàn)結(jié)果極為關(guān)鍵，有助于針對(duì)性抗感染治療的展開，改善預(yù)后，減少死亡。