單純性肥胖兒童內(nèi)分泌激素的變化*

王會角 龐隨軍 高永偉

延安大學(xué)附屬醫(yī)院兒科，陜西省延安市 716000

近幾年由于生活水平的改善，兒童肥胖的發(fā)生率逐漸增加，已經(jīng)成為全球流行趨勢。超重、肥胖兒童通常存在明顯的內(nèi)分泌激素紊亂、瘦素、胰島素抵抗、血脂異常等現(xiàn)象，對兒童生長發(fā)育及身心健康產(chǎn)生嚴重影響。其中甲狀腺功能減低癥、下丘腦病變等內(nèi)分泌疾病常有肥胖的表現(xiàn)，表明肥胖與內(nèi)分泌功能紊亂密切相關(guān)[1]，故本文就肥胖兒童與內(nèi)分泌激素的變化展開綜述。

1 兒童肥胖與生長激素(Growth hormone，GH)

1.1 生長激素與脂肪組織 生長激素是腺垂體細胞所分泌的一種蛋白質(zhì)，屬肽類激素。臨床研究發(fā)現(xiàn)，生長激素的生理功能之一是促進脂肪分解，并有拮抗胰島素作用。生長激素發(fā)揮溶脂效應(yīng)，直接使脂肪細胞溶脂，同時對溶脂速率也有重要調(diào)節(jié)作用。當(dāng)脂肪分解增加時，血漿游離脂肪酸升高，導(dǎo)致生長激素的分泌減少，此時胰島素發(fā)揮抑制作用，增加脂肪積累，導(dǎo)致肥胖的發(fā)生。但也有研究認為在正常人體內(nèi)生長激素是通過增加兒茶酚胺的敏感性促進脂肪分解，而非直接分解[2]。

1.2 肥胖與生長激素分泌的調(diào)節(jié) 在正常情況下，生長激素的分泌受下丘腦產(chǎn)生的生長激素抑制激素(Growth hormone releasing hormone，GHRH)及生長激素釋放素(Somatostain，SS)的調(diào)節(jié)。呂瑞利等[3]人的研究證實，單純性肥胖組兒童的生長激素水平明顯低于正常對照組。而引起這種改變的原因除肥胖患兒血漿中游離脂肪酸升高的因素外，梁爽[4]認為可能與下丘腦因素和外圍因子的改變有關(guān)，其中下丘腦因素包括生長激素釋放肽(Ghrelin)、GHRH/SS，外周因子則主要有IGF-1、胰島素、游離脂肪酸(Free fatty acids，F(xiàn)FA)、瘦素(Leptin，LP)、胃饑餓素等。關(guān)于Ghrelin，是一種最近發(fā)現(xiàn)的主要由胃底上皮細胞分泌的膚類激素。研究表明肥胖兒童Ghrelin水平較正常體質(zhì)量兒童是下降的，Ghrelin主要是通過刺激GH 釋放、胃酸的分泌、增進食欲、大量進食、促進脂肪形成，從而調(diào)節(jié)機體能量代謝和體質(zhì)量的改變[5]。對于GHRH/SS，近年來已經(jīng)有研究直接用肥胖個體GHRH分泌減少及SS分泌增加來解釋肥胖患者的GH分泌改變的現(xiàn)象，但是體外動物實驗通過對比正常體重的動物和肥胖動物的下丘腦GHRH濃度并沒有發(fā)現(xiàn)直接差異[6]。外圍因子IGF-1，超重、肥胖的兒童及成人明顯存在GHIGF-1軸功能紊亂[7]。大部分研究認為肥胖患者總IGF-1水平是降低的，但也有研究認為是偏高的或者正常。肥胖個體常合并高胰島素血癥與胰島素抵抗，有可能通過增加下丘腦SS釋放來減少GH分泌[8]。由于生長激素釋放可能需要瘦素的參與，而大多數(shù)肥胖兒童體內(nèi)瘦素濃度較高，通常存在明顯的瘦素抵抗，使循環(huán)中的瘦素濃度降低不能到達大腦下丘腦的調(diào)節(jié)中樞，影響生長激素的分泌，也可能是原因之一[2]。而胃饑餓素與GH分泌也存在相關(guān)性，機制尚不明確，需要進一步證實。

2 兒童肥胖與甲狀腺激素

2.1 肥胖兒童的甲狀腺激素水平 甲狀腺激素是由濾泡上皮合成的一種重要的內(nèi)分泌激素，作用廣泛，能促進生長發(fā)育、調(diào)節(jié)新陳代謝、物質(zhì)代謝，而且可以通過促進脂肪酸的氧化分解，參與脂肪代謝，加速脂肪的代謝率。Reinehr等[9]研究發(fā)現(xiàn)肥胖兒童的血清促甲狀腺素(TSH)及游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)水平明顯高于正常對照組；隨后又對246例肥胖兒童和71例正常兒童進行1年隨訪后發(fā)現(xiàn)其體脂肪減輕后TSH和FT3均有一定程度的降低。但在對印度兒童研究中并未發(fā)現(xiàn)這種明顯差異，可能與該研究樣本量小有關(guān)[10]?？傊?，目前大部分研究發(fā)現(xiàn)超重、肥胖兒童TSH值輕微升高，伴隨游離甲狀腺素(FT4)及FT3正?；蜉p度升高。

2.2 肥胖與甲狀腺功能變化的可能原因 通常甲狀腺激素的分泌，受TSH的調(diào)節(jié)。關(guān)于造成上述這種改變的原因，曲伸等[11]認為肥胖患者促甲狀腺素和甲狀腺激素水平較高可能是機體適應(yīng)過程。當(dāng)肥胖患者脂肪組織內(nèi)的甲狀腺激素受體(Thyroid hormone receptors,TR)和TSH受體(TSH receptors,TSHR)表達量減少時，機體便會代償性地分泌更多的TSH 和 FT3維持機體穩(wěn)態(tài)。除此之外，瘦素也被認為是引起肥胖患兒甲狀腺功能改變的重要假說之一[12]。瘦素是由肥胖基因編碼的蛋白質(zhì)激素，由脂肪組織合成，作用于下丘腦的代謝調(diào)節(jié)中樞，通過負反饋回路維持機體脂肪的代謝平衡。關(guān)于二者在肥胖患兒體內(nèi)相互的關(guān)系，張德甫等[13]通過對肥胖兒童與正常兒童血清瘦素、甲狀腺素水平的研究發(fā)現(xiàn)，瘦素與FT3存在明顯正相關(guān)，認為瘦素可能對甲狀腺素的分泌有正向調(diào)節(jié)作用。瘦素可能通過：(1)作用于下丘腦中的前TRH神經(jīng)元、下丘腦—垂體—腎上腺軸；(2)抑制神經(jīng)肽Y基因表達；(3)影響外周的細胞因子含量及中樞神經(jīng)系統(tǒng)等途徑來調(diào)節(jié)TRH基因，從而促進促甲狀腺釋放激素mRNA的表達[14]。此外，瘦素可與甲狀腺細胞上的瘦素受體結(jié)合，增加甲狀腺細胞數(shù)量，對TSH 誘導(dǎo)的甲狀腺激素合成、碘攝取和鈉/碘轉(zhuǎn)運體mRNA 表達產(chǎn)生負性調(diào)節(jié)作用。甲狀腺通過影響體脂含量來調(diào)節(jié)瘦素水平，過高或者過低水平的甲狀腺激素都將影響代謝平衡。總之，瘦素在肥胖患兒甲狀腺激素的變化中起著重要作用。其他的原因包括自身免疫性甲狀腺病、炎癥因子、甲狀腺素抵抗、線粒體功能受損等因素與肥胖者的甲狀腺功能改變也存在關(guān)聯(lián)，具體機制仍需要進一步的證實。

2.3 甲狀腺素用于肥胖兒童的治療 近年甲狀腺素類似物是否推薦用于治療肥胖癥，頗受關(guān)注。目前臨床上認為除非肥胖患者伴有亞臨床或者臨床甲狀腺功能減退癥，否則并不推薦服用此類藥物。因為甲狀腺激素的作用是非選擇性的，在發(fā)揮減輕體重的同時還會帶來比較嚴重副作用。

3 兒童肥胖與皮質(zhì)醇

皮質(zhì)醇是一種由腎上腺皮質(zhì)束狀帶分泌的糖皮質(zhì)激素，具有廣泛生物學(xué)效應(yīng)，能夠參與水、鹽代謝，促進糖異生、蛋白質(zhì)、脂肪的分解，因此與肥胖有著千絲萬縷的聯(lián)系[15]。大量的研究證實肥胖組兒童血清皮質(zhì)醇水平均較正常體質(zhì)量兒童明顯升高。目前對于發(fā)生這種改變的機理還不太明確。胰島素是促進合成代謝激素，而皮質(zhì)醇是促進分解代謝激素，當(dāng)肥胖兒童出現(xiàn)胰島素抵抗時，其皮質(zhì)醇分泌增高對胰島素分泌過多有代償作用。事實上，單純性肥胖者也存在下丘腦—垂體—腎上腺皮質(zhì)軸(HPA)功能的異常。通常肥胖者皮質(zhì)醇的分泌呈現(xiàn)2種模式。一種正常HPA軸調(diào)節(jié):表現(xiàn)為清晨皮質(zhì)醇水平升高，之后開始下降，夜間達最低水平，對地塞米松抑制及生理刺激反應(yīng)正常。這種調(diào)節(jié)模式與正常人的BMI、腰臀比、總膽固醇、低密度脂蛋白、血壓等有關(guān)。另外一種病態(tài)HPA軸調(diào)節(jié):表現(xiàn)為清晨皮質(zhì)醇水平低、白天變異率低，對地塞米松抑制及生理刺激反應(yīng)不是很敏感。該種調(diào)節(jié)與心血管疾病、2型糖尿病的其他危險因子有顯著關(guān)聯(lián)[1]。當(dāng)下丘腦—垂體—HPA活性發(fā)生紊亂，血清皮質(zhì)醇水平升高，容易出現(xiàn)腹型肥胖，伴隨血壓、血脂、血糖等改變，最終發(fā)展為代謝綜合征(Metabolic syndrome，MS)。魏瑩等[16]的研究將確診的96名肥胖兒童分為MS組和非MS組，測定血清皮質(zhì)醇，血清皮質(zhì)醇水平MS組高于非MS組。得出結(jié)論血清皮質(zhì)醇濃度在兒童代謝綜合征MS的發(fā)生及發(fā)展過程中發(fā)揮著重要的作用，可從某種程度上作為該疾病診斷、治療的依據(jù)。

4 兒童肥胖與胰島素

4.1 肥胖兒童的胰島功能 胰島素是由胰島B細胞分泌的一種多肽鏈組成的酸性蛋白質(zhì)，參與體內(nèi)糖、脂肪、蛋白質(zhì)三大物質(zhì)的代謝。黃純等[17]研究發(fā)現(xiàn)肥胖組兒童血清瘦素、胰島素以及胰島素抵抗指數(shù)水平均高于正常組，表明單純性肥胖兒童都存在不同程度的瘦素、胰島素抵抗。由于胰島素和瘦素之間存在相互調(diào)節(jié)作用，胰島素可以刺激脂肪細胞合成，使瘦素的分泌增加，而瘦素可以通過負反饋調(diào)節(jié)使胰島素的分泌減少，故而導(dǎo)致肥胖癥狀的發(fā)生[2]。另外有資料顯示，超重或肥胖兒童較正常兒童空腹血糖雖未升高，但在肥胖組兒童胰島素水平及胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)均明顯高于超重組和對照組。這說明肥胖兒童在胰島細胞代償下，血糖雖然還未表現(xiàn)出異常，但已經(jīng)出現(xiàn)高胰島素血癥和胰島素抵抗現(xiàn)象[18]。同時肥胖人群通常還伴隨著糖耐量的異常，這與國內(nèi)外的研究相一致，綜上所述，肥胖兒童及青少年可能存在高胰島素、糖耐量、胰島素功能異常，所以對肥胖兒童糖代謝異常進行一定程度的干預(yù)，可以減少糖尿病的發(fā)生。

4.2 肥胖兒童胰島抵抗的發(fā)生及其影響因素 胰島素抵抗是指主要靶細胞對機體循環(huán)中生理量胰島素不能發(fā)揮正常生物學(xué)作用，使胰島素促進葡萄糖攝取和利用率降低。同時研究表明胰島素抵抗能夠增加2型糖尿病、肥胖、糖耐量異常、高脂血癥、高血壓及心血管等疾病的風(fēng)險[19]。肥胖還可以通過炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激、內(nèi)分泌機制以及脂肪細胞的功能障礙導(dǎo)致胰島素抵抗[15]。項坤三等[20]通過研究證實肥胖患者確實存在高胰島素血癥及胰島素敏感性下降, 認為胰島素抵抗的發(fā)生與腹內(nèi)脂肪增加密切相關(guān)，當(dāng)體質(zhì)量下降時, 伴隨著胰島素敏感性的增加。關(guān)于胰島素抵抗的影響因素問題，脂肪組織通過釋放代謝產(chǎn)物、激素(瘦素)、脂肪因子(脂聯(lián)素、抵抗素)參與胰島素作用的環(huán)節(jié)，導(dǎo)致胰島素抵抗的發(fā)生。脂肪組織可以釋放如C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、腫瘤壞死因子α、白細胞介素(LnterleukinI，IL)-6等促炎因子，抑制胰島素信號通路來調(diào)節(jié)胰島素的敏感性。胰島素抵抗的危險因素主要有青春期、腰臀比增大、TG水平高,保護因素有高HDL水平，這與國外報道結(jié)果基本一致[19]。另外游離脂肪酸的升高可能也是導(dǎo)致胰島素抵抗的原因之一?？傊葝u素抵抗是肥胖兒童較嚴重的并發(fā)癥，為降低代謝綜合征、2型糖尿病等疾病的風(fēng)險，及時防治兒童肥胖是很有必要的。

5 兒童肥胖與性激素

5.1 肥胖與雌激素 在青春期發(fā)育期，兒童出現(xiàn)第二次生長突增，內(nèi)分泌功能也非?；钴S，其中性激素對青春期兒童脂代謝、骨骼發(fā)育、蛋白質(zhì)的合成起著顯著作用。尤其是步入青春期的女童，更容易出現(xiàn)內(nèi)分泌的輕微失衡，刺激新陳代謝加快，食量增加，發(fā)生脂肪堆積。大部分研究證實肥胖兒童BMI 與血清瘦素、胰島素和雌二醇水平存在正相關(guān)，與睪酮水平存在負相關(guān)。而雌激素對肥胖的影響主要體現(xiàn)在脂肪分布方面，由于雌激素和孕激素的受體主要分布于脂肪組織, 而雄性激素受體主要分布于內(nèi)臟脂肪。因此雌激素能夠促進皮下脂肪的堆積，降低與內(nèi)臟脂肪的積累[21]?；純浩は轮镜亩逊e, 容易發(fā)展為腹型肥胖，而目前研究發(fā)現(xiàn)腹部肥胖也是糖尿病、高血壓及心血管等疾病的共同危險因素。在雌激素水平對肥胖兒童青春期性征發(fā)育方面，張韜等[22]對上海惠南地區(qū)的172名肥胖兒童研究發(fā)現(xiàn)，肥胖女童體內(nèi)與性激素相關(guān)的激素水平及子宮、卵巢的發(fā)育較正常女童均發(fā)生了改變，而且超重、肥胖女童性發(fā)育、月經(jīng)初潮年齡多數(shù)較正常體質(zhì)量女童提前。瘦素在其中起著橋梁作用，研究發(fā)現(xiàn)肥胖兒童性發(fā)育與血中瘦素和性激素水平間顯著相關(guān)，由于瘦素與雌二醇分泌存在相互促進的反饋關(guān)系，瘦素分泌隨著雌二醇水平的提升而增加，一起為青春期發(fā)育提供良好的條件[23]?？傊逝謨和w內(nèi)性激素的紊亂，對其性發(fā)育會產(chǎn)生一定的影響，這提示我們要嚴密觀察肥胖兒童的青春期發(fā)育，必要時實施干預(yù)。

5.2 肥胖與雄激素 關(guān)于雄激素，大部分研究證實，無論是在哪個年齡階段的人群中，肥胖均可以影響睪酮的水平,血清睪酮水平會隨著 BMI的升高呈下降的趨勢,腰圍的增加、內(nèi)臟脂肪的堆積與血清睪酮呈負相關(guān)[21]。在肥胖男童性征發(fā)育方面，馮冰等[24]的研究表明由于肥胖男童體內(nèi)存在內(nèi)分泌功能的紊亂，睪酮分泌水平下降，導(dǎo)致其性發(fā)育較正常體質(zhì)量男童遲緩，這與史壯麗[25]的研究結(jié)果相一致。具體表現(xiàn)為單純肥胖男童性器官發(fā)育落后，陰莖長度及睪丸體積均低于健康兒童。這種改變也與瘦素密切相關(guān)，肥胖男童因存在瘦素抵抗，致使瘦素?zé)o法有效刺激下丘腦和垂體分泌促性腺激素。瘦素與睪酮發(fā)揮互相抑制作用，當(dāng)瘦素分泌增加，睪酮分泌下降，延遲了肥胖男童的青春期啟動時間。正是由于瘦素和雌二醇相互促進與睪酮相互抑制作用，可能導(dǎo)致男孩與同齡女孩相比，性成熟時間相對緩慢[23]?？傊逝謱η啻浩谇澳型男园l(fā)育有顯著影響，如果不能夠很好的控制，進入成年期后可能會出現(xiàn)性腺軸功能異常，從而導(dǎo)致性腺功能減退、生殖無能等遠期并發(fā)癥。

綜上所述，兒童單純性肥胖引起的內(nèi)分泌紊亂如(生長激素的降低、甲狀腺素的輕度升高、胰島素的抵抗、皮質(zhì)醇的升高及性激素的改變)對兒童正常的生長、發(fā)育都有著一定的影響，所以對于已經(jīng)發(fā)生嚴重內(nèi)分泌功能紊亂的肥胖患兒，必要時應(yīng)給予特殊治療。但要想從根本上防治兒童肥胖，最重要的還是制定科學(xué)、健康的飲食計劃，同時進行適當(dāng)?shù)捏w育鍛煉，以此來控制兒童體重，預(yù)防相關(guān)并發(fā)癥，使兒童能夠更加健康的成長。