妊娠期膽石癥的治療策略

徐曉歐，王煜，李堯

(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院 a.急診科，b.感染科，沈陽110004)

妊娠引起機(jī)體的解剖學(xué)和生理學(xué)改變常導(dǎo)致不典型疾病臨床癥狀及體征的出現(xiàn)。由于妊娠期放射性檢查對(duì)胎兒存在潛在危害，導(dǎo)致妊娠期腹痛的輔助檢查受到局限，因此明確妊娠期腹痛的病因?qū)εR床治療十分重要。產(chǎn)科疾病和非產(chǎn)科疾病均可導(dǎo)致妊娠期腹痛的發(fā)生，其中引起妊娠期腹痛的產(chǎn)科疾病主要包括胎盤早剝、子宮破裂、胎盤植入導(dǎo)致的腹腔積血等；非產(chǎn)科病因包括消化系統(tǒng)疾病、血管疾病、婦科疾病、泌尿系統(tǒng)疾病和創(chuàng)傷等[1]。妊娠期膽石癥是常見的妊娠期非產(chǎn)科疾病，發(fā)病率為0.08%～12%[2-4]。孕激素水平升高可導(dǎo)致膽囊張力和排空能力降低，使膽汁淤積，雌激素水平升高可導(dǎo)致膽汁中膽固醇水平升高，兩者共同作用導(dǎo)致妊娠期女性膽石癥的發(fā)病率明顯高于正常人群[1,5-6]。但飲食中的脂肪和蛋白質(zhì)與妊娠期膽囊結(jié)石的形成無關(guān)[7]。有癥狀妊娠期膽石癥不僅危害母體健康，還對(duì)胎兒的存活和健康發(fā)育造成威脅。膽石癥導(dǎo)致妊娠并發(fā)癥的發(fā)生率和再住院率升高，同時(shí)也導(dǎo)致各種新生兒疾病的發(fā)病率升高。與非妊娠膽石癥患者相比，妊娠期膽石癥患者手術(shù)治療后更易出現(xiàn)膿毒血癥、深靜脈栓塞和腸梗阻，且住院時(shí)間更長(zhǎng)[8]。與無膽石癥妊娠女性所娩胎兒相比，妊娠期膽石癥患者所娩胎兒的呼吸衰竭發(fā)生率更高，需要呼吸支持、建立血管通路、給予腸外營(yíng)養(yǎng)的概率更高，且膿毒癥發(fā)生率較高[2]?？梢?，妊娠期膽石癥的診斷和治療需要產(chǎn)科、外科、麻醉科、新生兒科等多學(xué)科臨床醫(yī)師的共同努力。現(xiàn)階段尚無關(guān)于妊娠期膽石癥的指南性文獻(xiàn)，現(xiàn)就近年來國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)對(duì)妊娠期膽石癥的治療策略予以綜述。

1 妊娠期膽石癥的癥狀與診斷

妊娠期膽石癥的臨床癥狀主要為惡心嘔吐、消化不良、厭食油膩、上腹疼痛不適、右上腹絞痛、后背部放射痛等。妊娠中晚期子宮增大，肝臟向右上及后方位移，墨菲征常呈陰性[1]。妊娠期白細(xì)胞、淀粉酶和堿性磷酸酶等指標(biāo)會(huì)出現(xiàn)生理性升高，故妊娠期膽石癥的實(shí)驗(yàn)室檢查通常不具有特異性。超聲檢查具有無創(chuàng)、無輻射等優(yōu)點(diǎn)，是妊娠期膽石癥最適宜的影像學(xué)檢查手段，且診斷膽囊病變的準(zhǔn)確度達(dá)95%～98%[6]。膽囊壁厚>3 mm、膽囊周圍積液、膽囊內(nèi)見結(jié)石、墨菲征陽性是膽囊炎的超聲診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]。另有研究認(rèn)為，膽囊短徑>4 cm、膽囊壁厚>4 mm也是膽囊炎的超聲診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。妊娠期膽石癥需與妊娠急性脂肪肝、子癇前期、HELLP綜合征等產(chǎn)科疾病進(jìn)行鑒別，同時(shí)也需與闌尾炎、肝炎、胰腺炎、腎盂腎炎、胃潰瘍和右下肺肺炎等非產(chǎn)科疾病進(jìn)行鑒別[1]。

2 妊娠期膽石癥的保守治療

妊娠期膽石癥的保守治療包括禁食水、補(bǔ)液和抗生素治療。以開腹手術(shù)為膽石癥主要治療方式時(shí)，妊娠期行全身麻醉、較長(zhǎng)時(shí)間手術(shù)和腹腔內(nèi)手術(shù)操作與新生兒低體重相關(guān)[10]。既往研究認(rèn)為，手術(shù)治療是妊娠期急性膽囊炎或膽源性胰腺炎患者的非必要治療[11]。有學(xué)者認(rèn)為，妊娠期膽汁淤積和部分膽囊結(jié)石通常癥狀輕微，且產(chǎn)后可自行消失，故不應(yīng)手術(shù)治療[12]。

隨著麻醉和腔鏡手術(shù)技術(shù)的發(fā)展，腹腔鏡膽囊切除術(shù)已成為膽石癥的主要治療方式，但妊娠期膽石癥仍以保守治療為主。有報(bào)道稱，妊娠期膽石癥保守治療的應(yīng)用率高達(dá)87.3%[2]，但失敗率相對(duì)較高。Sungler等[4]對(duì)37例妊娠期癥狀性膽石癥患者的研究發(fā)現(xiàn)，約30%的患者保守治療無效。Chiappetta Porras等[13]對(duì)122例妊娠膽管疾病患者的研究發(fā)現(xiàn)，56.5%的患者保守治療后仍需進(jìn)一步手術(shù)治療，且保守治療失敗患者的病情常較前加重，此時(shí)手術(shù)治療發(fā)生術(shù)后感染性休克、腸梗阻和膽汁瘺的概率增加，且患者住院時(shí)間延長(zhǎng)[8]。即使初期保守治療有效，妊娠期膽石癥的復(fù)發(fā)率也較高。Lu等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，初期行保守治療妊娠期膽絞痛及膽囊炎患者的病情緩解后，約38%的患者仍出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)并住院治療，由于此研究?jī)H僅統(tǒng)計(jì)了疾病復(fù)發(fā)后的住院治療病例數(shù)，未統(tǒng)計(jì)未住院病例數(shù)，故可能導(dǎo)致對(duì)保守治療后實(shí)際復(fù)發(fā)率的低估。Othman等[15]分析112例妊娠期膽囊炎、膽管梗阻或膽源性胰腺炎患者的治療經(jīng)過發(fā)現(xiàn)，與手術(shù)治療患者相比，保守治療患者的復(fù)發(fā)率明顯升高(60%)，且保守治療患者的急診就診次數(shù)和住院次數(shù)更多。Jorge等[16]對(duì)53例妊娠期癥狀性膽囊結(jié)石患者的回顧分析發(fā)現(xiàn)，其中36.7%的保守治療患者產(chǎn)前因疾病復(fù)發(fā)多次住院，57.1%的患者于產(chǎn)后接受手術(shù)治療。Veerappan等[17]對(duì)46例行保守治療妊娠期復(fù)雜性膽石癥(包括膽囊炎、膽管結(jié)石和膽源性胰腺炎)患者的研究發(fā)現(xiàn)，其中32.6%的患者產(chǎn)前出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)，在未失訪患者中，60%的患者出現(xiàn)產(chǎn)后疾病復(fù)發(fā)。由此可見，應(yīng)重視保守治療后復(fù)發(fā)的妊娠期膽石癥及其疾病轉(zhuǎn)歸。

目前，尚缺乏妊娠期膽石癥的大規(guī)模臨床研究，但已明確其保守治療失敗率高，保守治療無效常出現(xiàn)病情明顯加重以及各種并發(fā)癥。即使疾病初期保守治療有效，但孕期疾病的反復(fù)發(fā)作導(dǎo)致反復(fù)就醫(yī)和藥物治療，不僅增加了醫(yī)院內(nèi)交叉感染的可能性，也增加了因藥物治療引起的胎兒發(fā)育異常風(fēng)險(xiǎn)；且部分孕期持續(xù)保守治療患者產(chǎn)后仍需要手術(shù)治療。由于妊娠期膽石癥保守治療存在上述諸多缺點(diǎn)，近年來妊娠期膽石癥的手術(shù)治療逐漸成為研究熱點(diǎn)。

3 妊娠期膽石癥的手術(shù)治療

妊娠期膽石癥的手術(shù)方式主要為開腹膽囊切除術(shù)和腹腔鏡膽囊切除術(shù)，當(dāng)合并膽管梗阻或膽源性胰腺炎時(shí)，可行內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影術(shù)。Weber等[18]于1991年對(duì)首例妊娠期腹腔鏡膽囊切除術(shù)進(jìn)行報(bào)道，隨后腹腔鏡膽囊切除術(shù)逐漸成為妊娠期膽石癥的最主要手術(shù)方式。近年來關(guān)于妊娠期膽石癥手術(shù)方式的研究多為開腹聯(lián)合腹腔鏡手術(shù)或單純腹腔鏡手術(shù)。目前尚無關(guān)于妊娠期膽石癥行手術(shù)治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，且已有回顧性研究的樣本量較小，研究的普遍代表性較差，仍需進(jìn)一步的深入研究[3-4,14,17]。

目前，樣本量較大的妊娠期膽石癥手術(shù)治療安全性的研究較少。對(duì)于妊娠期膽石癥患者的安全而言，Silvestri等[19]比較行腹腔鏡或開腹膽囊切除術(shù)的32 479例非妊娠期膽石癥和436例妊娠期膽石癥患者的術(shù)后指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，兩組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明妊娠期的手術(shù)安全性與非妊娠期相似。對(duì)妊娠期膽石癥患者所孕胎兒安全而言，Athwal等[20]對(duì)收集的9個(gè)研究470例妊娠期膽石癥患者的薈萃分析(所有病例均行保守治療，癥狀持續(xù)無緩解者行腹腔鏡手術(shù)治療)發(fā)現(xiàn)，手術(shù)治療和保守治療患者所孕胎兒的早產(chǎn)率和死亡率無差異，故推測(cè)手術(shù)治療對(duì)胎兒無明顯影響。

3.1手術(shù)治療的優(yōu)勢(shì) 手術(shù)治療妊娠期膽石癥具有一定優(yōu)勢(shì)。一項(xiàng)納入76例妊娠期膽管疾病(包括膽源性胰腺炎和膽管結(jié)石)患者的研究發(fā)現(xiàn)，手術(shù)治療組(包括開腹手術(shù)和腹腔鏡手術(shù))患者所娩胎兒的早產(chǎn)率及引產(chǎn)率明顯低于保守治療組[14]。Jelin等[21]應(yīng)用Markov模型對(duì)既往文獻(xiàn)病例數(shù)據(jù)的分析發(fā)現(xiàn)，行腹腔鏡膽囊切除術(shù)妊娠期膽管疾病患者所娩胎兒的死亡率為2.2%，而保守治療患者所娩胎兒的死亡率為7%。Dhupar等[22]對(duì)58例妊娠期非急性膽囊疾病患者的分析發(fā)現(xiàn)，保守治療患者產(chǎn)科并發(fā)癥的發(fā)生率為36%，而腹腔鏡手術(shù)治療患者產(chǎn)科并發(fā)癥的發(fā)生率為18%。Othman等[15]發(fā)現(xiàn)，保守治療妊娠期膽石癥患者分娩時(shí)多采用剖宮產(chǎn)，推測(cè)可能與妊娠足月疾病復(fù)發(fā)無法順產(chǎn)有關(guān)；同時(shí)發(fā)現(xiàn)，保守治療患者所娩新生兒的阿普加評(píng)分顯著低于手術(shù)患者，但由于該研究的手術(shù)方式包括腹腔鏡膽囊切除和內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術(shù)，故尚不能明確具體術(shù)式對(duì)胎兒的影響。Hedstrom等[3]對(duì)96例妊娠期膽石癥患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，手術(shù)治療組(腹腔鏡和開腹膽囊切除術(shù))患者的再住院次數(shù)更少，但平均住院時(shí)間較長(zhǎng)，可能與手術(shù)患者病情較嚴(yán)重有關(guān)。Barut等[23]對(duì)20例住院妊娠期急性膽囊炎患者的研究發(fā)現(xiàn)，與保守治療患者相比，入院后立即行腹腔鏡手術(shù)患者的膽囊壁更厚，血液生化檢查指標(biāo)升高更明顯，患者病情更嚴(yán)重，但手術(shù)患者的再住院率較低，住院時(shí)間較短，胎兒早產(chǎn)率亦較低。由此可見，手術(shù)治療妊娠期膽石癥的優(yōu)勢(shì)較明顯，可有效降低胎兒早產(chǎn)率、引產(chǎn)率和死亡率，且新生兒阿普加評(píng)分較高，此外，患者的產(chǎn)科并發(fā)癥較少，順產(chǎn)率更高，再住院次數(shù)更低。

一項(xiàng)針對(duì)11 835例妊娠期急性膽囊炎患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，手術(shù)治療組(包括開腹及腹腔鏡手術(shù))患者術(shù)后感染性休克、腸梗阻和膽汁瘺的發(fā)生率高于保守治療組患者，且手術(shù)組患者住院時(shí)間較長(zhǎng)，故認(rèn)為妊娠期急性膽囊炎的保守治療仍安全合理；但手術(shù)治療組患者多經(jīng)保守治療癥狀無緩解而行手術(shù)治療，其病情可能較保守治療組更嚴(yán)重，并發(fā)癥亦較多[8]。

3.2手術(shù)治療的最佳時(shí)期 隨著妊娠進(jìn)展子宮逐漸增大，導(dǎo)致手術(shù)操作空間縮小。妊娠早期手術(shù)治療的流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)較高，妊娠晚期手術(shù)治療的早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)較高，妊娠中期曾被認(rèn)為是最適合進(jìn)行手術(shù)治療的妊娠時(shí)期。2017年美國(guó)婦產(chǎn)科協(xié)會(huì)意見認(rèn)為，有手術(shù)指征的手術(shù)治療可在任意妊娠時(shí)期進(jìn)行，擇期手術(shù)應(yīng)推遲到分娩后，非急診手術(shù)應(yīng)盡可能在妊娠中期進(jìn)行，但也提及至今仍缺乏大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究，現(xiàn)有文獻(xiàn)的證據(jù)級(jí)別普遍較低[24]。2011年美國(guó)胃腸內(nèi)鏡外科醫(yī)師學(xué)會(huì)發(fā)布的《妊娠期外科問題的診治及腹腔鏡應(yīng)用指南》提出，腹腔鏡手術(shù)可以在任何妊娠時(shí)期安全開展，但其納入研究的證據(jù)級(jí)別也較低[25]。除上述指南外，尚缺乏相關(guān)大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究證據(jù)。對(duì)行膽囊切除術(shù)膽絞痛及膽囊炎患者的研究發(fā)現(xiàn)，8例妊娠中期和2例妊娠晚期手術(shù)患者術(shù)后恢復(fù)良好，且出現(xiàn)假性宮縮患者亦可通過藥物治療控制，未出現(xiàn)早產(chǎn)等并發(fā)癥[14]。Veerappan等[17]對(duì)妊娠期復(fù)雜性膽石癥的回顧分析發(fā)現(xiàn)，10例妊娠早期和妊娠中期手術(shù)患者的預(yù)后良好，孕婦及胎兒均未出現(xiàn)并發(fā)癥。Weiner等[26]對(duì)117例妊娠期腹腔鏡手術(shù)患者的研究發(fā)現(xiàn)，妊娠中晚期與妊娠早期手術(shù)患者的手術(shù)時(shí)間和并發(fā)癥發(fā)生率無差異，故認(rèn)為妊娠早期和妊娠中晚期實(shí)施手術(shù)治療均較安全。由于目前相關(guān)文獻(xiàn)較少，且現(xiàn)有文獻(xiàn)未對(duì)比妊娠早期和妊娠中晚期手術(shù)預(yù)后的差異，故妊娠期膽管疾病的最佳手術(shù)時(shí)期仍需要更多高質(zhì)量研究的確定。目前臨床工作中仍以妊娠中期作為相對(duì)安全的妊娠期膽管疾病手術(shù)時(shí)期，但急診手術(shù)例外。

3.3手術(shù)方式的選擇 腹腔鏡膽囊切除術(shù)逐漸成為各國(guó)指南推薦的膽石癥治療的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方式，妊娠期膽石癥的適宜手術(shù)方式也成為研究熱點(diǎn)[27-28]。辛同令等[29]比較12例開腹膽囊切除術(shù)與13例腹腔鏡膽囊切除術(shù)妊娠期膽石癥患者的研究發(fā)現(xiàn)，腹腔鏡手術(shù)患者術(shù)中出血量更少，手術(shù)時(shí)間和術(shù)后住院時(shí)間更短。美國(guó)胃腸內(nèi)鏡外科醫(yī)師學(xué)會(huì)發(fā)布的腹腔鏡應(yīng)用指南提出，妊娠患者因急腹癥行腹腔鏡手術(shù)的手術(shù)指征與正常人群一致；妊娠各時(shí)期行手術(shù)治療均較為安全，且對(duì)所產(chǎn)胎兒無明顯不良影響；與開腹手術(shù)相比，腹腔鏡手術(shù)對(duì)子宮的刺激以及對(duì)胎兒呼吸的抑制均較小，還具有降低流產(chǎn)和早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)低、栓塞及切口并發(fā)癥發(fā)生率低、住院時(shí)間短等優(yōu)點(diǎn)[25]。Cox等[30]回顧664例行膽囊切除術(shù)妊娠期患者(606例行腹腔鏡膽囊切除術(shù)，58例行開腹膽囊切除術(shù))的研究發(fā)現(xiàn)，腹腔鏡手術(shù)患者術(shù)后住院時(shí)間更短，并發(fā)癥更少；該研究還對(duì)894例行腹腔鏡闌尾切除術(shù)及441例開腹闌尾切除術(shù)患者進(jìn)行回顧分析發(fā)現(xiàn)，腹腔鏡闌尾切除術(shù)患者較開腹闌尾切除術(shù)患者的手術(shù)時(shí)間和術(shù)后住院時(shí)間更短，術(shù)后并發(fā)癥更少。Kwon等[31]對(duì)62例妊娠期腹部手術(shù)患者(包括妊娠闌尾炎、膽囊炎及其他急腹癥)的研究發(fā)現(xiàn)，與開腹手術(shù)相比，腹腔鏡手術(shù)患者的住院時(shí)間更短，術(shù)后第2天疼痛評(píng)分更低，但兩者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率無明顯差異；并對(duì)孕周>23周的亞組患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，開腹手術(shù)亞組和腹腔鏡手術(shù)亞組術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率、住院時(shí)間和手術(shù)時(shí)間無差異，腹腔鏡手術(shù)亞組術(shù)后第2天疼痛評(píng)分更低；且兩組未失訪病例分娩時(shí)的孕周及分娩的剖宮產(chǎn)比例無差異。Shigemi等[32]對(duì)6 018例良性疾病行妊娠期腹腔鏡或開腹手術(shù)患者的病例資料應(yīng)用傾向評(píng)分匹配法分組后進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，腹腔鏡手術(shù)組胎兒短期不良事件較少，輸血事件較少，手術(shù)時(shí)間和住院時(shí)間較短?，F(xiàn)有研究普遍認(rèn)為，需妊娠期行手術(shù)治療腹部疾病時(shí)，腹腔鏡手術(shù)在預(yù)后指標(biāo)方面優(yōu)于傳統(tǒng)開腹手術(shù)[25,29-32]。以上研究均為回顧性研究，且大部分研究納入病例包括妊娠期闌尾炎和其他婦科疾病，因此，實(shí)際臨床應(yīng)用中仍需根據(jù)患者病情、醫(yī)院技術(shù)設(shè)備條件和醫(yī)師手術(shù)經(jīng)驗(yàn)謹(jǐn)慎、靈活選擇手術(shù)方式。

我國(guó)尚無關(guān)于妊娠期膽石癥治療方式的相關(guān)指南，現(xiàn)有研究大多為回顧性研究，缺乏相關(guān)對(duì)照試驗(yàn)研究[33-36]。目前的臨床工作只能參考外國(guó)文獻(xiàn)和指南的結(jié)論和意見。國(guó)外研究認(rèn)為，膽絞痛持續(xù)及加重、病情導(dǎo)致多次住院或體重減輕、患者不耐受完全的經(jīng)口進(jìn)食、腹部壓痛明顯和患者要求手術(shù)均為妊娠期膽石癥的手術(shù)指征[22]；建議選擇腹腔鏡膽囊切除術(shù)，且手術(shù)時(shí)間不受妊娠時(shí)期的限制，非急診手術(shù)建議于妊娠中期進(jìn)行。綜上所述，目前妊娠期膽石癥的治療仍需要更多的高質(zhì)量研究以明確妊娠期膽石癥的最佳手術(shù)術(shù)式。

4 小 結(jié)

目前，非妊娠癥狀性膽石癥推薦行腹腔鏡膽囊切除術(shù)治療，但妊娠期膽石癥患者的治療仍存在爭(zhēng)議。隨著手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步和手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的累積，近年來，大量研究發(fā)現(xiàn)，行開腹手術(shù)或腹腔鏡手術(shù)治療妊娠期膽石癥患者的手術(shù)治療效果良好，且手術(shù)治療患者的預(yù)后優(yōu)于保守治療患者，體現(xiàn)了腹腔鏡手術(shù)治療妊娠期膽石癥的優(yōu)勢(shì)，但相關(guān)研究的樣本量普遍較小，且均為證據(jù)級(jí)別較低的回顧性研究，限制了研究結(jié)論在實(shí)踐中的應(yīng)用。妊娠女性和胎兒的特殊性限制了大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究的開展，是導(dǎo)致高質(zhì)量研究缺乏的重要原因，已有指南肯定了妊娠期腹腔鏡膽囊切除術(shù)的安全性，但在臨床實(shí)踐中，仍需根據(jù)妊娠期膽石癥患者的個(gè)體化差異選擇治療方式。