精神分裂癥發(fā)病機制相關(guān)基因多態(tài)性研究進展

周岑，王曉東，沈麗，王冬思，王春濤

(牡丹江醫(yī)學院，黑龍江 牡丹江 157011)

精神分裂癥是以思維、情感、行為等障礙以及與外界環(huán)境不協(xié)調(diào)的精神活動為特征的精神疾病。精神分裂癥屬于多基因遺傳病，遺傳率高達80%，多于青壯年時期發(fā)病，群體發(fā)病率近1%[1]。關(guān)于精神分裂癥的發(fā)病機制，目前被廣泛接受的主要包括神經(jīng)遞質(zhì)假說和神經(jīng)發(fā)育障礙假說。神經(jīng)遞質(zhì)假說主要圍繞多巴胺、5-羥色胺等神經(jīng)遞質(zhì)展開，認為神經(jīng)遞質(zhì)及其受體功能異常與精神分裂癥的發(fā)生密切相關(guān)；神經(jīng)發(fā)育異常假說則認為大腦發(fā)育、神經(jīng)元細胞分化、遷移和凋亡的相關(guān)基因與環(huán)境因素共同作用導致了精神癥狀的發(fā)生[2]?，F(xiàn)階段對精神分裂癥發(fā)病機制研究的主要策略是全基因組關(guān)聯(lián)分析，以全基因組范圍內(nèi)常見的單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms，SNPs)為對象，進行總體水平上的關(guān)聯(lián)分析，尋找與疾病相關(guān)的SNPs及易感基因[3]。SNPs是指人類DNA分子上單個堿基差異引起的DNA序列多態(tài)性，多應(yīng)用于包括精神分裂癥在內(nèi)的復(fù)雜疾病的關(guān)聯(lián)研究。現(xiàn)就精神分裂癥發(fā)病機制相關(guān)基因SNPs的研究進展予以綜述。

1 神經(jīng)遞質(zhì)假說相關(guān)基因

1.1多巴胺D3受體(dopamine receptor D3，DRD3)基因 DRD3基因位于3q13.31，共有10個外顯子，全長71 785 bp，編碼DRD3，該受體存在于大腦邊緣區(qū)域，與認知、情感和內(nèi)分泌等功能相關(guān)[4]。DRD3基因最常見的單個堿基變異發(fā)生在第一外顯子的第9位密碼子中，其編碼蛋白肽鏈N端的絲氨酸被甘氨酸所替代，即為Ser9Gly多態(tài)[5]?，F(xiàn)階段，DRD3基因多態(tài)性與精神分裂癥的關(guān)聯(lián)研究主要針對Ser9Gly展開，但由于人群、種族、地域的差異及樣本納入標準的不同，國內(nèi)外研究結(jié)果也不盡相同。湯宜朗等[6]和Zhang等[7]以中國漢族及東亞人群為研究對象，發(fā)現(xiàn)Gly9等位基因、Gly9Gly基因型在病例組中出現(xiàn)的頻率遠高于對照組，即DRD3基因Ser9Gly多態(tài)性與精神分裂癥之間存在關(guān)聯(lián)性。楊煥等[8]和阿周存等[9]在沈陽和云南漢族人群中的研究卻發(fā)現(xiàn)，Ser9Gly位點等位基因頻率及基因型頻率在病例組和對照組中無顯著性差異。同樣，國外的研究也認為，DRD3基因Ser9Gly多態(tài)性與加拿大、突尼斯、匈牙利、西班牙和馬來西亞人群中精神分裂癥的發(fā)生無關(guān)[10-13]。上述基于無關(guān)個體的關(guān)聯(lián)分析中，大多數(shù)研究傾向于DRD3基因不是精神分裂癥的易感基因。但在基于家系的關(guān)聯(lián)分析中，DRD3基因多態(tài)性與精神分裂癥的臨床癥狀關(guān)聯(lián)密切。周儒倫等[14]收集來自北京、新鄉(xiāng)、天津、石家莊、四平、長春、吉林、丹東、哈爾濱、開原等地的151個精神分裂癥核心家系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，攜帶有DRD3基因Ser9/Ser9純合子的精神分裂癥患者較容易表現(xiàn)出陰性癥狀，而該基因型與幻覺妄想、情感障礙、運動障礙、瓦解性行為等無相關(guān)。夏玉平等[15]對73例核心家系的研究發(fā)現(xiàn)，具有Gly9Gly基因型的精神分裂癥患者會較多地出現(xiàn)抑郁、反應(yīng)缺乏等癥狀，提示DRD3基因變異可能與精神分裂癥的病理癥狀有關(guān)。除Ser9Gly位點外，DRD3基因其他位點多態(tài)性(如MspⅠ)及上述研究中的Ala38Thr、-205A/G、7685-G/C與精神分裂癥的相關(guān)性研究報道較少，且多為陰性結(jié)果[16]。因此，應(yīng)在后續(xù)試驗中納入更多的多態(tài)位點，在不同人群中進一步驗證DRD3基因在精神分裂癥發(fā)生及臨床癥狀中的作用。

1.2SLC6A4(solute carrier family 6 member 4)基因 SLC6A4基因位于17q11.2，共有15個外顯子，全長41 650 bp，該基因編碼5-羥色胺轉(zhuǎn)運蛋白(5-hydroxytryptamine transporter，5-HTT)，在5-羥色胺釋放后再攝取的過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用[17]。SLC6A4基因的信使RNA水平在精神分裂癥患者的皮質(zhì)額葉、顳葉區(qū)顯著增高，但其蛋白表達在患者海馬區(qū)降低[18]，提示SLC6A4基因可能為精神分裂癥的易感基因之一。目前，SLC6A4基因多態(tài)性與精神分裂癥的關(guān)聯(lián)研究已在國內(nèi)外廣泛開展，結(jié)果雖不一致，但仍可為篩選精神分裂癥發(fā)病機制相關(guān)基因的研究提供依據(jù)。SNPs具有遺傳異質(zhì)性的特點，在不同人群中即使研究相同的SNPs，也會出現(xiàn)不同的結(jié)果。Goldberg等[19]和Sáiz等[20]分別在美國薩?？说貐^(qū)、西班牙地區(qū)展開研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，SLC6A4基因的5-HTTLPR位點的S等位基因是導致精神分裂癥發(fā)生的危險因素，且該位點還與焦慮、抑郁等疾病的嚴重程度相關(guān)。然而，在意大利和中國上海、西安、吉林漢族人群中SLC6A4基因的5-HTTLPR位點與精神分裂癥、抑郁等精神疾病卻不存在關(guān)聯(lián)[21-22]。此外，SLC6A4基因rs16965628位點與斯堪的納維亞人群精神分裂癥的自殺未遂存在顯著相關(guān)性，且攜帶有C等位基因的個體，自殺行為發(fā)生率顯著降低[23]；rs140700位點等位基因頻率和基因型頻率的分布在中國漢族人群精神分裂癥患者組和對照組中存在顯著差異，且AA基因型與患者抑郁和焦慮密切相關(guān)[24]。但另兩項研究卻顯示，在中國漢族人群中SLC6A4基因rs25533、rs34388196和rs1042173位點[25]以及rs4325622、rs6354、rs2066713、rs2020933位點[26]多態(tài)性與精神分裂癥無相關(guān)性。同理，精神分裂癥是一種具有遺傳異質(zhì)性的疾病，不同SNPs即使在相同民族人群中作用結(jié)果也不一致。上述研究不僅探討了SLC6A4基因?qū)穹至寻Y易感性所起的作用，還明確了基因多態(tài)性與臨床癥狀和其他精神異常之間的關(guān)聯(lián)，這對精神分裂癥的診斷和臨床治療具有指導意義。

1.35-羥色胺受體1B(5-hydroxytryptamine receptor 1B，HTR1B)基因 HTR1B基因位于6q16.1，只有1個外顯子，全長3 175 bp，編碼HTR1B蛋白。HTR1B基因的信使RNA水平在精神分裂癥患者的腦內(nèi)有所升高[27]，并在多種與情緒或精神癥狀相關(guān)的疾病中發(fā)揮著重要的促進作用[28]。HTR1B基因多態(tài)性與精神分裂癥之間的關(guān)聯(lián)一直是研究的熱點，現(xiàn)已在不同人群、地區(qū)中廣泛開展。國內(nèi)研究多關(guān)注HTR1B基因多態(tài)性對精神分裂癥發(fā)生的影響，Xia等[29]發(fā)現(xiàn)，HTR1B基因的rs1778258位點等位基因頻率和基因型頻率在中國北方漢族人群不同性別的精神分裂癥患者中的分布有顯著差異，位于5′啟動子區(qū)域的單體型CGCAGA頻率分布在病例組和對照組差異有統(tǒng)計學意義(P=0.044)，但經(jīng)Bonferroni校正后差異無統(tǒng)計學意義。而Duan等[30]選擇HTR1B基因的T-261G、-182INS/DEL-181、A-161T、C129T和G861C這五個多態(tài)性位點進行研究，卻發(fā)現(xiàn)該基因并不是導致中國漢族人群精神分裂癥發(fā)病的關(guān)鍵因素。國外研究則更加側(cè)重于研究HTR1B基因多態(tài)性與情緒、精神癥狀之間的關(guān)聯(lián)，Huang等[31]研究發(fā)現(xiàn)，HTR1B基因的G861C位點與美國人群重度抑郁癥、藥物濫用障礙有關(guān)，但與精神分裂癥、自殺未遂等不存在關(guān)聯(lián)；而Rujescu等[32]在德國人群中同樣選擇HTR1B基因的G861C位點研究，結(jié)果卻發(fā)現(xiàn)該位點不太可能在自殺傾向的遺傳易感性中發(fā)揮重要作用。綜上發(fā)現(xiàn)，對于HTR1B基因G861C位點的研究較多，但卻對精神分裂癥影響不大，因此需要在更多地區(qū)、民族和人群中展開研究以確定試驗結(jié)果的可靠性。

2 神經(jīng)發(fā)育障礙假說相關(guān)基因

2.1轉(zhuǎn)錄因子配對盒6(paired box 6，PAX6)基因 PAX6基因位于11p13，共有17個外顯子，全長33 170 bp，PAX6基因與大腦發(fā)育密切相關(guān)，PAX6基因發(fā)生突變或缺失會導致腦結(jié)構(gòu)異常[33]，而腦結(jié)構(gòu)異常在精神分裂癥患者中較常見?，F(xiàn)階段，PAX6基因多態(tài)性的研究在國內(nèi)已經(jīng)受到關(guān)注，但與精神分裂癥的相關(guān)性仍存在不一致結(jié)果。一項研究發(fā)現(xiàn)，PAX6基因的rs3026354多態(tài)性位點與中國漢族人群精神分裂癥明顯相關(guān)，且攜帶有TT基因型的患者更多表現(xiàn)為陰性癥狀[34]。韓海斌等[35]在天津地區(qū)的研究顯示，即PAX6基因多態(tài)性可能是導致精神分裂癥發(fā)生的危險因素，且rs3026354位點與陰性癥狀之間存在關(guān)聯(lián)。PAX6基因的rs3026354位點位于內(nèi)含子區(qū)域，其多態(tài)性可能與內(nèi)含子的剪接有關(guān)，通過影響信使RNA的合成，參與精神分裂癥的發(fā)生，需要后續(xù)功能試驗的驗證。孫霞[36]同樣選擇天津漢族人群作為研究對象，卻發(fā)現(xiàn)PAX6基因的rs3026401、rs1506、rs608293、rs3026354和rs66773這5個多態(tài)性位點與精神分裂癥發(fā)病風險之間均無關(guān)聯(lián)。這一現(xiàn)象的出現(xiàn)可能因為精神分裂癥存在遺傳異質(zhì)性，不同試驗樣本納入標準存在差異或試驗選取的基因多態(tài)性位點不同。國外對PAX6基因多態(tài)性與精神分裂癥關(guān)聯(lián)研究的報道較少，但基于PAX6基因?qū)Υ竽X神經(jīng)發(fā)育的重要影響，后續(xù)應(yīng)有更多的試驗闡明PAX6基因多態(tài)性對精神分裂癥易感性和臨床癥狀所起的作用。

2.2DKK4(dickkopf 4)基因 DKK4基因位于8p11.21，共有6個外顯子，長度18 129 bp，該基因編碼的蛋白通過競爭性結(jié)合Wnt蛋白膜受體，影響Wnt信號通路，參與調(diào)控細胞的增殖、分化、凋亡等生理功能[37]。Wnt信號通路在神經(jīng)發(fā)育中發(fā)揮重要作用，過度活化或失活均會導致神經(jīng)發(fā)育障礙，進而導致神經(jīng)精神疾病的發(fā)生[38]。神經(jīng)發(fā)育障礙的一個典型表現(xiàn)就是腦容量異常，Cahn等[39]研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者相比于正常人腦容量有不同程度的減?。粡堺惾A等[40]對DKK4基因的rs2073665位點進行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該位點與中國人群腦容量的大小密切相關(guān)，攜帶A等位基因的AA基因型個體比GG和GA基因型個體的腦容量小很多。因此，可以推測DKK4基因的rs2073665位點A等位基因可能是精神分裂癥易感的風險等位基因。且Proitsi等[41]在中國香港華裔人群中的研究亦顯示，DKK4基因的rs2073665位點與精神分裂癥顯著相關(guān)，且攜帶A等位基因的個體患精神分裂癥的風險更高。神經(jīng)發(fā)育障礙是導致精神分裂癥發(fā)生的關(guān)鍵誘因，DKK4基因是精神分裂癥發(fā)生的易感基因。由此認為，DKK4基因的作用機制是通過Wnt信號通路參與腦容量減小、大腦結(jié)構(gòu)異常等神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育紊亂而完成的。DKK4基因與精神分裂癥的關(guān)聯(lián)研究目前還較少，仍需更多的試驗來驗證兩者之間的關(guān)系。

2.3N-脫乙?；?N-磺基轉(zhuǎn)移酶3(N-deacetylase and N-sulfotransferase 3，NDST3)基因 NDST3基因位于4q26，共有19個外顯子，全長225 338 bp，該基因參與硫酸乙酰肝素的代謝[42]，與神經(jīng)發(fā)育密切相關(guān)。國內(nèi)外已對NDST3基因多態(tài)性與精神分裂癥的關(guān)聯(lián)進行深入研究，并著重研究該基因的rs11098403位點，但在不同人群中結(jié)果不盡相同。Gu等[43]和Zhang等[44]研究發(fā)現(xiàn)，在中國漢族人群中rs11098403位點攜帶G等位基因會降低精神分裂癥的患病風險。國外的一項全基因組關(guān)聯(lián)研究同樣發(fā)現(xiàn)，NDST3基因rs11098403位點與德系猶太人精神分裂癥的發(fā)生相關(guān)[45]。上述結(jié)果表明，NDST3基因是精神分裂癥的易感基因，rs11098403位點可能通過調(diào)節(jié)NDST3基因的表達影響硫酸乙酰肝素的代謝，參與精神分裂癥的發(fā)生。但姜紅燕等[46]研究發(fā)現(xiàn)，NDST3基因rs11098403位點等位基因頻率、基因型頻率在中國云南地區(qū)精神分裂癥患者組和對照組中無顯著差異，也與陽性癥狀、陰性癥狀和一般精神病性癥狀評分無關(guān)。同樣，Wang等[47]也未發(fā)現(xiàn)包括rs11098403位點在內(nèi)的8個NDST3基因的多態(tài)性位點與中國漢族人群精神分裂癥之間的關(guān)聯(lián)。這種矛盾結(jié)果，隨著后續(xù)更多地在不同種族、不同遺傳背景、不同環(huán)境因素等條件下進行的NDST3基因多態(tài)性與精神分裂癥關(guān)聯(lián)試驗的開展，還依然會存在，這與精神分裂癥的遺傳異質(zhì)性是分不開的。

2.4Musashi 2(MSI2)基因 MSI2基因位于17q22，共有20個外顯子，全長428 839 bp，是Musashi基因家族的成員之一。MSI2基因編碼的RNA結(jié)合蛋白是一種轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，參與神經(jīng)元發(fā)育及神經(jīng)干細胞周期調(diào)控、增殖和分化[48]?，F(xiàn)階段，MSI2基因多態(tài)性與精神分裂癥的關(guān)聯(lián)研究還未深入開展。國外的一項全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)，影響精神分裂癥發(fā)病年齡的標志物在接近第17號染色體長臂MSI2基因座處達到峰值[49]，為MSI2基因多態(tài)性與精神分裂癥的關(guān)聯(lián)研究提供了證據(jù)支持。Luan等[50-51]研究發(fā)現(xiàn)，MSI2基因rs9892791、rs11657292位點等位基因及基因型頻率在中國漢族人群病例和對照組中存在顯著差異；rs1822381位點與精神分裂癥的平均發(fā)病年齡顯著相關(guān)，CC基因型患者相比于CA或AA基因型患者平均發(fā)病年齡增加，A等位基因使患者的發(fā)病年齡降低。上述報道均提示，MSI2基因可能為精神分裂癥的易感基因，但目前多數(shù)研究都在關(guān)注該基因在各種惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用機制。MSI2基因在神經(jīng)系統(tǒng)形成、特定結(jié)構(gòu)以及功能維持等方面具有重要作用，而神經(jīng)發(fā)育障礙通常與精神分裂癥的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，因此MSI2基因與精神分裂癥關(guān)聯(lián)的研究應(yīng)得到越來越多的關(guān)注。

3 小 結(jié)

精神分裂癥的遺傳學研究前景廣泛，雖然對該疾病易感基因的篩選、發(fā)病相關(guān)多態(tài)性位點的關(guān)聯(lián)研究均在不斷開展，但仍存在許多問題。精神分裂癥屬于復(fù)雜疾病，與SNPs均具有遺傳異質(zhì)性，存在地區(qū)、民族和人群的差異，因此，需要在多個地區(qū)、不同民族以及人群中進行試驗，降低試驗結(jié)果的偶然性；且不同的試驗，有不同的樣本納入標準，年齡、性別和癥狀等因素均會對試驗結(jié)果產(chǎn)生重大的影響。相信隨著研究的不斷深入，將會闡明易感基因多態(tài)性與精神分裂癥發(fā)病風險之間的關(guān)聯(lián)，推動和完善精神分裂癥發(fā)病機制研究，從而減輕疾病所帶來的家庭和社會負擔，推動疾病診療的進程。