根除幽門螺桿菌治療藥物的研究進(jìn)展

張俊璇，方超然，時鑫鑫，譚浩雨，郝欣，李建輝

(1.承德醫(yī)學(xué)院，河北 承德 067000； 2.北京水利醫(yī)院外科，北京 100089； 3.承德市中心醫(yī)院消化內(nèi)科，河北 承德 067000)

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，Hp)于1982年首次被澳大利亞學(xué)者從人體胃黏膜中分離出來，是至今被人類發(fā)現(xiàn)的唯一的胃部細(xì)菌[1]。Hp感染目前已被定義為主要通過口-口途徑、糞-口途徑傳播的傳染性疾病，在我國感染率較高。流行病學(xué)調(diào)查顯示，世界各國Hp感染率均較高，我國可達(dá)50%[2]。近年來，Hp感染率仍不斷升高，呈明顯家庭聚集現(xiàn)象，幾乎不能自愈。Hp與胃癌及癌前病變發(fā)生密切相關(guān)，世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)已將 Hp定為Ⅰ類致癌物[3]。研究顯示，根除Hp治療明顯利大于弊，根除Hp對預(yù)防消化性潰瘍、降低胃癌等疾病發(fā)生風(fēng)險的作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于增加哮喘及反流性食管炎發(fā)生率等負(fù)面作用[4]。

根除Hp的治療方案處于不斷改進(jìn)中，起初，根除Hp一線方案為經(jīng)典鉍劑四聯(lián)；隨后，標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法[質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor，PPI)+阿莫西林+克拉霉素]因具有療效高、服藥少、不良反應(yīng)發(fā)生率低的優(yōu)勢，很快成為根除Hp的新的一線治療方案，但隨著克拉霉素耐藥率的不斷升高，標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法根除Hp的療效逐漸降低[5-6]。根除Hp的藥物雖然在不斷更新，但Hp的根除率并未明顯提高，有些地區(qū)因耐藥出現(xiàn)了Hp根除率明顯下降，且根除Hp治療藥物相關(guān)不良反應(yīng)的報道逐漸增多。因此，進(jìn)一步明確根除Hp治療藥物作用機(jī)制、耐藥機(jī)制、不良反應(yīng)對選擇根除治療方案或首次治療失敗再次選擇根除藥物有積極作用?，F(xiàn)就根除Hp治療藥物的研究進(jìn)展予以綜述。

1 抑酸劑

在根除Hp治療中，抑酸劑的使用十分重要。目前臨床常用的抑酸劑主要包括H2受體拮抗劑、PPI和新型鉀離子競爭性酸阻滯劑。H2受體拮抗劑通過競爭性拮抗H2受體，抑制組胺、五肽胃泌素、M膽堿受體激動劑引起的胃酸分泌而發(fā)揮作用。PPI主要通過使胃壁細(xì)胞胃酸分泌終末過程中的關(guān)鍵酶(H+，K+-ATP酶)發(fā)生不可逆性失活，從而達(dá)到強(qiáng)而持久的抑酸作用，其抑酸作用優(yōu)于H2受體拮抗劑，因此目前根除Hp治療方案均推薦應(yīng)用PPI[7-8]。

在酸性環(huán)境中，抗生素的療效不穩(wěn)定，PPI抑制胃酸分泌可提高胃內(nèi)pH值，增加根除Hp方案內(nèi)抗生素的化學(xué)穩(wěn)定性，提高其殺菌作用[9]。但PPI抑酸效果受CYP2C19基因多態(tài)性的影響，CYP2C19基因多態(tài)性可降低PPI的抑酸作用[10]。鉀離子競爭性酸阻滯劑的抑酸機(jī)制作用于H+，K+-ATP酶，具有競爭性和可逆性，與PPI相比，鉀離子競爭性酸阻滯劑的抑酸作用更強(qiáng)、更持久，且提高胃內(nèi)pH值所需時間更短[11]。有研究顯示，鉀離子競爭性酸阻滯劑可能進(jìn)一步提高Hp根除率，但目前關(guān)于其根除Hp療效的研究較少[12]。抑酸劑治療的不良反應(yīng)主要有肺炎、自發(fā)性腹膜炎、腸道感染、維生素B12等[13]。隊列研究顯示，長期應(yīng)用PPI易感染艱難梭菌，因腸道菌群受到影響，黏液真桿菌和糞球菌屬減少[14]。龐寧等[15]對1 561例PPI所致不良反應(yīng)發(fā)生情況及特點(diǎn)的分析顯示，PPI所致不良反應(yīng)累及部位廣泛，包括皮膚、胃腸道系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等，其中奧美拉唑具有導(dǎo)致肝功能異常的風(fēng)險，應(yīng)引起重視。

1.1第一代PPI 第一代PPI包括奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑，藥物起效慢、不能24 h持續(xù)抑酸。第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告推薦，根除Hp的治療方案為奧美拉唑20 mg、蘭索拉唑30 mg、泮托拉唑40 mg，每日2次，餐前半小時口服，10 d或14 d為1個療程[16]。奧美拉唑是一種脂溶性弱堿性高效抑酸劑，短期效果顯著[17]。蘭索拉唑親脂性較強(qiáng)，可降低胃黏膜中壁細(xì)胞ATP酶的活性，有助于保護(hù)胃黏膜，可作用質(zhì)子泵的3個位點(diǎn)，與奧美拉唑相比，其藥物結(jié)合位點(diǎn)較多，生物利用度較高，抑酸效果較好[18]。泮托拉唑具有選擇性高、療效好、毒性低的優(yōu)勢，且在中性、弱酸性或酸性條件下，泮托拉唑的化學(xué)穩(wěn)定性較奧美拉唑更高。泮托拉唑?qū)Ρ诩?xì)胞的選擇性作用較奧美拉唑及蘭索拉唑?qū)Ｒ?，安全性高，其僅與2個位于質(zhì)子泵的質(zhì)子通道上的半胱氨酸序列結(jié)合，生物利用度高達(dá)奧美拉唑7倍[19]。泮托拉唑與細(xì)胞色素P450酶的結(jié)合力較弱，通過硫酸基轉(zhuǎn)移的Ⅱ相代謝進(jìn)行旁路代謝，與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用時安全性和有效性較奧美拉唑或蘭索拉唑高。研究顯示，泮托拉唑在Hp根除率和潰瘍愈合率臨床療效方面優(yōu)于奧美拉唑[20]。

1.2第二代PPI 第二代PPI包括雷貝拉唑、埃索美拉唑、艾普拉唑，第五次全國幽門螺旋桿菌感染處理共識報告推薦，根除Hp的方案為埃索美拉唑20 mg、雷貝拉唑10 mg(或20 mg)、艾普拉唑5 mg，每日2次，餐前半小時口服(10 d或14 d)[16]。在所有PPI中，雷貝拉唑根除Hp的作用最強(qiáng)，是部分可逆的H+，K+-ATP酶強(qiáng)抑制劑，有4個H+，K+-ATP酶結(jié)合靶點(diǎn)，其硫醚衍生物可抑制克拉霉素耐藥的Hp生長[21]。埃索美拉唑是目前抑酸作用最強(qiáng)的PPI藥物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)中無左旋光學(xué)R型異構(gòu)體(影響奧美拉唑抑酸作用的主要結(jié)構(gòu))，故使得其血藥濃度和生物利用度提高，并延長了其藥物半衰期[22]。艾普拉唑作為不可逆PPI，不受CYP2C19基因多態(tài)性影響，對不同代謝型十二指腸潰瘍患者的治療效果無顯著差異，抑酸效果更加穩(wěn)定可靠。

有關(guān)艾普拉唑與雷貝拉唑、埃索美拉唑根除Hp療效的研究顯示，艾普拉唑組的Hp根除率高于雷貝拉唑組(P<0.05)，而與埃索美拉唑組類似[23-24]。對Hp陽性十二指腸球部潰瘍治療效果的研究發(fā)現(xiàn)，艾普拉唑組較奧美拉唑三聯(lián)療法組效果好[25]。有研究認(rèn)為，艾普拉唑和蘭索拉唑治療十二指腸潰瘍的臨床療效以及Hp根除率無明顯差異；但艾普拉唑組患者臨床癥狀改善較快，不良事件發(fā)生率低[26]?？傮w上第二代PPI臨床抑酸效果好，起效快，半衰期相對較長，24 h持續(xù)抑酸，藥物代謝對CYP2C19酶的依賴性小，與其他藥物共同應(yīng)用時，一般不相互影響，不良反應(yīng)少。

1.3新型鉀離子競爭性酸阻滯劑 沃諾拉贊是新型鉀離子競爭性酸阻滯劑的代表藥物。一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)雙盲對照研究顯示，沃諾拉贊組根除Hp的療效優(yōu)于蘭索拉唑組[27]。Sakurai等[28]對沃諾拉贊和PPI根除Hp的作用進(jìn)行對比發(fā)現(xiàn)，在一線治療方案中，沃諾拉贊的Hp根除率(87.9%)明顯高于埃索美拉唑(71.6%)、雷貝拉唑(62.9%)、蘭索拉唑(57.3%)；但在二線治療方案中，沃諾拉贊、埃索美拉唑、雷貝拉唑、蘭索拉唑的Hp根除率無明顯差異；在一線和二線治療方案中，沃諾拉贊的不良事件發(fā)生率均最高，其不良反應(yīng)以腹瀉最常見，但以上四種藥物之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。因此，雖然沃諾拉贊可有效提高Hp根除率，但應(yīng)注意監(jiān)測使用過程中的不良反應(yīng)。

2 抗生素

第五次全國幽門螺旋桿菌感染處理共識報告推薦，根除Hp方案主要包括阿莫西林、克拉霉素、左氧氟沙星、四環(huán)素、甲硝唑、呋喃唑酮6種抗生素，其推薦使用劑量為阿莫西林1 000 mg，每日2次；克拉霉素500 mg，每日2次；左氧氟沙星500 mg，每日1次，或左氧氟沙星200 mg，每日2次；四環(huán)素 500 mg，每日3次或4次；甲硝唑400 mg，每日3次或4次；呋喃唑酮100 mg，每日2次，均餐后口服[16]。

目前，我國根除Hp相關(guān)抗生素耐藥率的情況主要通過不同地區(qū)的研究報道進(jìn)行統(tǒng)計整理，未進(jìn)行系統(tǒng)監(jiān)測。不同抗生素的毒性反應(yīng)不同，Kaye等[29]利用HealthCore綜合研究數(shù)據(jù)庫對抗生素與急性肝損傷關(guān)系進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，誘發(fā)急性肝損傷的抗生素包括阿莫西林、克拉霉素、左氧氟沙星、四環(huán)素、甲硝唑、呋喃唑酮6種，其中阿莫西林、克拉霉素導(dǎo)致急性肝損傷的概率較高。

2.1克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星 目前，對克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星耐藥是導(dǎo)致根除Hp失敗以及Hp根除率下降的主要原因。我國克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星的原發(fā)耐藥率逐漸上升，其耐藥率分別為20%～50%、40%～70%、20%～50%[30-33]?？死顾貫?4元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，其抗菌作用主要通過阻斷細(xì)胞核蛋白50S亞基的連接使蛋白合成失敗，對金黃色葡萄球菌等革蘭陽性球菌和部分革蘭陰性菌起抑制作用[34-35]。影響Hp對克拉霉素耐藥的因素呈多樣性，有文獻(xiàn)報道，Hp的23rRNA肽基轉(zhuǎn)移酶彎曲部分基因突變是導(dǎo)致克拉霉素耐藥的原因，其中A2143G和A2144G突變與克拉霉素耐藥的關(guān)系已明確，但T2182C突變與克拉霉素耐藥的相關(guān)性仍存在爭議，且A2115G、C2694A是否存在突變亦存在爭議[36-37]。

有學(xué)者認(rèn)為，性別、年齡、種族、出生地也可能是Hp產(chǎn)生克拉霉素耐藥的原因[38]。甲硝唑是一種抗厭氧菌抗菌藥物，主要通過抑制細(xì)菌的DNA合成發(fā)揮作用，可致細(xì)菌死亡。Hp的甲硝唑耐藥率相對較高，Hp的甲硝唑耐藥機(jī)制學(xué)說有多種，其中Hp基因突變是其甲硝唑耐藥的原因之一。已有研究報道，Hp的基因rdx A或frx A基因突變與Hp對甲硝唑耐藥相關(guān)，但基因rdx A突變率相對較低[39]。另有研究發(fā)現(xiàn)，Hp對甲硝唑耐藥與機(jī)體新陳代謝相關(guān)[40]。O′connor等[41]的研究指出，Hp對甲硝唑耐藥與性別相關(guān)，女性耐藥率高于男性。左氧氟沙星是抗菌譜較廣泛的喹諾酮類抗生素，主要通過抑制細(xì)菌DNA解旋酶活性加快細(xì)菌死亡。有研究顯示，gyr A基因在Asn87或Asp91位點(diǎn)的突變是Hp對左氧氟沙星耐藥的原因[42]。gyr B基因463位點(diǎn)的點(diǎn)突變是新發(fā)現(xiàn)的Hp對氟喹諾酮類藥物耐藥的機(jī)制[43]。不同地域、不同年齡Hp對左氧氟沙星耐藥情況不同，需要進(jìn)一步大數(shù)據(jù)研究的證明[44]。

2.2阿莫西林、四環(huán)素、呋喃唑酮 目前，Hp對阿莫西林、四環(huán)素和呋喃唑酮的耐藥率相對較低。阿莫西林是一種半合成青霉素類β-內(nèi)酰胺類抗生素，通過結(jié)合菌體內(nèi)轉(zhuǎn)肽酶阻止細(xì)胞壁的合成，菌體無細(xì)胞壁，導(dǎo)致大量水分進(jìn)入，最終膨脹死亡。阿莫西林對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌均有較強(qiáng)的抑菌和殺菌作用，但長時間服用可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)損害表現(xiàn)。四環(huán)素是一種時間依賴性廣譜抗生素，半衰期為 8～10 h，殺菌作用不隨體內(nèi)血藥濃度的升高而增強(qiáng)，但抗生素效應(yīng)時間較長，可長時間抑制細(xì)菌生長[45]。胃腸道反應(yīng)是四環(huán)素最常見的不良反應(yīng)，如惡心、嘔吐等。呋喃唑酮是一種硝基呋喃類抗生素，可作用于細(xì)菌氧化還原酶，抑制乙酰輔酶A，影響細(xì)菌正常代謝，從而起抑菌作用。呋喃唑酮耐藥性和藥物毒性均較低，常用劑量的不良反應(yīng)很少。但也有報道，呋喃唑酮可出現(xiàn)皮疹、皮膚黃染等不良反應(yīng)[46]。

3 鉍 劑

鉍劑是一種黏膜保護(hù)劑，主要通過抑制Hp所產(chǎn)生的蛋白酶、尿激酶和磷脂酶抑制Hp。第五次全國幽門螺旋桿菌感染處理共識報告推薦，枸櫞酸鉍鉀標(biāo)準(zhǔn)使用劑量為220 mg、果膠鉍標(biāo)準(zhǔn)使用劑量尚未確定，每日2次，餐前半小時口服[16]。鉍劑應(yīng)用不需考慮耐藥問題，初次治療成功率高，尤其是因抗生素耐藥致Hp根除率較低的地區(qū)，鉍劑易獲取，故我國目前推薦含鉍劑四聯(lián)根除Hp。鉍劑的短時應(yīng)用效果明顯，相對安全，可出現(xiàn)頭暈、惡心、黑便等輕微不良反應(yīng)，但長時間服用影響健康，有發(fā)生急性腎衰竭、鉍性腦病等疾病的可能[47-48]。嚴(yán)重腎功能不全、持續(xù)性腹瀉、哺乳期婦女不能使用鉍劑，24 h內(nèi)鉍劑的服用量不應(yīng)超過600 mg，連續(xù)口服不應(yīng)超過6周。目前，鉍劑為非處方藥，故存在潛在的應(yīng)用風(fēng)險，對鉍劑禁忌證患者一定要選擇非鉍劑根除方案，應(yīng)用含鉍劑根除方案患者應(yīng)嚴(yán)格監(jiān)測其不良反應(yīng)，切忌超量使用和延長療程。

4 益生菌

近年來，因抗生素耐藥等原因Hp根除率逐漸下降，故各領(lǐng)域開始進(jìn)行根除Hp治療方案的研究。鉍劑可提高Hp根除率，但其不良反應(yīng)使其作用受到一定限制。研究發(fā)現(xiàn)，基于鉍劑不良反應(yīng)研制出的微生態(tài)制劑可有效減輕其治療不良反應(yīng)[49]。自益生菌發(fā)現(xiàn)至今，人們從未停止對益生菌的研究，2001年世界衛(wèi)生組織將益生菌定義為適量攝取對宿主有益的活性微生物[50]。益生菌包括雙歧桿菌等厭氧菌類、腸球菌等需氧或兼厭氧菌以及枯草芽孢桿菌等需氧菌。益生菌治療Hp可通過調(diào)節(jié)腸道菌群減少不良反應(yīng)發(fā)生，形成機(jī)械屏障阻止Hp侵入，并可產(chǎn)生乳酸、細(xì)菌素和過氧化氫等形成腸道化學(xué)屏障，直接抑制或殺死Hp，提高Hp根除率。周本剛等[51]一項(xiàng)關(guān)于益生菌的Meta分析顯示，結(jié)合益生菌治療組的Hp根除率較傳統(tǒng)三聯(lián)治療組高。此外有研究報道，益生菌可改善Hp根除治療的療效[52-53]。但也有文獻(xiàn)報道，益生菌并不能改善Hp根除率，只可減少不良反應(yīng)的發(fā)生。由于益生菌品種多、應(yīng)用廣泛，其對Hp根除治療的作用尚有爭議，尚無明確推薦的益生菌藥物和劑量，且益生菌和抗生素之間的相互作用亦不清楚。有研究發(fā)現(xiàn)，若同時接受抗生素和益生菌治療的Hp感染患者的免疫力較低，則有可能發(fā)生耐藥性基因轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致致病菌產(chǎn)生耐藥。為了降低抗生素對益生菌療效的影響并減輕其對胃黏膜的刺激，建議餐后口服抗生素，2～3 h后口服益生菌(溫水，低于40 ℃)，但目前對益生菌治療Hp療效的研究尚缺少完全隨機(jī)隊列研究和人體試驗(yàn)研究的證實(shí)，仍需大量設(shè)計良好試驗(yàn)研究的進(jìn)一步探索。

5 中 藥

我國擁有豐富的中草藥資源，多種單味中藥和中藥合劑均具有明顯抗菌作用，不同中藥對不同細(xì)菌的殺菌或抑菌作用存在差異[54]。中醫(yī)認(rèn)為，Hp感染患者為濕熱之邪，以脾胃濕熱型較常見，可通過清熱燥、除濕解毒清除Hp。既往對200多種單味中藥抑制Hp作用的研究發(fā)現(xiàn)，黃芩、黃連、大黃、黃柏等38種中藥對Hp有不同程度的抑菌作用[55]。至今，中藥抑制Hp作用的相關(guān)研究仍處于不斷探索中，有文獻(xiàn)報道，溫郁金的活性成分姜黃素對Hp具有抑制作用[56]。此外，對復(fù)方中藥制劑、中成藥等根除Hp的研究也正在進(jìn)行，唐躍華和夏態(tài)軍[57]的研究顯示，左金丸聯(lián)合三聯(lián)療法的Hp根除率較單獨(dú)三聯(lián)療法高。有文獻(xiàn)報道，蒲地藍(lán)、蒲元和胃膠囊均對Hp有不同程度的抑制作用[58-59]。然而，相關(guān)研究均是小樣本的研究，未能建立完整的根除Hp治療方案，其根除Hp機(jī)制尚不能完全闡明，且對中藥活性成分的提取尚不完善，均需要進(jìn)一步探索。對天然抗Hp藥物的研究可能成為一種較好的根除Hp治療，值得深入研究。

6 小 結(jié)

目前，Hp感染的根除治療方案均采用聯(lián)合用藥，主要有標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)(PPI+阿莫西林+克拉霉素，PPI+阿莫西林+左氧氟沙星，PPI+阿莫西林+甲硝唑)、鉍劑四聯(lián)(鉍劑+PPI+兩種抗生素)、非鉍劑四聯(lián)，其中非鉍劑四聯(lián)根據(jù)不同給藥方式分為序貫療法(前5 d或7 d口服 PPI+阿莫西林，后5 d或7 d口服 PPI+克拉霉素+甲硝唑)、伴同療法 (10 d 或14 d同時服用4種藥物)和混合療法(前5 d 或7 d與序貫療法相同，后5 d或7 d與伴同療法相同)。目前我國推薦含鉍劑四聯(lián)，推薦療程為10 d或14 d。根除Hp治療是短時間、大劑量、多種藥物的聯(lián)合應(yīng)用，不良反應(yīng)發(fā)生率較高，尤其是藥物性肝損傷，因此，應(yīng)加強(qiáng)用藥期間的藥物不良反應(yīng)監(jiān)測。由于各國家和地區(qū)根除Hp藥物的耐藥情況存在明顯的地區(qū)差異，故應(yīng)深入了解根除Hp藥物的作用機(jī)制、耐藥機(jī)制、不良反應(yīng)，依據(jù)各地區(qū)耐藥情況選擇根除Hp藥物，確定治療方案，以提高Hp根除率。微生物制劑、中藥等新型根除Hp藥物將為進(jìn)一步提高Hp根除率提供新思路，但其具體作用機(jī)制仍需進(jìn)一步探索。