重復(fù)經(jīng)顱磁刺激抗抑郁癥治療及其與腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的相關(guān)性

金瑩，諸秉根，朱娜，龔恒芬，黃瑛，孫喜蓉

(1.上海市浦東新區(qū)精神衛(wèi)生中心，上海200124； 2.同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院，上海200092)

抑郁癥是一種反復(fù)發(fā)作的重性情感障礙性精神疾病，具有高患病率、高復(fù)發(fā)率、高自殺率、高致殘率等特點(diǎn)[1]。2017年全球疾病負(fù)擔(dān)調(diào)查表明，自2007年抑郁癥就成為世界各年齡層三大致殘?jiān)蛑唬?017年抑郁癥導(dǎo)致的傷殘損失生命年占總傷殘損失生命年的14.3%[2]。美國(guó)流行病學(xué)調(diào)查顯示，依據(jù)DSM-5診斷標(biāo)準(zhǔn)，18歲以上成年人重度抑郁癥(major depression disorder，MDD)的年患病率和終生患病率分別為10.4%和20.6%[3]。在我國(guó)，2010年北京市常住人口抑郁癥的終生患病率為3.6%，病死率為0.27/10萬(wàn)，給患者帶來重大傷殘負(fù)擔(dān)[4]。de Sousa等[5]研究發(fā)現(xiàn)，MDD患者初次服用抗抑郁藥物(無(wú)論是哪一類藥物)，最終緩解率都僅有28%，而且隨著病程延長(zhǎng)，緩解率還將不斷降低。美國(guó)國(guó)立精神衛(wèi)生研究所資助的STAR*D(Sequenced Treatment Alternatives to Telieve Fepression)研究中也顯示，通過四個(gè)階段遞進(jìn)式藥物聯(lián)合治療，MDD累積的緩解率也只能夠達(dá)到67%[6]。為此，國(guó)際著名學(xué)者Hyman[7]在《Nature》發(fā)表文章，呼吁全球加大對(duì)MDD的關(guān)注和投入，一方面加強(qiáng)對(duì)抑郁癥分子生物學(xué)方面的研究，探索新型抗抑郁藥物，另一方面拓展非藥物性治療手段，豐富抗抑郁治療的方案。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)是一種無(wú)創(chuàng)物理治療技術(shù)，在2008年10月被美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)用于難治性抑郁癥的治療[8]。腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)在抑郁癥病理生理機(jī)制中的作用受到越來越多的關(guān)注，已經(jīng)成為研究抑郁癥發(fā)病及治療的重要生物學(xué)標(biāo)志物之一[9-10]?，F(xiàn)就rTMS抗抑郁癥治療及其與BDNF相關(guān)性的研究進(jìn)展予以綜述。

1 rTMS在MDD治療中的應(yīng)用現(xiàn)狀

1.1rTMS抗MDD的治療效應(yīng) rTMS無(wú)論是作為單一治療手段，還是作為抗抑郁藥物的增效方法，在各類抑郁癥治療中均取得了良好的療效，并具有較好的安全性。Gaynes等[11]薈萃分析了1980—2013年共18項(xiàng)真、偽rTMS對(duì)照難治性抑郁癥治療研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與偽磁頭相比，rTMS對(duì)抑郁癥療效更有益，可顯著降低抑郁癥的嚴(yán)重程度。Weissman等[12]將156例難治性抑郁癥患者隨機(jī)分配，分別接受雙側(cè)、左單側(cè)和偽rTMS治療，并用漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression rating scale，HAMD)評(píng)估治療后自殺觀念的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)雙側(cè)rTMS治療和偽rTMS治療間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Conelea等[13]比較不同年齡段難治性抑郁癥患者接受rTMS治療，結(jié)果顯示，不同年齡組患者在接受rTMS治療后抑郁癥狀均得到顯著改善，且各年齡段患者均未出現(xiàn)顯著不良反應(yīng)。不僅是常規(guī)治療劑量，在rTMS強(qiáng)化治療研究方面，Desbeaumes Jodion等[14]對(duì)不同年齡層難治性抑郁癥患者實(shí)施每日2次，共30次強(qiáng)化rTMS治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)化rTMS治療對(duì)各年齡組難治性抑郁癥患者均有顯著療效，且60歲以上年齡組抑郁癥有效率、緩解率甚至優(yōu)于60歲以下組，說明rTMS強(qiáng)化治療不僅有效而且安全。鑒于rTMS治療MDD的有效性、安全性，同時(shí)為了進(jìn)一步規(guī)范現(xiàn)行的rTMS實(shí)施，美國(guó)國(guó)家抑郁中心協(xié)助網(wǎng)絡(luò)召集多位rTMS應(yīng)用研究領(lǐng)域的臨床專家及重要學(xué)者，擬定若干專家共識(shí)，推薦并認(rèn)為在MDD的臨床治療中使用rTMS是安全和有效的[15]。

1.2rTMS治療MDD的安慰劑效應(yīng) 雖然rTMS治療抑郁癥的有效性得到了廣泛認(rèn)同，但仍有rTMS抗抑郁治療與安慰劑比較療效無(wú)差異的情況。Yesavage等[16]對(duì)美國(guó)退伍軍人難治性抑郁癥患者進(jìn)行隨機(jī)雙盲對(duì)照研究顯示，兩組退伍老兵難治性抑郁癥的總緩解率均達(dá)到了39%，均有顯著改善，但rTMS真磁頭和偽磁頭治療兩組間療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，無(wú)法分辨rTMS抗抑郁療效是治療作用還是安慰劑效應(yīng)，可能與退伍老兵存在更復(fù)雜的社會(huì)、心理、環(huán)境因素和共病情況有關(guān)。該研究提示，在特殊人群(如退伍老兵)中rTMS治療效果與安慰劑比較的結(jié)果仍存在爭(zhēng)議，究竟是治療本身的作用，還是研究過程中對(duì)患者的關(guān)注、關(guān)懷起到了支持性心理治療的作用而改善抑郁癥癥狀，仍有待進(jìn)一步研究。綜上，雖然有很多研究都顯示rTMS能有效改善MDD癥狀，但仍有研究沒有得出陽(yáng)性結(jié)果，由此延伸，在其他特殊抑郁癥患病人群(老年患者、共病嚴(yán)重軀體疾病、共病其他精神疾病等)的MDD、難治性抑郁癥治療，rTMS是有效治療手段，還是僅起到安慰劑效應(yīng)，值得進(jìn)一步研究。

1.3rTMS治療MDD對(duì)認(rèn)知功能的影響 認(rèn)知損害是MDD普遍存在的客觀事實(shí)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量、社會(huì)功能以及預(yù)后，但目前臨床治療方案對(duì)抑郁癥認(rèn)知缺陷的改善并不理想，甚至加重認(rèn)知損害。Rosenblat等[17]薈萃分析發(fā)現(xiàn)，9項(xiàng)安慰劑隨機(jī)對(duì)照研究顯示，抗抑郁藥物對(duì)認(rèn)知控制能力、執(zhí)行能力均無(wú)明顯改善;8項(xiàng)頭對(duì)頭隨機(jī)試驗(yàn)研究，匯聚了各類抗抑郁藥物的數(shù)據(jù)結(jié)果,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,未發(fā)現(xiàn)認(rèn)知效應(yīng)改善。另一方面同為物理治療的電休克治療雖然是治療MDD有效和安全的方法[18-19]，但對(duì)患者認(rèn)知功能的損害使電休克治療在臨床上的運(yùn)用受到限制[20]。同樣作為物理治療手段，Guse等[21]等分析了1999—2009年10年間高頻rTMS改善疾病狀態(tài)及健康人群認(rèn)知功能的研究，發(fā)現(xiàn)采用頻率5、10、15 Hz，強(qiáng)度80%～110%運(yùn)動(dòng)閾值，刺激左側(cè)背外側(cè)前額葉，MDD患者較對(duì)照組出現(xiàn)顯著改善。Schulze等[22]對(duì)21例難治性抑郁癥患者進(jìn)行rTMS治療，并在治療前后進(jìn)行一系列認(rèn)知測(cè)試，結(jié)果顯示，治療前后患者的注意速度有明顯改善，而且在執(zhí)行功能方面未出現(xiàn)損害，該研究認(rèn)為rTMS作用于左背外側(cè)前額葉對(duì)認(rèn)知功能無(wú)不良影響，同時(shí)還能提升部分認(rèn)知功能。但Myczkowski等[23]進(jìn)行的rTMS雙盲偽磁頭治療雙相抑郁對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，治療組與偽治療組在注意能力、抑制控制、工作記憶、執(zhí)行功能、語(yǔ)言能力、即刻記憶、長(zhǎng)時(shí)記憶等認(rèn)知測(cè)試中的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，同時(shí)抑郁癥狀的改善與認(rèn)知功能改善也不存在相關(guān)性。雖然rTMS是否能改善抑郁癥患者認(rèn)知功能，以及rTMS對(duì)認(rèn)知功能的影響是否與抑郁癥狀改善有關(guān)均存在爭(zhēng)議，但即便沒有出現(xiàn)認(rèn)知功能改善，大部分研究也顯示rTMS治療并不會(huì)增加抑郁癥患者認(rèn)知損害，這就與電休克治療形成對(duì)比，提示rTMS在臨床上使用范圍將更廣，患者的接受程度更高。

2 rTMS抗抑郁治療與BDNF水平相關(guān)性的研究

2.1BDNF與抑郁癥的相關(guān)性研究 BDNF是一種小分子二聚體蛋白質(zhì)，可促進(jìn)神經(jīng)元的生長(zhǎng)和分化，在神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能可塑性中發(fā)揮重要作用。BDNF通過與特異性酪氨酸激酶受體B(tyrosine kinase B，TrkB)的結(jié)合，發(fā)揮生理作用。Duman和Monteggia[24]在2006年基于既往的研究提出了“抑郁障礙的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子假說”，認(rèn)為壓力等危險(xiǎn)因素會(huì)導(dǎo)致邊緣系統(tǒng)BDNF表達(dá)減少，從而促進(jìn)抑郁障礙的發(fā)生，而抗抑郁治療是通過增加腦內(nèi)BDNF的表達(dá)、提高突觸的可塑性以及促進(jìn)神經(jīng)元的生存發(fā)揮作用。

近年來的大量研究都證實(shí)了BDNF參與了抑郁癥的病理生理過程，例如，Guilloux等[25]研究發(fā)現(xiàn)，在抑郁癥患者尸檢腦標(biāo)本中BDNF在基因和蛋白水平表達(dá)均降低；Pasquali等[26]對(duì)148例絕經(jīng)過渡期中年女性進(jìn)行情緒監(jiān)測(cè)隨訪，隨訪3年后有37例罹患MDD，111例無(wú)情緒障礙，對(duì)照比較兩組外周生物學(xué)指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)與基線水平相比，MDD患病組在隨訪1年時(shí)血清BDNF水平顯著下降，而未患病組則無(wú)變化，由此認(rèn)為，血清BDNF水平可作為預(yù)測(cè)中年女性首發(fā)MDD的生物指標(biāo)。另有研究發(fā)現(xiàn)BDNF水平在MDD中無(wú)變化，如Ryan等[27]研究發(fā)現(xiàn)，MDD患者血清BDNF水平與對(duì)照組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中基線BDNF水平與HAMD-24量表基線評(píng)分(r=0.11，P=0.41)及HAMD-24量表評(píng)分變化(r=-0.22，P=0.09)均無(wú)關(guān)，而BDNF水平改變與HAMD-24量表評(píng)分變化也無(wú)相關(guān)性(r=-0.04，P=0.74)。盡管BDNF在情緒障礙患病機(jī)制中扮演的角色仍存在爭(zhēng)議，但其在抗抑郁治療中的作用機(jī)制相對(duì)要清晰一些[28]。Bj?rkholm和Monteggia[29]指出，BDNF是抗抑郁治療中的關(guān)鍵性指標(biāo)，抑郁癥患者血清BDNF水平低于正常對(duì)照組，而經(jīng)過有效的抗抑郁治療，血清BDNF水平恢復(fù)正常，BDNF是抗抑郁治療有效性的關(guān)鍵性指標(biāo)。Umemori等[30]探索抗抑郁藥物治療機(jī)制發(fā)現(xiàn)，維持性5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors,SSRI)治療可能通過BDNF/TrkB途徑參與突觸可塑性過程，從而發(fā)揮抗抑郁作用。雖然BDNF相關(guān)研究仍未達(dá)成一致，但BDNF仍然成為極具希望的反映MDD患病現(xiàn)況及治療反應(yīng)的重要生物學(xué)標(biāo)志物之一，與抑郁癥的病理生理學(xué)機(jī)制及抗抑郁機(jī)制有著密切聯(lián)系[31-33]。

2.2rTMS抗抑郁治療對(duì)腦部BDNF表達(dá)的影響 隨著對(duì)BNDF與抑郁癥相關(guān)性研究的逐步重視，近年來已有不少研究在探索rTMS治療過程中BDNF水平的變化，以了解BDNF在rTMS抗抑郁治療中扮演的角色，是否是其治療作用的生物學(xué)基礎(chǔ)之一，或者能否作為rTMS治療有效性判斷的生物學(xué)指標(biāo)。Fidalgo等[34]薈萃分析了2009—2012年rTMS治療MDD后生物學(xué)標(biāo)志物變化的相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，BDNF是最好的反映rTMS抗抑郁治療有效性的生物標(biāo)志物，并可作為反映rTMS治療機(jī)制和治療安全性的指標(biāo)。Heath等[35]將進(jìn)行了嗅覺球囊切除術(shù)的大鼠分組接受偽rTMS治療和低、中、高3種強(qiáng)度的真rTMS治療，結(jié)果顯示，中等強(qiáng)度rTMS治療組額葉皮質(zhì)和海馬BDNF水平升高，并與對(duì)照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Shang等[36]對(duì)產(chǎn)前壓力小鼠模型雄性后代給予5-Hz rTMS治療，持續(xù)14 d，發(fā)現(xiàn)rTMS可通過調(diào)節(jié)BDNF/TrkB信號(hào)表達(dá)減輕產(chǎn)前壓力造成的海馬突觸可塑性損傷、減少海馬區(qū)域的細(xì)胞凋亡，減輕產(chǎn)前壓力小鼠雄性后代的空間認(rèn)知損害，由此推測(cè)，BDNF/TrkB信號(hào)表達(dá)可能在rTMS的神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)中扮演重要角色。Peng等[37]在一項(xiàng)小鼠缺血性卒中模型研究中發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是采用單一rTMS治療組，還是rTMS合并人神經(jīng)干細(xì)胞移植術(shù)治療組，小鼠腦BDNF、TrkB和磷酸化TrkB蛋白表達(dá)均高于對(duì)照組。

BDNF蛋白和信使RNA在嗅球、皮質(zhì)、海馬等不同腦區(qū)均有表達(dá)，其表達(dá)降低與MDD的病理生理機(jī)制有密切關(guān)系。雖然rTMS治療機(jī)制之一可能是通過改變大腦BDNF表達(dá)水平參與MDD的治療，但鑒于腦部BDNF水平檢測(cè)方法復(fù)雜，檢測(cè)標(biāo)本僅限于腦片標(biāo)本、腦脊液、動(dòng)物腦組織等，難以運(yùn)用于臨床病例，并不能作為常規(guī)檢測(cè)rTMS療效的生物學(xué)指標(biāo)。

2.3rTMS與外周BDNF水平的相關(guān)性 由于腦部BDNF檢測(cè)受限，所以近年來外周血BDNF水平研究逐漸受到重視。外周血BDNF是從腦部穿越血腦屏障而來，由血小板釋放入血，與腦部BDNF表達(dá)類似，MDD患者外周血BDNF水平也低于健康對(duì)照人群，而經(jīng)抗抑郁藥物治同樣能提高外周血BDNF水平。Zhao等[38]對(duì)58例60歲以上老年難治性抑郁癥患者進(jìn)行rTMS對(duì)照治療研究，治療組接受每周5次、持續(xù)1個(gè)月的rTMS治療，所有被試均在基線水平，第1次rTMS治療后48 h和1、2、3、4周重復(fù)測(cè)量血清BDNF水平，數(shù)據(jù)分析顯示，血清BDNF水平隨治療進(jìn)行而逐漸升高，且顯著高于對(duì)照組，由此認(rèn)為血清BDNF水平改變與抑郁癥狀改善相關(guān)。Bilgen等[39]對(duì)藥物抵抗性MDD患者測(cè)定rTMS治療前后血清BDNF水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，rTMS治療可顯著改善HDRS評(píng)分，且BDNF基線水平與HDRS評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，治療后血清BDNF水平顯著提升。但也有研究認(rèn)為rTMS的抗抑郁治療效果與外周血BDNF水平變化并無(wú)關(guān)系[40]。Gedge等[41]的研究顯示，18例MDD患者接受rTMS治療后癥狀得到顯著改善(P<0.001)，但血清BDNF水平在治療前后并無(wú)顯著變化(P=0.282)，且治療后血清BDNF水平與患者抑郁癥嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)(r=0.374，P=0.126)；研究還顯示，rTMS抗抑郁治療效果可能與血清BDNF水平無(wú)關(guān)，但研究者也強(qiáng)調(diào)該項(xiàng)研究樣本太小可能影響研究結(jié)果。Brunoni等[42]的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，外周血BDNF水平在rTMS或經(jīng)顱直流電刺激治療后并沒有增加，進(jìn)一步對(duì)每一項(xiàng)研究進(jìn)行逐步分析仍然未發(fā)現(xiàn)BDNF水平存在增加改變，由此認(rèn)為外周血BDNF水平并不是反映非侵入性腦刺激抗抑郁治療療效的有效生物標(biāo)志，但仍有必要進(jìn)一步的研究，尤其是需要探索未用藥抑郁癥患者病例，或者擴(kuò)大研究時(shí)段，加強(qiáng)治療強(qiáng)度。

目前rTMS治療抑郁癥與BDNF水平變化相關(guān)性的研究不盡理想，在腦部BDNF水平研究方面局限于研究標(biāo)本的取得，而在rTMS與外周BDNF水平相關(guān)性爭(zhēng)議又較大。盡管研究結(jié)果不一致，但研究者仍認(rèn)為BDNF水平是研究情感障礙非藥物治療效應(yīng)的重要生物分子標(biāo)志物[43]。今后的研究有必要嘗試更多的試驗(yàn)方案和檢測(cè)指標(biāo)，例如，在進(jìn)行外周BNDF研究時(shí)擴(kuò)大樣本或選擇不同病例人群[41-42]，探索BDNF基因多態(tài)性[44]和甲基化BDNF基因[45]、BDNF-TrkB信號(hào)系統(tǒng)與rTMS抗抑郁治療的關(guān)系等[46]。

3 小 結(jié)

在rTMS臨床使用及研究中，有兩個(gè)問題仍不明確。一是rTMS抗抑郁治療在不同患病人群的療效存在爭(zhēng)議；二是rTMS治療抑郁癥的生物學(xué)機(jī)制仍不明確，其中rTMS與外周BDNF的相關(guān)性有待深入研究。此外，與歐美國(guó)家相比，國(guó)內(nèi)rTMS相關(guān)研究仍較少，有較大的發(fā)展空間。同時(shí)，目前rTMS研究大多數(shù)療效分析是治療結(jié)束時(shí)的結(jié)果，較少做長(zhǎng)期隨訪，所以rTMS對(duì)于難治性抑郁癥療效的維持效果仍不明確。更長(zhǎng)時(shí)程的rTMS治療試驗(yàn)或隨訪將有助于明確治療反應(yīng)的維持和維持時(shí)間。此外，由于抑郁癥的異質(zhì)性，有必要探索哪些類型抑郁癥可能與BDNF關(guān)系較密切，或?qū)τ趓TMS的治療反應(yīng)較好。