新發(fā)重大傳染病的臨床治療藥物應(yīng)對：超說明書用藥與同情用藥

李竺蔓，郭芷君，徐 峰 （南方醫(yī)科大學(xué)附屬奉賢醫(yī)院，上海 201400）

0 引言

2019年末在武漢爆發(fā)了由新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）引起的傳染病，波及到全國，并被世界衛(wèi)生組織(WHO)定性為“國際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件”。目前已在多個國家確診病例。這種強傳染力的新型冠狀病毒病定名為COVID-19，患者無針對性的藥物可用。新冠疫情爆發(fā)以來，國家衛(wèi)生健康委辦公廳、國家中醫(yī)藥管理局辦公室組織專家先后出臺了六版診療方案。為進一步做好新型冠狀病毒肺炎病例診斷和醫(yī)療救治工作，2020年3月3日專家組在對前期醫(yī)療救治工作進行分析、研判、總結(jié)的基礎(chǔ)上，對診療方案進行修訂，印發(fā)了《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》[1]。在新版方案的一般治療中，抗病毒治療仍然是“可試用”干擾素、洛匹那韋/利托那韋、利巴韋林、磷酸氯喹、阿比多爾。鑒于新型冠狀病毒是新發(fā)病原體，診療方案建議試用的藥物在其適應(yīng)證項下缺如新型冠狀病毒，因此上述治療行為均為超說明書用藥。此外，美國在治療首例確診患者時試用了處于研究階段、治療埃博拉病毒病的藥物瑞德西韋，此為同情用藥。本文主要對這兩種治療藥物應(yīng)對行為給予述評。

1 超說明書用藥

一個新藥的發(fā)現(xiàn)通常經(jīng)歷從非藥-類藥-成藥的轉(zhuǎn)化歷程，需要高額投入并承擔巨大的失敗風(fēng)險。新藥上市前，一般需經(jīng)歷3個階段：①藥物臨床前研究階段，確定藥物靶點和化合物、明確藥理作用以及制劑的初步開發(fā)等，平均需2～4年；②臨床試驗階段，驗證藥物在人體的安全性和有效性，一般分為3期，從啟動到完成平均需要4～6年；③通過臨床試驗后注冊上市及上市后監(jiān)測，平均需要1～2年。從研發(fā)新藥到成功上市需耗時10年以上，平均花費20～30億美元[2]。

“超說明書用藥”即在現(xiàn)有藥物的適應(yīng)證范圍之外拓展其新適應(yīng)證、開發(fā)新用途。目前國外學(xué)術(shù)界將這種拓展研究稱為“藥物重利用或重定位”（drug repurpose or drug reposition）。藥物重利用或重定位作為藥物開發(fā)策略越來越受到重視，并由此誕生了大量的新適應(yīng)證藥物[3-4]?；谝延兴幬镒饔脵C制進行藥物重利用開發(fā)或重定位一般來講是藥理學(xué)家關(guān)注的重要的藥物研發(fā)策略，已有大量的成功案例。但超說明書用藥一定要嚴謹、審慎，以患者利益最大化為至高原則，規(guī)范申請流程及實施過程（患者知情同意），避免不必要的醫(yī)療風(fēng)險和患者風(fēng)險。

在此次新型冠狀病毒肺炎的藥物應(yīng)對中，鑒于新型冠狀病毒是新發(fā)病原體，診療方案建議試用的藥物在其適應(yīng)證項下缺如新型冠狀病毒，因此干擾素、洛匹那韋/利托那韋、利巴韋林、磷酸氯喹、阿比多爾基本均屬于超說明書用藥。超說明書用藥并不因為是老藥就可以視為安全。以磷酸氯喹為例，《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》[5]首次提出磷酸氯喹成人500 mg，每日2次，療程不超過10 d。而在《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》[1]中則進一步細化明確：18～65歲成人，體重＞50 kg 者，每次 500 mg，每日 2 次，療程 7 d；體重＜50 kg 者，第 1、2 天每次 500 mg，每日 2 次，第3～7天，每次500 mg，每日1次。強調(diào)要注意藥物的不良反應(yīng)和禁忌證，如患有心臟疾病禁用磷酸氯喹。這一修改顯示了專家組對磷酸氯喹超說明書用藥的審慎，特別是安全性的考慮。

羅敏等基于美國食品藥品管理局(FDA)不良事件報告系統(tǒng)（FAERS）數(shù)據(jù)挖掘抗新型冠狀病毒試用藥物磷酸氯喹的藥品不良反應(yīng)（ADR）信號，為臨床安全合理用藥提供參考[6]。通過下載2004—2019 年共 64 個季度的 FAERS 數(shù)據(jù)，經(jīng)過藥品名稱標準化和不良事件系統(tǒng)分類等清洗，提取以磷酸氯喹為首要懷疑藥品不良事件（ADE）報告病例，再進行ADR信號檢測。結(jié)果共提取到以磷酸氯喹為首要懷疑 ADE報告病例 357例，其ADR信號檢測結(jié)果顯示心臟器官疾病檢出ADR信號28個，隨后依次為各類異常檢查、各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病及精神病類ADR信號。因此，在使用磷酸氯喹前應(yīng)做好用藥評估，尤其是患者存在心臟病、神經(jīng)疾病、精神疾病等基礎(chǔ)疾病時，需加強監(jiān)測，以進一步降低和評估其相關(guān)ADR風(fēng)險。

2 同情用藥

美國為治療首例確診新冠病毒感染的患者，試用了處于研究階段、治療埃博拉病毒病的藥物瑞德西韋(remdesivir)，靜脈輸注瑞德西韋，次日癥狀明顯減輕，不再吸氧，氧飽和度94%～96%，除干咳外其他癥狀消除，最后治愈出院[7]。此用藥應(yīng)對行為是遵循了同情給藥(compassionate use)原則。雖然孤例待證，但有重要參考價值。經(jīng)中國藥監(jiān)部門批準，吉利德公司啟動了瑞德西韋治療新冠病毒感染患者的Ⅲ期臨床研究[8]。

疫情當前，正在臨床試驗的未上市藥物瑞德西韋被寄予厚望。什么是“同情用藥”？同情用藥又稱“擴展性使用”（expanded access）[9]，其核心內(nèi)容是允許給一些不符合批準的臨床條件、但“無藥可救”的患者，在開展臨床試驗的機構(gòu)內(nèi)，使用尚未得到批準上市的藥物。

美國是最早建立同情用藥制度的國家?；加袊乐鼗蛭＜吧募膊∏胰鄙偬娲委煼桨傅幕颊?，在不能通過已上市藥品或入組藥物臨床試驗的方式得到有效治療時，可以申請在臨床試驗之外使用未經(jīng)上市審批的研究藥物（investigational drug）。通常，臨床試驗是患者獲得研究藥物（未經(jīng)上市批準的藥物）的常規(guī)路徑。但當患者不符合入組臨床試驗的條件時，可以在咨詢醫(yī)生后，通過FDA的同情用藥機制，獲得未經(jīng)批準的治療方案。同情用藥機制作為患者獲得研究藥物的例外途徑，適用條件和適用程序是啟動同情用藥機制的關(guān)鍵所在[10]。FDA設(shè)立的這一規(guī)定使得管理部門在嚴格管理新藥審批的同時多了一點靈活性，也讓“鐵面無私”的藥品監(jiān)管法律有了一點“ 人情味”。

自20世紀70年代以來，美國FDA一直致力于同情用藥制度的建立與完善，允許為患有嚴重或危及生命的疾病且缺少有效替代療法的患者提供研究藥物。1987年，F(xiàn)DA正式確立了藥物同情使用機制，明確了同情用藥的適用標準、提交申請的要件、保障措施等相關(guān)規(guī)定[11]。1997年，F(xiàn)DA進一步將同情用藥寫入《1997年食品藥品管理局現(xiàn)代化法》（Food and Drug Administration Modernization Act of 1997），允許患有嚴重或危及生命的疾病且沒有適合的替代治療方案的患者，通過醫(yī)生獲得本不應(yīng)在臨床試驗之外獲得的研究藥物[12]。2016年，美國時任總統(tǒng)奧巴馬簽署了《21世紀治愈法案》（21st Century Cures Act），對藥物研發(fā)者的權(quán)利與義務(wù)作了詳細規(guī)定：藥物研發(fā)者有向公眾及時公開同情用藥政策信息的義務(wù)，同時具有對患者同情用藥申請評估的權(quán)利。《聯(lián)邦食品藥品化妝品法 》 （Federal Food Drugs and Cosmetic Act） 第561條根據(jù)該法案的規(guī)定同步作了相應(yīng)修改[13]。

同情用藥適用于處在嚴重或直接危及生命的疾病而“無藥可救”的緊急情況下的患者。“嚴重疾病”是指對日常生活有重大影響且具有持續(xù)性或復(fù)發(fā)性的疾病。一種疾病是否嚴重，需取決于執(zhí)業(yè)醫(yī)師的臨床判斷，判斷依據(jù)主要是疾病對生存、日常生活等因素的影響，或疾病復(fù)發(fā)或加重的可能性?！爸苯游＜吧募膊　笔侵富颊呖赡茉趲讉€月內(nèi)死亡，或者會因沒有早期治療而過早死亡[14-15]。

同情使用藥品涉及廣泛的治療領(lǐng)域，包括HIV/AIDS、嚴重感染性疾病、癌癥、罕見病以及心血管疾病等。最近的同情用藥是應(yīng)用于癌癥免疫治療的重磅藥物程序性死亡受體1(PD-1)抑制劑。如前所述，原創(chuàng)新藥從研發(fā)到上市，可能有超過10多年的漫長歷程。而病不等藥，一些重癥患者等不及藥物通過長期試驗后獲批上市，他們在嘗試多種現(xiàn)有藥物無效后，希望使用可能對他們有效的在研新藥，在歐美、日本等國，癌癥免疫抑制治療“同情用藥項目”由此出現(xiàn)。自2014年以來，由百時美施貴寶(BMS)開發(fā)的納武單抗（nivolumab），商品名Opdivo(俗稱O藥)以及默克(Merck)開發(fā)的派姆單抗 (perbrolizumab)，商品名 Keytruda（俗稱K藥）兩個重磅級的PD-1 抑制劑，在多地（包括美國、歐洲、日本等）獲得“同情用藥”批準[16-18]。值得一提的是，PD-1抑制劑的獲批過程可以說是歷史性的。以O(shè)藥為例，該藥在批準臨床試驗時就已經(jīng)被FDA認定是“突破性的新藥”，給予“綠色通道”。這一認定，使得制藥公司幾乎每時每刻能夠與評審人員交流和討論從生產(chǎn)到臨床的所有數(shù)據(jù)，從而大大加速了審批過程。

一般情況下，國外研發(fā)上市的新藥要進入中國市場至少需要3～5年時間。即使國家食品藥品監(jiān)督管理局(CFDA)也采取“快速批準”的方法讓這些藥物提前進入市場，中國患者最早能夠用到這些藥品的時間也要在2～3年后。這就導(dǎo)致出現(xiàn)這樣的局面：一方面突破性的新藥已經(jīng)出現(xiàn)；另一方面正在與癌癥作生死搏斗的中國患者卻不能得到相應(yīng)的治療，突破性的新藥在中國進入空窗期。中國癌癥患者以各種方式通過多條途徑從國外購買PD-1抑制劑，在國內(nèi)進行藥品管理法層面上的“非法治療”，也由此形成了藥物監(jiān)管難題。

值得贊賞的是，我國新修訂《中華人民共和國藥品管理法》第二十三條也對類似“同情用藥”做出了明確規(guī)定：“對正在開展臨床試驗的用于治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段的疾病的藥物，經(jīng)醫(yī)學(xué)觀察可能獲益，并且符合倫理原則的，經(jīng)審查、知情同意后可以在開展臨床試驗的機構(gòu)內(nèi)用于其他病情相同的患者”[19]。這是我國首次從法律層面認可同情用藥制度。在新法框架下，個別患者可能在未參加臨床試驗的情況下，獲得使用某種未批準的新藥。雖然從管理部門的角度來看，這種做法危險性很大且難以監(jiān)控，但從患者角度來看，這也許是他們唯一的生存希望。

歐美法律、法規(guī)均明確規(guī)定了同情用藥使用條款。在多數(shù)情況下，由臨床試驗發(fā)起人或醫(yī)生根據(jù)患者病情提出申請，其主要目的是使用尚處于研究階段的藥物對患者進行診斷、治療，而不是以獲取臨床試驗數(shù)據(jù)為主要目的。同情用藥與藥物臨床試驗的區(qū)別在于，同情用藥的患者一般不符合臨床試驗入組條件，或在臨床試驗結(jié)束后需要繼續(xù)使用藥物。

藥物同情使用是監(jiān)管機構(gòu)保護和促進公眾健康理念的集中體現(xiàn)，是從保護病情危重患者利益出發(fā)的靈活制度設(shè)計。由于研究用藥物尚未獲得批準上市，在病情危重患者中使用存在一定風(fēng)險，也涉及倫理問題，因此，應(yīng)對藥物同情使用的適用范圍、原則和程序做出明確規(guī)定[20]。在適用同情用藥制度時，應(yīng)從臨床醫(yī)學(xué)的角度對同情用藥進行風(fēng)險評估，確保藥物治療的潛在風(fēng)險小于疾病發(fā)展所帶來的風(fēng)險。

必須強調(diào)的是未上市藥物禁止臨床應(yīng)用是原則，同情用藥是例外，僅僅適用于個案，不允許規(guī)?；_展。如果同情用藥的窗口開得太大，容易讓整個藥物研發(fā)和審批的流程徹底失敗。由于同情用藥所使用的藥物尚未獲得國家正式批準，也未被證實在特定用途上安全有效，使用該藥可能會導(dǎo)致嚴重的不良反應(yīng)。因此，CFDA對同情用藥的申請要進行嚴格的審核評估，需認定有足夠支持患者使用研究藥物的安全性、有效性證據(jù)，權(quán)衡該藥物治療的潛在風(fēng)險與治療疾病的收益，事先評估藥物的不良反應(yīng)。

3 結(jié)語

當前，新冠肺炎疫情是一次重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件，對我國醫(yī)療衛(wèi)生體系提出重大挑戰(zhàn)，也對我國經(jīng)濟社會造成較大沖擊。我們藥學(xué)工作者一定要努力做到科學(xué)防控應(yīng)對疫情，積極尋找、評估、推薦可試用于治療新型冠狀病毒肺炎的藥物，為臨床救治提供科學(xué)、安全的藥物選擇，促進患者康復(fù)，以減輕疫情對我國經(jīng)濟社會的影響。