中藥防治新型冠狀病毒肺炎概述

余亞茹，魯鵬飛，王紅霞，黃寶康 （.福建中醫(yī)藥大學藥學院，福建 福州 350；.海軍軍醫(yī)大學藥學院，上海00433）

2019年12月以來，世界各地先后出現(xiàn)了新型冠狀病毒肺炎（簡稱“新冠肺炎”，COVID-19）疫情，中國政府及時采取有效的舉措，使我國疫情得到有效控制。新冠肺炎是一種急性呼吸道傳染病，根據(jù)《中華人民共和國傳染病防治法》規(guī)定為乙類傳染病，按照甲類傳染病管理。在我國戰(zhàn)勝新冠肺炎疫情過程中，中醫(yī)藥發(fā)揮了重要作用，本文對中藥防治新冠肺炎進行概述。

1 新冠肺炎的發(fā)病機制

2019年12月，新冠肺炎得到首次報告，是一種由新型冠狀病毒感染引起的以發(fā)熱、乏力、干咳為主要表現(xiàn)的急性呼吸道傳染病[1]。世界衛(wèi)生組織將該冠狀病毒命名為2019新型冠狀病毒（SARSCoV-2）。新型冠狀病毒屬于冠狀病毒科正冠狀病毒亞科Sarbe病毒亞屬β屬的冠狀病毒，有包膜，顆粒呈圓形或橢圓形，常為多形性，直徑60～140 nm[2]。新型冠狀病毒與嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒（SARS-CoV）、中東呼吸綜合征病毒（MERS-CoV）同屬于冠狀病毒，具有相似的結構，由突刺糖蛋白(spike glycoprotein，S)、血凝素乙酰酯酶粒蛋白、膜糖蛋白、小分子被膜糖蛋白、糖衣殼磷酸蛋白和核糖核酸構成。血管緊張素轉化酶2（angiotensincoverting enzyme2，ACE2）是新冠病毒的宿主細胞受體。S蛋白在識別并結合宿主細胞表面受體與介導病毒包膜與細胞膜融合的過程中起到關鍵作用。S蛋白可能通過與人的ACE2蛋白互相結合感染人的呼吸道上皮細胞[3-4]。

新冠病毒侵入細胞后，包膜會與細胞膜融合，釋放病毒遺傳物質RNA，在細胞內合成更多的RNA和病毒蛋白質結構，組成新的冠狀病毒顆粒，通過高爾基體分泌至細胞外，感染新的細胞。病毒迅速蔓延到器官、支氣管，最終到達肺泡引發(fā)肺炎。其臨床表現(xiàn)為發(fā)燒、咳嗽、呼吸急促、氧飽和度下降，影像學表現(xiàn)有雙側肺炎，多發(fā)斑片狀陰影和磨玻璃樣陰影，嚴重者發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）。大量病毒進入人體的同時，激活機體免疫反應，T細胞和巨噬細胞分泌白介素-6（IL-6）等大量炎癥因子，機體對細胞因子產生過度的免疫反應從而產生全身炎癥反應綜合征，或稱炎癥因子風暴，嚴重者造成多器官的衰竭而死亡。

2 中醫(yī)藥辨證論治

新冠肺炎在中醫(yī)屬疫病范疇，病因為感受疫戾之氣，病位在肺，基本病機特點為“濕、熱、毒、瘀”。國家衛(wèi)生健康委辦公廳、國家中醫(yī)藥管理局辦公室下發(fā)的《新型冠狀病毒肺炎診療方案》(試行第七版)，為新冠肺炎醫(yī)學觀察期、確認病例的輕型、普通型、重型、危重型以及恢復期患者提供了中藥治療方案。

醫(yī)學觀察期常表現(xiàn)為乏力伴發(fā)熱或胃腸不適。確診的輕型又分為寒濕郁肺癥、濕熱蘊肺癥。普通型分為濕毒郁肺癥、寒濕阻肺癥。重型分為疫毒閉肺癥、氣營兩燔癥。危重型中醫(yī)歸為內閉外脫癥，臨床表現(xiàn)為呼吸困難、動輒氣喘或需要機械通氣，伴神昏，煩躁，汗出肢冷，舌質紫暗，苔厚膩或燥，脈浮大無根。各期各型推薦的中成藥包括藿香正氣膠囊、金花清感顆粒、連花清瘟膠囊、疏風解毒膠囊；中藥注射液包括血必凈、醒腦靜、熱毒寧、痰熱清、參附、生脈、參麥注射液等。

值得注意的是清肺排毒湯被國家衛(wèi)生健康委等部門推薦為中醫(yī)臨床治療期首選用藥，其適用于輕型、普通型、重型患者。對于危重型患者結合實際情況也可合理使用?；A方劑由麻杏石甘湯、射干麻黃湯、小柴胡湯、五苓散等方綜合而成，方劑由二十一味中藥組成：麻黃 9 g、炙甘草 6 g、杏仁 9 g、生石膏 15～30 g(先煎)、桂枝 9 g、澤瀉 9 g、豬苓 9 g、白術 9 g、茯苓 15 g、柴胡 16 g、黃芩 6 g、姜半夏 9 g、生姜 9 g、紫菀 9 g、冬花 9 g、射干 9 g、細辛 6 g、山藥 12 g、枳實 6 g、陳皮 6 g、藿香 9 g。方中麻黃辛溫，發(fā)汗散寒，宣肺平喘，利水消腫，宣肺，解表以散邪；石膏辛甘大寒，清泄肺熱以透邪。柴胡辛、苦，微寒，能疏散退熱，升舉陽氣，黃芩苦寒，善清火散邪。方中諸藥溫涼并濟，攻補兼施，針對寒、熱、濕、毒、虛諸邪，共奏宣肺止咳、清熱化濕、解毒祛邪之功效?？擅黠@改善發(fā)熱、咳嗽、乏力、咽干、食欲減退等癥狀，對淋巴細胞、中性粒細胞的指標改善明顯，中西醫(yī)結合治療平均住院時間顯著縮短。經臨床救治觀察進一步證實中西醫(yī)結合使用清肺排毒湯對治療新冠肺炎具有良好的臨床療效，總有效率90%以上[5]。

3 抗病毒治療中藥的選擇

3.1 金銀花

金銀花為忍冬科植物忍冬Lonicera japonicaThunb.的干燥花蕾或帶初開的花。能清熱解毒，疏散風熱?？捎糜陲L熱感冒，溫病發(fā)熱。金銀花含有機酸類、黃酮類、三萜皂苷類、揮發(fā)油類等成分，綠原酸、咖啡酸、槲皮素、木樨草苷等是抗流感病毒的主要活性成分，對甲型流感病毒、病毒性心肌炎、皰疹病毒及腺病毒均有抑制作用，其中，綠原酸和咖啡酸可與流感病毒被膜上的神經氨酸酶結合，從而抑制流感病毒的早期復制[6]。金銀花多糖能顯著降低甲型流感病毒FM1株滴鼻感染小鼠的死亡率，延長小鼠的生存時間，減輕肺病變程度，抗病毒作用與增強機體免疫力有關[7]。在金銀花中發(fā)現(xiàn)一種植物miRNA-miR2911，作為新型的抗流感病毒成分，其結構穩(wěn)定、耐煎煮，在體內肺部富集，可直接靶向H1N1、H5N1和H7N9甲型流感病毒，通過抑制H1N1編碼的PB2和NS1蛋白的表達從而抑制病毒復制，其中，miR2911在體內、體外對H5N1和H7N9甲型流感病毒均有抑制作用[8]。

3.2 麻黃

麻黃為麻黃科植物草麻黃Ephedra sinicaStapf、中麻黃E.intermediaSchrenk et C.A.Mey.或木賊麻黃E.equisetinaBge.的干燥草質莖。為發(fā)汗解表要藥。用于風寒感冒，胸悶喘咳。麻黃主要含生物堿類成分，其中，甲基麻黃堿、L-麻黃堿和D-偽麻黃堿能明顯抑制甲型流感病毒的體外增殖[9]，麻黃堿還能抑制H1N1型流感病毒對犬腎細胞的感染，并呈濃度依賴性[10]。

3.3 黃芩

黃岑為唇形科植物黃芩Scutellaria baicalensisGeorgi的干燥根，屬于清熱燥濕藥，能瀉火解毒?？捎糜诜螣峥人缘劝Y。黃芩根中分離出的黃酮類成分5,7,4-三羥基-8-甲氧基黃酮（異黃芩素-8-甲醚）可抑制小鼠感染流感病毒，對唾液酸酶有特異的抑制活性，并能抑制流感病毒膜融合及脫殼[11]。黃芩苷還具有抗SARS冠狀病毒的活性[12]，并能緩解甲型流感病毒PR8誘導的小鼠肺炎性病理損傷，通過下調內質網應激反應和抑制組織細胞的凋亡，發(fā)揮抗流感病毒感染的作用[13]。黃芩素具有明顯的體外抗H1N1及H3N2流感病毒活性，并能減輕感染A型流感病毒的ICR小鼠的肺部炎癥[14]。黃芩苷可以通過抑制H1N1流感病毒的中后期mRNA的轉錄和復制，抑制神經氨酸苷酶活性，以及抑制病毒誘導的巨噬細胞和肺上皮細胞中促炎基因的表達，從而影響IL-6和IL-8等白介素的合成有關[15-16]。

3.4 柴胡

柴胡為傘形科植物柴胡Bupleurum chinenseDC.或狹葉柴胡B.scorzonerifoliumWilld.的干燥根。為常用解表藥，擅疏散退熱，具有較好的解熱、鎮(zhèn)痛、抗菌和抗病毒作用，臨床常用于急性上呼吸道感染等疾病的治療。化學成分主要為三萜皂苷、揮發(fā)油、多糖、黃酮、木脂素、脂肪酸、香豆素、植物甾醇等。低濃度的柴胡丙酮提取物可明顯抑制甲型H1N1病毒感染的犬腎細胞的病理改變，并可抑制甲型H1N1病毒感染的人支氣管上皮細胞分泌細胞趨化因子（RANTES），表明柴胡丙酮提取物對犬腎細胞具有保護作用[17]。

3.5 連翹

連翹為木犀科植物連翹Forsythia suspensa(Thunb.) Vahl的干燥果實。能清熱解毒，消腫散結，疏散風熱。主要用于風熱感冒，溫病初起。連翹具有抗甲型流感病毒作用，治療甲型流感的中成藥銀翹散、連花清瘟膠囊均含有連翹，連翹苷為其重要活性成分，其機制為通過減弱MAPK信號和減少病毒RNP輸出達到抗甲型H1N1流感的作用[18-21]。金銀花-連翹藥對防治H7N9流感病毒具有較好療效，兩者成分具有協(xié)同效應。以H7N9的神經氨酸酶N9及其兩種突變型N9-R294K和N9-R292K為受體，以金銀花-連翹藥對中24個化合物為配體，應用分子對接虛擬篩選結果表明，19個化合物可與H7N9神經氨酸酶結合。其中部分化合物的結合能力顯著高于對照藥奧司他韋羧酸鹽。連翹酯苷A和亞油酸乙酯可望作為流感病毒H7N9的潛在抑制劑[22]。

3.6 甘草

甘草為豆科植物甘草GlycyrrhizauralensisFisch.、脹果甘草G.inflataBat.或光果甘草G.glabraL.的干燥根和根莖。具有淸熱解毒，祛痰止咳的功效，并能調和諸藥，緩解藥物的毒性和烈性。甘草醇提液在體外對呼吸道合胞病毒有明顯抑制作用，既能干擾其吸附、生物合成過程，也能直接產生殺傷作用[23]，甘草主要活性成分甘草酸能夠抑制冠狀病毒毒株的復制（IC50=0.27 mg/ml），干擾兩種病毒的吸附和滲透復制的周期[24]。新冠病毒與SARS冠狀病毒進入細胞的途徑均是通過ACE2受體，甘草酸可與ACE2結合，在抗新型冠狀病毒方面值得進一步研究[2]。

3.7 廣藿香

廣藿香為唇形科植物廣藿香Pogostemon cablin(Blanco) Benth.的干燥地上部分。能芳香化濁，和中止嘔，發(fā)表解暑。用于暑濕表證，寒濕閉暑，鼻淵頭痛等癥。含揮發(fā)油、多酚類成分。所含的咖啡?；喾宇惢衔锞哂幸种艫型流感病毒神經氨酸酶作用[25]。廣藿香醇能使感染流感病毒模型小鼠的存活率和存活時間均顯著提高，明顯減輕肺部炎癥[26]。

3.8 梔子

梔子為茜草科植物梔子Gardenia jasminoidesEllis的干燥成熟果實。味苦性寒，歸心肺三焦經，能瀉火除煩，清熱利濕，涼血解毒。為治療溫毒疫病的要藥。研究表明，梔子提取物流感病毒感染所致小鼠的肺部炎癥有明顯抑制作用，明顯降低小鼠的死亡率，延長存活時間，同時降低小鼠血清中NO含量，在體外對流感病毒等6種病毒引起的細胞病變有明顯抑制作用[27]。

3.9 穿心蓮

穿心蓮為爵床科植物穿心蓮Andrographis paniculata(Burm.f.) Nees的干燥地上部分。能清熱解毒，涼血，消腫。用于感冒發(fā)熱，咽喉腫痛，蛇蟲咬傷等癥。主要活性成分為二萜內酯類和黃酮類。穿心蓮內酯具有多方面的藥理作用[28]。穿心蓮內酯磺化物具有抗甲型流感病毒株（H1N1、H3N2）和乙型流感病毒株的作用，可用于預防甲型和乙型流感[29]。以穿心蓮內酯磺化物為主要成分的喜炎平注射液聯(lián)合扎那米韋治療甲型流感，臨床藥效優(yōu)于單用扎那米韋，可降低扎那米韋使用量，且不產生耐藥性[30]。

4 免疫調節(jié)中藥的應用

免疫調節(jié)對于新冠肺炎的防治具有重要作用。輕癥患者通過增強自身免疫力，依靠免疫機制清除病毒而較快痊愈。許多中藥不僅能“祛邪”，還能“扶正”，幫助提高機體免疫功能以抵御疾病。因此，預防新冠肺炎以及在感染早期的治療中，扶正祛邪具有重要價值。中醫(yī)認為“邪之所湊，其氣必虛”，“正氣存內，邪不可干”。中藥調節(jié)免疫功能除了增強免疫外，還有一些中藥可以下調過度的免疫反應，緩解炎癥風暴所致的損傷。中藥對于機體免疫系統(tǒng)的調節(jié)功能與T細胞、B細胞、NK細胞、巨噬細胞以及細胞因子的產生和活性密切相關。

4.1 增強免疫

具有增強人體免疫功能的中藥有人參、黨參、明黨參、黃芪、丹參、西洋參、白術、麥冬、地黃、北沙參等。明黨參煎液和多糖能顯著增加小鼠胸腺指數(shù)、脾指數(shù)、外周血細胞數(shù)、淋巴細胞數(shù)，促進網狀內皮系統(tǒng)的吞噬功能[31]。人參和丹參提取物對流感病毒A感染小鼠具有免疫調節(jié)作用，能促進肺特異性抗體IgA的產生[32]。黃芪多糖是中藥黃芪的重要活性成分，通過調節(jié)免疫器官、免疫細胞、免疫因子以及某些信使物質，具有顯著的體內外免疫調節(jié)作用[33]。楮實子可提高環(huán)磷酰胺致免疫功能低下小鼠的碳粒廓清率，促進血清溶血素形成，增強免疫功能[34]。

4.2 抑制免疫

白芍、昆明山海棠、青蒿等中藥具有免疫抑制作用。雷公藤總苷能明顯抑制小鼠的細胞免疫和體液免疫功能，顯著抑制T淋巴細胞、B淋巴細胞的增殖和抗體生成，減少IL-1、IL-6等炎性細胞因子的生成，可作為中藥免疫抑制劑[35]。

青蒿具有抗瘧疾作用，其主要成分青蒿素能明顯抑制刀豆蛋白A誘導的T淋巴細胞增殖，對遲發(fā)型超敏反應小鼠模型也顯示有免疫抑制效應[36]。

4.3 雙向調節(jié)免疫

金銀花、地黃、白芍、忍冬藤、蘆薈、大黃等中藥對免疫系統(tǒng)具有雙向調節(jié)作用。三七總皂苷對免疫功能具有雙向調節(jié)作用，可增強T細胞介導的細胞免疫，抑制炎癥因子，從而抑制免疫反應對靶器官的損傷，調節(jié)炎癥和抗炎細胞因子網絡的平衡，發(fā)揮免疫調節(jié)作用[37-38]。西洋參對IL-6、IL-23A、IFN-α等大多數(shù)細胞因子產生上調作用，而對TNF-β及IL-13等少數(shù)細胞因子產生下調作用，從而達到增強免疫細胞作用[39]。

金銀花多糖能提高環(huán)磷酰胺誘導的免疫抑制型模型小鼠細胞免疫功能，提高胸腺、脾臟指數(shù)及IL-2的產生，溶血素抗體生成加快[40]。而金銀花提取物對刀豆蛋白A誘導下的小鼠淋巴細胞體外活化和增殖具有免疫抑制作用[41]。生物信息學方法分析結果表明，金銀花通過巨噬細胞中IL-12信號生成通路調節(jié)流感相關機體免疫，金屬蛋白酶家族是潛在關鍵蛋白質[42]。研究表明，許多中藥復方對病毒性肺炎具有明確作用，如麻杏石甘湯對環(huán)磷酰胺模型小鼠能通過提高其機體免疫，調節(jié)細胞因子表達和分泌，從而減輕肺部炎癥[43]。

5 抗炎中藥的應用

病毒進入人體后，激活了機體白細胞、淋巴細胞、巨噬細胞等免疫細胞，會分泌一些細胞因子，同時有大量感染病毒的細胞死亡，臨床研究表明新冠肺炎重癥患者相比輕癥患者，血漿多種促炎因子包括 IL2、 IL6、 IL7、 IL10、 IP10、 MCP1、 MIP1A、GCSF、TNF-α等表達水平明顯增高，而這些炎性指標提示重癥患者發(fā)生了細胞因子風暴[44-45]。目前，糖皮質激素仍是直接降低細胞因子風暴的常用有效藥物，然而應用糖皮質激素會抑制機體正常免疫力，不利于對冠狀病毒的清除。因此，采用抗IL-6單抗、抗氧化劑、COX（環(huán)氧合酶）抑制劑、抗氧化劑、抗腫瘤壞死因子、中醫(yī)藥等療法來避免或減緩炎癥因子損傷是治療新冠肺炎的一條重要途徑[46]。連花清瘟膠囊、疏風解毒膠囊、清開靈注射液等中成藥可顯著減輕模型小鼠肺部炎性損傷及炎性因子含量，在動物模型上證實對治療新冠肺炎有效[47]。

芍藥苷能減輕博萊霉素誘導的肺纖維化模型小鼠炎癥細胞浸潤、間質纖維化和細胞外基質在肺組織中的沉積。其抑制肺纖維化的機制與通過抑制TGF-β/Smad途徑的激活和IFN-γ的表達，抑制Ⅰ型膠原合成有關[47]。

金銀花具有明確的抗炎作用，其中綠原酸、咖啡酸及其酯類化合物、新綠原酸等成分有抗炎活性，能有效降低脂多糖誘導的小鼠巨噬細胞炎癥反應模型小鼠炎性因子NO、腫瘤壞死因子及IL-6的釋放[48]。金銀花中的多酚類物質能夠通過NF-κB炎癥信號通路及有絲分裂激活蛋白酶(MAPKs)途徑抑制促炎因子TNF、IL-1β、COX-2和IL-6等的分泌[49-50]。

6 展望

中醫(yī)藥在新冠肺炎的預防和治療中具有明顯優(yōu)勢，許多中藥具有抗病毒、抗炎、免疫調節(jié)等作用，毒副作用低，尤其是一些藥食兩用的中藥對免疫系統(tǒng)具有雙向調節(jié)作用，通過增強機體免疫力提高機體抗病毒能力，同時對各器官具有保護作用。還可以下調過度的免疫反應，緩解炎癥風暴所致的損傷。清肺排毒湯、麻黃、金銀花、黃芪等中藥在控制病情進展，維護心、肺、腎功能，保護靶器官以及調節(jié)免疫、退熱、促進食欲等方面均有一定優(yōu)勢，且防護和治療成本低，后遺癥少，在新冠肺炎的疫情防控和治療方面具有廣闊的應用前景，值得進一步深入研究。