臨床研究信息公開的倫理原則分析*

鄭 航

臨床研究的信息公開非常重要，既是為了促進(jìn)學(xué)術(shù)交流和醫(yī)學(xué)發(fā)展，也是為了讓臨床研究的過程和結(jié)果得到學(xué)術(shù)界和公眾的監(jiān)督，促進(jìn)臨床研究的倫理原則得到遵守。臨床研究的信息公開包括兩個(gè)環(huán)節(jié)，一是在研究開始前的注冊登記環(huán)節(jié)；二是在研究結(jié)束后的結(jié)果發(fā)表及數(shù)據(jù)公開環(huán)節(jié)。經(jīng)歷了多年的發(fā)展，關(guān)于臨床研究信息公開的倫理原則已經(jīng)日益完善，主要反映在《赫爾辛基宣言》相關(guān)條款的歷次修訂中。

本文擬按照注冊登記倫理原則和結(jié)果發(fā)表及數(shù)據(jù)公開倫理原則分類闡述，對(duì)臨床研究信息公開倫理原則的產(chǎn)生及發(fā)展沿革做系統(tǒng)的邏輯梳理，并對(duì)我國目前臨床研究信息公開的現(xiàn)狀進(jìn)行分析，以期促進(jìn)我國臨床研究信息公開的發(fā)展完善，加強(qiáng)受試者保護(hù)并促進(jìn)臨床研究質(zhì)量提升。

1 結(jié)果發(fā)表及數(shù)據(jù)公開倫理原則的產(chǎn)生

1964年，在赫爾辛基召開的世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)第十八屆全體大會(huì)上，通過了關(guān)于人體試驗(yàn)倫理原則的草案，即《赫爾辛基宣言——涉及人類受試者醫(yī)學(xué)研究的倫理學(xué)原則》(Helsinki Declaration：Ethical Principle for Medical Research Involving Human Subjects)(簡稱《赫爾辛基宣言》)。《赫爾辛基宣言》在繼承《紐倫堡法典》的基礎(chǔ)上，就受試者權(quán)益和研究者職責(zé)做出了更加明確的規(guī)定。但是在這之后，違反倫理原則、侵犯受試者權(quán)益的臨床研究丑聞事件仍然屢見不鮮。實(shí)踐證明，僅靠研究者的良知和受試者的自愿對(duì)于確保受試者權(quán)益是不夠的，還需要引入外部監(jiān)督機(jī)制。

1975年，在東京召開的世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)第二十九屆全體會(huì)議上，對(duì)1964年的《赫爾辛基宣言》進(jìn)行了修訂，引入了針對(duì)受試者權(quán)益保護(hù)的兩個(gè)重要的外部監(jiān)督力量，即獨(dú)立的倫理委員會(huì)和出版界。一方面，明確提出了設(shè)立獨(dú)立的倫理委員會(huì)來審查試驗(yàn)方案的要求，拓寬了維護(hù)研究倫理的途徑，由單純依靠醫(yī)生良知和受試者自愿擴(kuò)展到獨(dú)立的第三方監(jiān)督。另一方面，開創(chuàng)性地提出了研究結(jié)果發(fā)表的倫理原則：“醫(yī)生發(fā)表研究結(jié)果時(shí)，有責(zé)任保證結(jié)果的準(zhǔn)確性；與本宣言原則不符合的試驗(yàn)報(bào)告不應(yīng)該被接受發(fā)表?！盵1]這一條原則的前半句是對(duì)臨床研究者責(zé)任的約束，后半句是對(duì)學(xué)術(shù)期刊編輯義務(wù)的界定。通過對(duì)研究結(jié)果發(fā)表的倫理要求做出原則性規(guī)定，讓受試者保護(hù)問題從研究者范圍進(jìn)入了出版界領(lǐng)域，進(jìn)而將臨床研究的倫理性置于社會(huì)大眾的監(jiān)督之下。

1978年，一些醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)期刊的編輯在加拿大溫哥華舉行非正式會(huì)議，共同制定醫(yī)學(xué)期刊投稿格式。后來，這個(gè)非正式會(huì)議組織發(fā)展成為了國際醫(yī)學(xué)期刊編輯委員會(huì)(International Committee of Medical Journal Editors,ICMJE)。1979年，在ICMJE制定的第一版《生物醫(yī)學(xué)期刊投稿統(tǒng)一要求：生物醫(yī)學(xué)出版物的書寫和編輯》中明確要求：“當(dāng)報(bào)告在人類受試者身上進(jìn)行的試驗(yàn)時(shí)，作者應(yīng)該表明程序是否符合當(dāng)?shù)貦C(jī)構(gòu)和國家負(fù)責(zé)的委員會(huì)制定的倫理標(biāo)準(zhǔn)，是否符合1975年的《赫爾辛基宣言》?！盵1]1975年《赫爾辛基宣言》關(guān)于結(jié)果發(fā)表倫理的規(guī)定和ICMJE的要求，是《赫爾辛基宣言》得到廣泛傳播和認(rèn)同的重要原因。另一方面，也正是這些主流的醫(yī)學(xué)期刊為許多存在倫理爭議的臨床研究提供了學(xué)術(shù)討論的平臺(tái)，反過來促進(jìn)了《赫爾辛基宣言》的不斷發(fā)展。

2 結(jié)果發(fā)表及數(shù)據(jù)公開倫理原則的發(fā)展

2000年修訂的《赫爾辛基宣言》第27條對(duì)臨床研究結(jié)果發(fā)表做出了新的規(guī)定：“作者和出版者都具有倫理義務(wù)。當(dāng)發(fā)表研究結(jié)果時(shí)，研究者有義務(wù)保證結(jié)果的準(zhǔn)確性。陰性或陽性結(jié)果均應(yīng)發(fā)表或可公開獲得。發(fā)表的文章中應(yīng)公開說明資金來源、隸屬單位和可能的利益沖突。不符合本宣言的研究報(bào)告不應(yīng)被接受和發(fā)表。”[2]明確了作者和出版者對(duì)研究結(jié)果發(fā)表的倫理義務(wù)，并且第一次明確指出陰性或陽性結(jié)果均應(yīng)發(fā)表或可公開獲得，這在當(dāng)時(shí)引起了很大爭議。研究中的非陽性結(jié)果數(shù)據(jù)的發(fā)表可以減少其他研究者發(fā)起不必要的重復(fù)試驗(yàn)，從而降低受試者承擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn)，并促進(jìn)人類醫(yī)學(xué)研究的發(fā)展。從這個(gè)意義上來講，確保非陽性數(shù)據(jù)的發(fā)表是倫理的需要。另一方面，出于商業(yè)利益及其他一些原因，制藥企業(yè)往往并不愿意公開發(fā)表已進(jìn)行的臨床研究的陰性結(jié)果或者傾向于選擇性地發(fā)表有利結(jié)果。另外，第27條也受到許多研究者的反對(duì)。研究者發(fā)表論文是為了爭奪成果優(yōu)先發(fā)布權(quán)，以在同行競爭中處于有利地位。而在試驗(yàn)還沒有成功的時(shí)候，發(fā)表陰性數(shù)據(jù)或者結(jié)論不明數(shù)據(jù)顯然有助于競爭者掌握其研究動(dòng)向、并調(diào)整其研究方向，從而置發(fā)表者在優(yōu)先權(quán)競爭中于不利地位。第27條從倫理原則上來說是無可非議的，是符合人類的整體利益的。但是在很少有人能超越自己一己私利的客觀現(xiàn)實(shí)下，完整地實(shí)現(xiàn)這一條原則的要求還有很長的路要走。

2008年版《赫爾辛基宣言》第30條做出了進(jìn)一步修訂：“作者、編輯和出版者在發(fā)表研究結(jié)果的時(shí)候都有倫理義務(wù)。作者有義務(wù)使他們在人類受試者身上進(jìn)行的研究的結(jié)果公開可得,對(duì)他們報(bào)告的結(jié)果的完整性和準(zhǔn)確性負(fù)責(zé)。他們應(yīng)該堅(jiān)持公認(rèn)的合乎倫理的報(bào)告原則。陰性結(jié)果、不能給出明確結(jié)論的結(jié)果和陽性結(jié)果均應(yīng)發(fā)表或使其能公開可得。資金來源、所屬單位和利益沖突都應(yīng)該在發(fā)表的時(shí)候說明。不符合本宣言原則的研究報(bào)告不應(yīng)該被接受和發(fā)表?！盵3]2008年《赫爾辛基宣言》首次增加了編輯在發(fā)表倫理中的義務(wù)，即編輯有義務(wù)協(xié)同確保研究結(jié)果發(fā)表是符合倫理原則的。但是由于《赫爾辛基宣言》的一些條款在理論上存在爭議，在執(zhí)行上存在困難，而對(duì)這些條款執(zhí)行的把控往往超出了編輯的能力。在實(shí)踐中，編輯對(duì)這一條款的貫徹辦法多是確保研究在開始前獲得了倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，也就是把研究的倫理確保義務(wù)轉(zhuǎn)嫁給了倫理委員會(huì)。

2013年版《赫爾辛基宣言》第36條對(duì)結(jié)果發(fā)表倫理原則又做了新的修訂：“研究者、作者、申辦方、編輯和出版者對(duì)于研究成果的出版和發(fā)布都有倫理義務(wù)。研究者有責(zé)任公開他們涉及人類受試者的研究結(jié)果，并對(duì)其報(bào)告的完整性和準(zhǔn)確性負(fù)責(zé)。他們的報(bào)告應(yīng)遵守被廣泛認(rèn)可的倫理指南。負(fù)面的、不確定的結(jié)果必須和積極的結(jié)果一起發(fā)表，或通過其他途徑使公眾知曉。資金來源、機(jī)構(gòu)隸屬和利益沖突必須在出版物上公布。不遵守本宣言原則的研究報(bào)告不應(yīng)被接受發(fā)表?！盵4]其中最大的改動(dòng)就是在2008年《赫爾辛基宣言》第30條的基礎(chǔ)上增加了“研究者”和“申辦方”作為發(fā)表倫理相關(guān)方，這就把臨床研究各方都卷入到了確保研究結(jié)果發(fā)表倫理的相關(guān)方中來。事實(shí)上，也只有各相關(guān)方都參與進(jìn)來，才能真正對(duì)結(jié)果發(fā)表的倫理原則遵守達(dá)成共識(shí)，達(dá)到多方共治。

2016年版《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究國際倫理準(zhǔn)則建議》(International Guidelines for Biomedical Research Involving Human Subjects，CIOMS)(簡稱2016版CIOMS)也對(duì)臨床研究結(jié)果發(fā)表倫理原則做出了規(guī)定。在其關(guān)于健康相關(guān)研究公開責(zé)任的條款里規(guī)定：“公開責(zé)任是實(shí)現(xiàn)健康相關(guān)研究的社會(huì)和科學(xué)價(jià)值的必要條件。因此，對(duì)于研究及其結(jié)果的發(fā)表，研究人員、申辦者、研究倫理委員會(huì)、資助者、編輯和出版商有義務(wù)遵守公認(rèn)的出版道德。研究所有陰性的、不確定的以及陽性的結(jié)果都應(yīng)該發(fā)表或以其他方式公開。任何研究結(jié)果的出版或報(bào)告都應(yīng)說明是哪個(gè)研究倫理委員會(huì)審查同意的研究?！盵5]這部分內(nèi)容與2013年版《赫爾辛基宣言》第36條內(nèi)容是基本一致的。但是該部分進(jìn)一步指出：“通過確保研究及其結(jié)果的公開責(zé)任可以加強(qiáng)信任。因此，研究人員、申辦者、研究倫理委員會(huì)、編輯和出版商都有道德義務(wù)來確保研究的公開責(zé)任。這包括以下義務(wù)：前瞻性注冊研究應(yīng)公布其結(jié)果，并分享這些結(jié)果所基于的數(shù)據(jù)?！盵5]也就是說2016版CIOMS不但對(duì)結(jié)果發(fā)表的倫理原則做出規(guī)定，還進(jìn)一步拓展了結(jié)果發(fā)表倫理的內(nèi)涵，要求分享研究結(jié)果所基于的原始數(shù)據(jù)，從而對(duì)研究者提出了更高的要求和更大的挑戰(zhàn)。

3 注冊登記倫理原則的產(chǎn)生與發(fā)展

結(jié)果發(fā)表和數(shù)據(jù)公開讓臨床研究可以受到同行和社會(huì)的監(jiān)督，但是這種監(jiān)督是在結(jié)果已經(jīng)產(chǎn)生之后的事后監(jiān)督；如果在研究過程中發(fā)生了傷害受試者權(quán)益或者數(shù)據(jù)造假的行為，則后果已經(jīng)無可避免。為此，有必要進(jìn)一步從結(jié)果監(jiān)督發(fā)展到過程監(jiān)督。進(jìn)入21世紀(jì)以來，各國學(xué)者強(qiáng)烈呼吁臨床研究開始前應(yīng)當(dāng)進(jìn)行注冊登記，使臨床研究的設(shè)計(jì)和實(shí)施過程透明化，讓研究者、申辦方、社會(huì)公眾都可以通過網(wǎng)絡(luò)公開查詢和評(píng)價(jià)被注冊臨床研究的倫理性和科學(xué)性。2004年，ICMJE發(fā)表了希望醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)期刊發(fā)表臨床研究的文章應(yīng)該“只接受在公共注冊機(jī)構(gòu)進(jìn)行注冊的臨床試驗(yàn)”的聲明。2005年7月，世界醫(yī)學(xué)編輯學(xué)會(huì)(World Association of Medical Editors，WAME)在編輯倫理規(guī)范中專門論及臨床研究注冊的編輯政策，要求醫(yī)學(xué)期刊編輯支持建立臨床試驗(yàn)注冊機(jī)構(gòu)和注冊制度，并只發(fā)表經(jīng)過預(yù)注冊的臨床研究文章。

2005年，第58屆世界衛(wèi)生大會(huì)決議號(hào)召全球相關(guān)科學(xué)組織及民間團(tuán)體建立一個(gè)臨床試驗(yàn)自愿注冊的平臺(tái)，這就是后來建成的世界衛(wèi)生組織國際臨床試驗(yàn)注冊平臺(tái)(World Health Organization International Clinical Trial Registration Platform，WHO ICTRP)。WHO ICTRP的主要目標(biāo)是促進(jìn)所有臨床試驗(yàn)在WHO試驗(yàn)注冊平臺(tái)的預(yù)期注冊以及公眾對(duì)該信息的可訪問性。之后，英國、美國、澳大利亞等國都紛紛成立了自己的臨床試驗(yàn)注冊中心。

2008年10月，世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)在《赫爾辛基宣言》第19條中指出：“每個(gè)臨床試驗(yàn)必須于納入第一例受試者前在公共注冊機(jī)構(gòu)注冊。”[3]這是《赫爾辛基宣言》中首次出現(xiàn)研究注冊倫理原則的規(guī)定。從此以后，注冊登記倫理原則與結(jié)果發(fā)表及數(shù)據(jù)公開倫理原則共同構(gòu)成了臨床研究信息公開倫理原則的組成部分。2013年《赫爾辛基宣言》延續(xù)了2008年關(guān)于臨床試驗(yàn)注冊的要求。2016年版CIOMS在其關(guān)于健康相關(guān)研究公開責(zé)任的條款里也明確規(guī)定：“研究人員應(yīng)前瞻性注冊他們的研究，公布結(jié)果并及時(shí)分享這些結(jié)果所基于的數(shù)據(jù)?！盵5]這條規(guī)定實(shí)際上完整地反映了當(dāng)前關(guān)于臨床試驗(yàn)信息公開倫理原則的共識(shí)，即研究前注冊、研究后結(jié)果公開以及數(shù)據(jù)共享。

4 我國的實(shí)施現(xiàn)狀及存在問題

當(dāng)前，我國在臨床研究信息公開領(lǐng)域的規(guī)制建設(shè)上逐漸和國際接軌，取得了很大進(jìn)展，但是在操作實(shí)踐上還很不成熟，亟待完善。特別是2018年11月發(fā)生的廣東省“基因編輯嬰兒”事件，引起了軒然大波，暴露出了我國在臨床研究信息公開方面存在的不少問題。

在結(jié)果發(fā)表及數(shù)據(jù)公開方面，越來越多的國內(nèi)醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)期刊開始要求臨床研究論文作者提供關(guān)于其研究的倫理審查批準(zhǔn)的證明，也就是倫理委員會(huì)的審批意見。但是在實(shí)踐中，存在形式主義的“走過場”現(xiàn)象，特別是對(duì)于研究者發(fā)起的臨床研究。倫理委員會(huì)的批件常常成為唯一的符合倫理原則的證明，而對(duì)其審查過程以及批件內(nèi)容的合規(guī)性關(guān)注不夠。另外，對(duì)于陰性結(jié)果的發(fā)表，國內(nèi)的企業(yè)和研究者普遍缺乏積極性。

在注冊登記方面，2006年8月，由四川大學(xué)華西醫(yī)院中國循證醫(yī)學(xué)中心組建的中國臨床試驗(yàn)注冊中心成為WHO ICTRP的一級(jí)注冊機(jī)構(gòu)，注冊范圍包括新藥臨床試驗(yàn)、醫(yī)療新技術(shù)臨床試驗(yàn)以及任何涉及人的臨床研究項(xiàng)目。中國臨床試驗(yàn)注冊中心目前對(duì)臨床試驗(yàn)注冊仍實(shí)行WHO ICTRP的自愿原則，對(duì)研究注冊的約束力來自于《赫爾辛基宣言》的倫理要求和ICMJE對(duì)臨床試驗(yàn)報(bào)告發(fā)表的要求。另外，2013年9月，中國國家藥品監(jiān)督管理機(jī)構(gòu)建立了藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)，要求凡獲國家藥品監(jiān)督管理部門臨床試驗(yàn)批件并在我國進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，均應(yīng)按要求進(jìn)行臨床試驗(yàn)登記與信息公示。該平臺(tái)對(duì)研究者發(fā)起的臨床研究注冊沒有強(qiáng)制要求，而且目前在注冊的及時(shí)性和信息公開的充分性上還不夠，需要進(jìn)一步強(qiáng)化信息公開要求，逐步達(dá)到動(dòng)態(tài)更新的臨床試驗(yàn)全生命周期信息公開。

隨著中國臨床研究與全球接軌以及受試者保護(hù)意識(shí)的加強(qiáng)，我國臨床研究信息公開應(yīng)該遵循國際相關(guān)倫理原則的要求，不斷擴(kuò)大信息公開的范圍，提升信息公開的規(guī)范化，切實(shí)保障公眾知情權(quán)，發(fā)揮社會(huì)監(jiān)督作用，促進(jìn)藥物研發(fā)與醫(yī)學(xué)發(fā)展。