新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓治療進(jìn)展

鄭海蕓，馬建榮

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院新生兒科，北京 100026)

新生兒持續(xù)性肺動(dòng)脈高壓(persistent pulmonary hypertension of the newborn，PPHN)是指新生兒肺血管阻力持續(xù)性增高，肺動(dòng)脈壓超過(guò)體循環(huán)動(dòng)脈壓，胎兒型循環(huán)過(guò)渡至“成人”型循環(huán)發(fā)生障礙而引起心房和(或)動(dòng)脈導(dǎo)管水平血液的“右向左”分流，臨床以全身性持續(xù)性低氧血癥為主要癥狀[1]。PPHN按病因可分為原發(fā)性及繼發(fā)性，其中原發(fā)性多為不明原因的肺動(dòng)脈高壓，繼發(fā)性常見(jiàn)于圍生期窒息、胎糞吸入綜合征、新生兒呼吸窘迫綜合征等，患兒出生后不能建立正常的肺循環(huán)是導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓的直接原因。PPHN多見(jiàn)于足月兒、近足月兒和過(guò)期產(chǎn)兒，其發(fā)病率為(0.4～6.8)/1 000活產(chǎn)嬰兒，死亡率為4%～33%，幸存者常留有呼吸系統(tǒng)疾病、運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩、腦癱和視力障礙等[2]。PPHN治療的主要目的為降低肺血管阻力并維持高于肺動(dòng)脈壓的全身血壓，肺動(dòng)脈壓又受血液的pH值、氧氣及二氧化碳含量影響，因此臨床一線治療的研究方向主要致力于改善通氣、維持氧合和全身血壓。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外關(guān)于PPHN的臨床治療取得了很大進(jìn)展，包括一氧化氮吸入(inhaled nitric oxide，iNO)、磷酸二酯酶抑制劑、前列腺素類(lèi)、內(nèi)皮素受體拮抗劑及體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)等的應(yīng)用。現(xiàn)就PPHN的治療進(jìn)展予以綜述。

1 一般支持治療

PPHN的支持治療包括維持正常體溫，糾正代謝和血液學(xué)異常(紅細(xì)胞增多癥、酸中毒、低血糖和低血鈣等)。在支持治療過(guò)程中，為糾正紅細(xì)胞增多癥以保證足夠的氧合，患兒血紅蛋白濃度應(yīng)維持在150～160 g/L。在糾正酸中毒方面，以往采用堿性藥物調(diào)整血液pH值，但目前不推薦過(guò)度堿化體液，急性期維持體液酸堿值>7.25(酸堿值在7.35～7.45為宜)，過(guò)度堿性液體輸注可能增加ECMO及氧氣的使用[3]。此外，為減少低氧血癥或機(jī)械通氣患兒躁動(dòng)引起的氧氣消耗，可采取適當(dāng)鎮(zhèn)靜，臨床常應(yīng)用苯巴比妥、咪達(dá)唑侖等鎮(zhèn)靜劑。

2 機(jī)械通氣和氧療

使用氣管插管機(jī)械通氣來(lái)緩解低氧血癥和降低肺動(dòng)脈壓是治療PPHN的主要方法之一。機(jī)械通氣的目標(biāo)是保證足夠的肺部擴(kuò)張，同時(shí)減少機(jī)械通氣引起的氣壓傷，建議采用“溫和”的通氣策略，包括優(yōu)化呼氣末正壓、采用相對(duì)較低的氣道峰壓或潮氣量和一定程度的“允許性高碳酸血癥”。目前建議將二氧化碳分壓維持在40～60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，如果過(guò)度通氣(二氧化碳分壓<35 mmHg)會(huì)降低腦血流灌注，增加神經(jīng)性耳聾的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[4]。對(duì)于肺實(shí)質(zhì)病變或常頻通氣模式無(wú)法維持正常血氧的患兒，常采用高頻振蕩通氣模式來(lái)優(yōu)化肺部充氣，從而最大限度地減少肺損傷[5-6]。如果常頻通氣時(shí)需要?dú)獾婪鍓?28 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)或潮氣量>6 cc/kg才能保證患兒二氧化碳分壓<60 mmHg，建議將通氣模式調(diào)整為高頻振蕩通氣模式[3]。

氧氣是一種特殊而有效的血管擴(kuò)張劑，氧氣張力增加是出生時(shí)肺血管阻力降低的重要調(diào)節(jié)因子，維持患兒合理范圍內(nèi)的氧合可有效舒張肺血管。Sharma等[3]建議，將PPHN患兒氧分壓維持在55～80 mmHg，動(dòng)脈血氧飽和度維持在90%～97%。給予高濃度氧(吸入氧濃度>50%)不會(huì)增加肺血管的擴(kuò)張，反而會(huì)增加氧自由基的形成，降低肺血管對(duì)iNO的反應(yīng)[7]。超氧化物與一氧化氮相互作用形成過(guò)氧亞硝酸鹽，可導(dǎo)致血管收縮和肺表面活性物質(zhì)失活，從而加重PPHN患兒病情。對(duì)于早產(chǎn)兒，氧氣的應(yīng)用更為慎重，因?yàn)檫^(guò)度氧療會(huì)增加早產(chǎn)兒肺損傷及視網(wǎng)膜病變的發(fā)生率。

3 肺表面活性劑

外源性肺表面活性劑可使肺組織處于最佳的擴(kuò)張狀態(tài)，其通過(guò)改善通氣/血流和減少肺內(nèi)分流來(lái)改善氧合狀態(tài)。在新生兒呼吸系統(tǒng)疾病(新生兒呼吸窘迫綜合征、胎糞吸入綜合征和肺炎)患兒中可觀察到肺表面活性物質(zhì)失活和缺乏，故給予外源性肺表面活性劑可有效改善氧合，從而早期干預(yù)及預(yù)防PPHN的發(fā)生[8-9]。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，在使用iNO治療PPHN前應(yīng)用肺表面活性劑可有效降低患兒死亡率及ECMO的使用率，尤其是繼發(fā)于新生兒呼吸窘迫綜合征和肺實(shí)質(zhì)病變(胎糞吸入綜合征、肺炎或敗血癥)的PPHN患兒，臨床給予外源性肺表面活性劑可增強(qiáng)iNO療效并減少ECMO的使用[10]。然而對(duì)繼發(fā)于先天性膈疝的PPHN患兒，臨床應(yīng)用肺表面活性劑效果欠佳[11]。

4 iNO

一氧化氮是目前唯一被美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)用于治療PPHN的選擇性肺血管擴(kuò)張劑。一氧化氮由內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，其通過(guò)生成環(huán)鳥(niǎo)苷酸引起肺血管擴(kuò)張。iNO可直接通過(guò)肺泡彌散到肺血管平滑肌，因此其擴(kuò)張肺血管具有高度選擇性而不會(huì)顯著降低全身血壓。此外，iNO可優(yōu)先分布到通氣良好的肺段，增加肺通氣段的灌注，減少肺內(nèi)血液的“右向左”分流，改善通氣/血流[12]。研究證實(shí)，iNO治療可顯著改善PPHN患兒的氧合，減少ECMO的使用[13]。對(duì)于病情相對(duì)較輕的重度PPHN患兒(氧合指數(shù)為25～30)，iNO治療效果最佳[14]。

目前，對(duì)于PPHN治療中iNO的啟動(dòng)時(shí)間和最佳起始劑量仍存在爭(zhēng)議，通常氧合指數(shù)達(dá)到15～25時(shí)啟動(dòng)iNO，而延遲使用肺血管擴(kuò)張劑可增加病情進(jìn)展至嚴(yán)重缺氧性呼吸衰竭的風(fēng)險(xiǎn)[15]。給予一氧化氮的起始劑量通常為20 ppm(1 ppm=1.34 mg/m3)，有效劑量為5～20 ppm，較高劑量不僅不會(huì)增強(qiáng)肺血管的擴(kuò)張作用，反而會(huì)增加其不良反應(yīng)的發(fā)生率，如高鐵血紅蛋白血癥(7%)、二氧化氮中毒(3 ppm)等。iNO治療有效的指標(biāo)為氧分壓/吸入氧濃度增加≥20 mmHg，治療期間需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血紅蛋白、一氧化氮及二氧化氮水平。由于iNO突然戒斷會(huì)導(dǎo)致血管收縮反彈，所以iNO在治療過(guò)程中需逐漸減停。在開(kāi)始治療60 min后，如果患兒對(duì)iNO治療有效，首先應(yīng)下調(diào)呼吸機(jī)吸入氧濃度至60%以下，當(dāng)氧分壓≥60 mmHg(或動(dòng)脈血氧飽和度≥90%)時(shí)可下調(diào)iNO濃度(60-60-60戒斷原則)。常規(guī)iNO以每4小時(shí)下調(diào)5 ppm的速度進(jìn)行調(diào)整，當(dāng)iNO達(dá)到5 ppm時(shí)以每4小時(shí)下調(diào)1 ppm的速度進(jìn)行調(diào)整。如果患兒對(duì)iNO治療無(wú)反應(yīng)則應(yīng)停止治療，以防止形成過(guò)氧亞硝酸鹽造成氧自由基損傷。

越來(lái)越多學(xué)者提出，iNO聯(lián)合高頻振蕩通氣模式有助于肺泡募集，便于一氧化氮進(jìn)入肺組織發(fā)揮作用，對(duì)改善患兒氧合、縮短氧療時(shí)間和機(jī)械通氣時(shí)間有很好的效果[16-18]。研究證實(shí)，早產(chǎn)兒使用iNO并不能降低其死亡率和支氣管肺發(fā)育不良的發(fā)生率，且對(duì)于體重<1 000 g的早產(chǎn)兒使用iNO會(huì)增加肺出血、顱內(nèi)出血和腦室周?chē)浕陌l(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[14]，因此不推薦早產(chǎn)兒使用iNO治療PPHN引起的嚴(yán)重呼吸衰竭。iNO并非對(duì)所有PPHN患兒均有效，約30%的患兒對(duì)iNO治療無(wú)反應(yīng)[15]。此外，有文獻(xiàn)報(bào)道iNO并未降低患兒的再住院率及PPHN相關(guān)慢性肺病、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙、聽(tīng)力障礙等后遺癥的發(fā)生率[19]。有研究發(fā)現(xiàn)，氣管內(nèi)滴入一氧化氮供體硝普鈉治療PPHN效果顯著，可有效改善肺血流和患兒氧合狀態(tài)[20]。

5 磷酸二酯酶抑制劑

5.1磷酸二酯酶Ⅴ抑制劑 通過(guò)抑制磷酸二酯酶Ⅴ可減少環(huán)鳥(niǎo)苷酸的降解，使環(huán)鳥(niǎo)苷酸維持在較高水平并增強(qiáng)內(nèi)源性一氧化氮的血管擴(kuò)張作用。磷酸二酯酶Ⅴ廣泛存在于肺動(dòng)脈血管，可選擇性擴(kuò)張肺動(dòng)脈血管并預(yù)防反跳性血管痙攣[21]。而西地那非是目前唯一應(yīng)用于新生兒的磷酸二酯酶Ⅴ抑制劑。在治療PPHN中，西地那非可有效改善患兒的動(dòng)脈氧合，降低病死率[22-23]。無(wú)論是否聯(lián)合iNO治療，西地那非均可顯著減少肺血管痙攣及肺動(dòng)脈高壓反跳，縮短呼吸機(jī)及一氧化氮的使用時(shí)間[24]。由于高氧通氣可增加磷酸二酯酶Ⅴ的生成，故磷酸二酯酶Ⅴ抑制劑可能對(duì)接觸高氧通氣的患兒有效[15]?？诜鞯啬欠瞧鹗紕┝繛?.5 mg/kg，每8小時(shí)1次，最大增加至3～8 mg/(kg·d)，每6～8小時(shí)1次。其常見(jiàn)不良反應(yīng)為低血壓，因此治療期間需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血壓同時(shí)改善體循環(huán)血容量。國(guó)外有研究報(bào)道靜脈使用西地那非治療PPHN，負(fù)荷劑量為0.42 mg/kg，3 h內(nèi)靜脈給藥，后予以0.07 mg/(kg·h)維持劑量靜脈滴注[21]。目前，靜脈給予西地那非存在全身性低血壓和肺出血的潛在風(fēng)險(xiǎn)，因此靜脈給藥僅限于難治性病例[25]。

5.2磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑 PPHN患兒不僅肺部血管收縮受損，心室收縮及舒張功能也存在不同程度的異常[26]。米力農(nóng)是第二代磷酸二酯酶Ⅲ的選擇性抑制劑，抑制磷酸二酯酶Ⅲ不僅可減少心肌細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞中的環(huán)腺苷酸降解，使肺動(dòng)脈血管平滑肌松弛，還可提高心室順應(yīng)性，改善心血管功能，提高PPHN患兒血氧含量[27-28]。研究證實(shí)，對(duì)于肺動(dòng)脈高壓的動(dòng)物模型、心臟手術(shù)后的成人及新生兒，米力農(nóng)可降低肺血管阻力和肺動(dòng)脈壓[29]。同時(shí)，米力農(nóng)還可減少iNO停用后肺動(dòng)脈高壓反跳的發(fā)生，對(duì)于iNO難治性PPHN患兒有增強(qiáng)血管舒張的作用[30]。對(duì)于伴有右心室功能障礙的PPHN患兒，米力農(nóng)可作為首選的肺血管擴(kuò)張劑[31]。目前治療PPHN以靜脈給藥為主，負(fù)荷劑量20 μg/kg，10 min內(nèi)靜脈滴注，維持劑量0.5～0.75 μg/(kg·min)，繼續(xù)靜脈滴注。由于靜脈給藥容易導(dǎo)致低血壓及心律失常，所以臨床嘗試將米力農(nóng)霧化吸入治療PPHN，從而減輕藥物對(duì)體循環(huán)的影響[32-33]。

6 前列腺素類(lèi)

6.1前列環(huán)素 前列環(huán)素是血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的花生四烯酸代謝產(chǎn)物，其通過(guò)激活環(huán)腺苷酸而達(dá)到松弛血管平滑肌細(xì)胞的作用。靜脈注射前列環(huán)素是成人急性和慢性肺動(dòng)脈高壓的常見(jiàn)治療方法，但在新生兒和嬰兒中會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的全身性低血壓[34]。目前，開(kāi)發(fā)的吸入性前列環(huán)素(伊洛前列素和曲前列環(huán)素)療效與iNO相似，可用于治療iNO無(wú)反應(yīng)的患兒，且在不具備使用iNO和ECMO條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，可優(yōu)先選擇吸入性前列環(huán)素治療PPHN[35]?？紤]到iNO對(duì)極低出生體重PPHN患兒所產(chǎn)生的不良反應(yīng)，可使用吸入性前列環(huán)素治療[36]。有文獻(xiàn)報(bào)道，與口服西地那非相比，吸入性前列環(huán)素治療PPHN似乎更有效且不良反應(yīng)更小[37]。但由于受患兒個(gè)體差異、霧化裝置等影響，目前臨床對(duì)吸入性前列環(huán)素的具體劑量仍不明確[38]。

6.2前列腺素E1前列腺素E1主要用于治療成人肺動(dòng)脈高壓。而靜脈注射前列腺素E1可用于保守治療新生兒動(dòng)脈導(dǎo)管未閉。使用前列腺素E1治療PPHN患兒可縮短實(shí)際住院時(shí)間，這與前列腺素E1的肺血管擴(kuò)張作用及有效改善右心室容量及壓力負(fù)荷有關(guān)[39]。目前，吸入前列腺素E1處于研發(fā)和試驗(yàn)階段。Sood等[40]認(rèn)為，前列腺素E1是一種安全的選擇性肺血管擴(kuò)張劑。Gupta等[41]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，吸入前列腺素E1可改善肺動(dòng)脈高壓癥狀，降低大鼠肺血管肌化程度。一項(xiàng)關(guān)于應(yīng)用吸入前列腺素E1治療新生兒缺氧性呼吸衰竭的初步研究發(fā)現(xiàn)，受試者的動(dòng)脈氧分壓較測(cè)試前增加，但由于受試者入組率低導(dǎo)致該項(xiàng)目終止[42]。

7 內(nèi)皮素受體拮抗劑

內(nèi)皮素-1由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成，作用于兩個(gè)受體：內(nèi)皮素-A和內(nèi)皮素-B。內(nèi)皮素-1與內(nèi)皮素-A受體結(jié)合介導(dǎo)血管收縮，而其與內(nèi)皮素-B受體結(jié)合促進(jìn)內(nèi)皮素衍生物一氧化氮介導(dǎo)的血管舒張[43]。內(nèi)皮素-A介導(dǎo)的血管收縮功能增強(qiáng)和內(nèi)皮素-B介導(dǎo)的血管舒張功能降低可能與PPHN的發(fā)病相關(guān)。內(nèi)皮素-1在PPHN的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，內(nèi)皮素受體拮抗劑可擴(kuò)張圍生期患兒肺血管[44]。波生坦是一種口服的非選擇性?xún)?nèi)皮素-1拮抗劑，其對(duì)內(nèi)皮素-A受體和內(nèi)皮素-B受體均有作用。目前，波生坦已應(yīng)用于成人肺動(dòng)脈高壓的治療，如原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓和血栓性肺動(dòng)脈高壓等[45]。但其未被批準(zhǔn)用于兒童和新生兒的肺動(dòng)脈高壓治療，相關(guān)研究仍限于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和個(gè)例報(bào)道。Mohamed和Ismail[46]的一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)認(rèn)為，波生坦治療PPHN有效。Maneenil等[47]研究表明，波生坦可作為iNO的輔助治療，也可作為輕/中度PPHN患兒的替代治療。其常見(jiàn)不良反應(yīng)為轉(zhuǎn)氨酶升高和肝功能損害，因此治療期間需監(jiān)測(cè)肝功能，若轉(zhuǎn)氨酶升高超過(guò)正常上限3倍以上或膽紅素升高超過(guò)正常上限2倍以上則需停用，其他不良反應(yīng)還包括血管性水腫、貧血、白細(xì)胞減少癥和血小板減少癥[47]。

8 ECMO

在上述治療均失敗的情況下，ECMO是目前唯一最后挽救PPHN患兒的治療方法。ECMO可為患兒提供呼吸和心臟支持，使肺從氣壓損傷和氧毒性損傷中恢復(fù)。有文獻(xiàn)報(bào)道，ECMO的治愈率可達(dá)到75%以上，其中對(duì)胎糞吸入綜合征患兒的治愈率接近100%[48]。ECMO的使用指征：5個(gè)動(dòng)脈血?dú)庵杏?個(gè)血?dú)庋鹾现笖?shù)≥40且持續(xù)超過(guò)2 h無(wú)改善或肺泡氣-動(dòng)脈血氧分壓差≥600持續(xù)超過(guò)4 h無(wú)改善。由于重度PPHN和缺氧性呼吸衰竭患兒的病情可能迅速惡化，因此應(yīng)在氧合指數(shù)>30時(shí)考慮ECMO 相關(guān)準(zhǔn)備或轉(zhuǎn)移到有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)。ECMO一般適用于體重>2 000 g、胎齡>34周且病因可逆的患兒，對(duì)于染色體異常、致命的先天性畸形、不可糾正的心臟缺陷和嚴(yán)重的顱內(nèi)出血禁止使用ECMO[49]。其常見(jiàn)不良反應(yīng)包括出血、栓塞、感染、不可逆的神經(jīng)系統(tǒng)損傷和臟器功能障礙等[50]。隨著對(duì)PPHN治療方法的改進(jìn)，ECMO的使用率明顯下降。

9 小 結(jié)

PPHN的理想療法是應(yīng)用對(duì)肺循環(huán)具有選擇性的血管擴(kuò)張劑，可通過(guò)全身給藥靶向作用于肺部特異性通路或?qū)⒀軘U(kuò)張劑直接輸送至肺組織以降低肺循環(huán)阻力。臨床常在穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境的基礎(chǔ)上使用機(jī)械通氣和擴(kuò)血管治療，一氧化氮是目前公認(rèn)的選擇性肺血管擴(kuò)張劑，其聯(lián)合高頻振蕩機(jī)械通氣可顯著改善PPHN患兒的存活率。新型藥劑如磷酸二酯酶抑制劑、前列腺素類(lèi)和內(nèi)皮素受體拮抗劑等為iNO無(wú)反應(yīng)的患兒提供了新的治療方法。此外，ECMO技術(shù)的發(fā)展和日益成熟也為危重PPHN患兒提供了最后挽救生命的途徑。目前，新型治療方法正處于開(kāi)發(fā)和測(cè)試階段，如抗氧化劑治療和基因治療等。未來(lái)，應(yīng)進(jìn)一步研究PPHN的早期預(yù)防和聯(lián)合用藥治療。