支氣管動(dòng)脈化療栓塞聯(lián)合中藥治療中晚期肺癌

楊 星，孫佳文，劉 雯，龔紅衛(wèi)，2*

(1.湖北中醫(yī)藥大學(xué)，湖北 武漢 430061；2.湖北省中醫(yī)院 腫瘤科，湖北 武漢 430061)

肺癌(Lung cancer)是全球最常見(jiàn)的癌癥類型，約占全球癌癥的13%，同時(shí)，肺癌也是致死率最高的腫瘤[1]，超過(guò)80%的肺癌為非小細(xì)胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)[2]。根據(jù)中國(guó)國(guó)家癌癥中心發(fā)布的最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2015年全國(guó)肺癌的發(fā)病率和死亡率皆位居我國(guó)第一位[3]。肺癌早期癥狀和體征不明顯，約2/3患者獲診時(shí)已屬晚期，失去了最佳手術(shù)治療時(shí)機(jī)[4]。此時(shí)，含鉑雙藥全身化學(xué)治療(簡(jiǎn)稱化療)成為晚期NSCLC主要治療手段之一。但對(duì)于非靶向和非免疫治療優(yōu)勢(shì)的晚期NSCLC患者，化療僅能提高無(wú)進(jìn)展生存期(Progression free survival，PFS)5個(gè)月左右，且易引發(fā)血液及神經(jīng)毒性反應(yīng)，療效有限[5]。

支氣管動(dòng)脈介入治療作為當(dāng)前影像學(xué)迅速發(fā)展的產(chǎn)物，主要包括支氣管動(dòng)脈灌注(Bronchial artery infusion，BAI)和支氣管動(dòng)脈化療栓塞(Bronchial artery chemoembolization，BACE)，是目前中晚期NSCLC常用的治療方法[6]，其中后者更為普遍運(yùn)用。BACE具有創(chuàng)傷小、近期療效明顯、不良反應(yīng)小、操作方便等優(yōu)勢(shì)[7-8]，但臨床治療中仍有一些不足之處，治療時(shí)可能會(huì)引起嚴(yán)重的并發(fā)癥、不良反應(yīng)等，進(jìn)而影響中晚期肺癌患者的健康水平與生活質(zhì)量，而中醫(yī)藥作為肺癌綜合治療中不可或缺的一部分，已成為我國(guó)肺癌防治的重要內(nèi)容。多項(xiàng)研究表明，介入化療聯(lián)合中藥治療能減輕化療毒副反應(yīng)，增強(qiáng)介入療效，發(fā)揮抗腫瘤的協(xié)同作用，并且能緩解臨床癥狀，提高免疫功能，改善生存質(zhì)量[9-13]。

龔紅衛(wèi)教授系湖北省中醫(yī)院腫瘤科主任醫(yī)師，擅長(zhǎng)中醫(yī)及中西醫(yī)結(jié)合治療肺癌、肝癌、胃癌、乳腺癌等惡性腫瘤，臨證多年，對(duì)中醫(yī)藥減輕放化療及靶向治療的不良反應(yīng)等方面具有獨(dú)到見(jiàn)解，臨床療效明顯?，F(xiàn)將龔紅衛(wèi)教授運(yùn)用BACE聯(lián)合中藥治療中晚期肺癌的臨床經(jīng)驗(yàn)和經(jīng)典案例整理如下，以饗同道。

1 肺癌的中醫(yī)病因病機(jī)

中國(guó)歷代文獻(xiàn)中沒(méi)有“肺癌”這一病名，但可歸于“肺痿”“肺積”“息賁”“肺壅”“咳嗽”等范疇?！秲?nèi)經(jīng)》云：“正氣存內(nèi)，邪不可干”“邪之所湊，其氣必虛”，《外證醫(yī)案匯編》指出：“正氣虛則成巖”，《醫(yī)宗必讀》載：“積之成也，正氣不足而后邪氣踞之”，這說(shuō)明臟腑虛損、氣血不足、先天稟賦虧虛是引起肺癌的關(guān)鍵因素，且與外邪密切相關(guān)。劉嘉湘提出“正虛致瘤，扶正治癌”的學(xué)術(shù)觀點(diǎn)，認(rèn)為腫瘤是在正氣虛弱的情況下，內(nèi)外致病因素合而形成的[14]。樸炳奎教授認(rèn)為肺癌發(fā)生的總病機(jī)是以內(nèi)虛為基礎(chǔ)，毒邪侵襲為必要條件，內(nèi)外相合，邪毒結(jié)聚終成肺癌，且肺癌是一種全身屬虛、局部屬實(shí)的疾病，虛則以氣血雙虧、陰陽(yáng)俱虛為多見(jiàn)，實(shí)則以痰凝、氣滯、血瘀、毒結(jié)為多見(jiàn)[15]。亦如《瘍科心得集》云：“癌瘤者，非陰陽(yáng)正氣所結(jié)腫，乃五臟瘀血、濁氣痰滯而成”，認(rèn)為痰飲、瘀血是腫瘤發(fā)病的重要因素。癌毒源自中醫(yī)毒邪理論，屬于毒邪之一，是導(dǎo)致腫瘤發(fā)生發(fā)展的一種特殊毒邪。癌毒既是致病因素，又是病理產(chǎn)物[16]。周岱翰教授認(rèn)為肺癌的病因病機(jī)多為正氣虧虛，邪毒內(nèi)侵，痰瘀膠結(jié)；癌毒的病機(jī)是“毒發(fā)五臟，毒深茂藏”；正氣虧虛是腫瘤形成之本，癌毒是腫瘤發(fā)病之根，正虛與痰、瘀、毒相互影響發(fā)為本病[17]。另《儒門事親》有載：“積之成也，或因暴怒喜悲思恐之氣，或傷酸苦甘辛咸之食，或停溫涼熱寒之飲，或受風(fēng)暑燥寒火濕之邪”，從情志、飲食、外邪等多方面對(duì)“積病”的病因病機(jī)作了較為全面的闡述。

因此，龔教授認(rèn)為肺癌發(fā)生形成的決定因素和主要病機(jī)是正氣虛弱，肺氣血虧虛，陰陽(yáng)失調(diào)，加之邪毒內(nèi)侵，七情內(nèi)傷或飲食不節(jié)，痰毒蘊(yùn)結(jié)，瘀阻肺絡(luò)，遂積而成塊，病性為本虛標(biāo)實(shí)，病位在肺，與脾、腎相關(guān)，早期多以正虛為主，中晚期多為虛實(shí)夾雜，虛、痰、瘀、毒作為肺癌的主要致病因素貫穿發(fā)病始終，而癌毒則是其發(fā)生及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的重要因素。

2 BACE聯(lián)合中藥治療中晚期肺癌

龔教授認(rèn)為晚期腫瘤患者因腫瘤治療的局限性，腫瘤病灶無(wú)法直接滅殺，且患者BACE術(shù)后易耗氣傷陰，氣虛血虧，通過(guò)中醫(yī)辨證論治能使腫瘤組織與全身狀態(tài)達(dá)到相對(duì)穩(wěn)定狀態(tài)，臨床癥狀得以控制，生活質(zhì)量進(jìn)一步提升，生存時(shí)間延長(zhǎng)。因此，基于肺癌的病因病機(jī)及臨證表現(xiàn)，龔教授提出以下治療原則。

2.1 總原則：扶正抗癌——“扶正”貫穿疾病始終

腫瘤患者自身氣血耗傷，正氣虛衰，肺癌以內(nèi)虛為基礎(chǔ)發(fā)病，《素問(wèn)·標(biāo)本病傳論》有云：“急則治其標(biāo)，緩則治其本”，因此，在病情相對(duì)穩(wěn)定時(shí)，應(yīng)以“祛邪抗癌、扶正固本”為治療總則，扶正祛邪，可單純中藥治療。而當(dāng)腫瘤面積較大，單純中藥治療時(shí)腫塊仍增長(zhǎng)迅速，則可采用BACE局部控制腫瘤生長(zhǎng)?；颊咝g(shù)后元?dú)獯髠瑲庋澨?，此時(shí)應(yīng)在不傷正氣情況下，調(diào)動(dòng)患者自身的抗病能力，益氣養(yǎng)陰，扶正祛邪，可聯(lián)合中醫(yī)藥治療改善臨床癥狀，進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)真正的帶瘤生存。

2.2 術(shù)后短期：化痰止咳、活血化瘀為主，兼顧益氣養(yǎng)陰

患者術(shù)后由于耗傷正氣，陰液受損，氣血虧虛，邪正交爭(zhēng)，遂可見(jiàn)發(fā)熱、乏力等癥；加上化療藥物在局部長(zhǎng)期滯留，肺氣失宣，肅降失司，痰毒結(jié)胸，氣機(jī)不暢，瘀血內(nèi)停，遂可見(jiàn)咳嗽、胸悶，甚至咯血等不適；“脾為生痰之源，肺為貯痰之器”，脾虛則運(yùn)化失職，氣化失調(diào)，痰濕內(nèi)生，水液停聚于肺，遂可見(jiàn)咳痰、不欲飲食等癥狀。因此，該階段中醫(yī)治療應(yīng)以“化痰、化瘀”為主，兼顧益氣養(yǎng)陰。另《血證論》有載：“唯以止血為第一要法；血止之后，其離經(jīng)為而未吐出者，是為瘀血……故尤以補(bǔ)虛為收工之法，四者乃通治血證之大綱”，明確提出止血、化瘀、寧血、補(bǔ)血的治血四法。離經(jīng)之血化為瘀血，使氣機(jī)阻滯，經(jīng)絡(luò)不通，氣血不暢；氣血同源，大量出血后氣隨血脫，無(wú)力推行血脈則血化為瘀，故治療咯血應(yīng)收斂止血與活血化瘀同用。瘤體壓迫血脈，阻遏氣機(jī)，氣血運(yùn)行不暢，因此，在術(shù)后患者無(wú)大咯血的情況下，可適當(dāng)運(yùn)用一些活血化瘀通絡(luò)的中藥，如丹參、紅花、桃仁、赤芍等；即使有咯血也可選擇既能活血又能止血的中藥，如三七、蒲黃、仙鶴草、艾草等。

2.3 術(shù)后遠(yuǎn)期：軟堅(jiān)散結(jié)、扶正抗癌為主

在患者BACE術(shù)后遠(yuǎn)期階段，術(shù)后不良反應(yīng)基本得到控制，但此時(shí)化療藥物仍阻斷腫瘤血供，局部腫塊瘀阻肺部?！秲?nèi)經(jīng)》云：“堅(jiān)者消之……結(jié)者散之”，中醫(yī)又有“咸能軟堅(jiān)”的思想，因此，在術(shù)后的穩(wěn)定期內(nèi)，龔教授認(rèn)為中藥治療應(yīng)以“軟堅(jiān)散結(jié)、扶正抗癌”為主，“化痰、止咳、活血”為輔，應(yīng)盡量使腫塊軟化或消散，可用山慈菇、夏枯草、貓爪草、浙貝等中藥，特別是運(yùn)用一些咸味藥，如鱉甲、牡蠣、海藻、僵蠶、昆布等，并結(jié)合適當(dāng)?shù)摹胺稣敝兴幙拱?/p>

2.4 辨證施治，因人制宜，隨證加減

中醫(yī)認(rèn)為，同一疾病在不同的發(fā)展階段，可出現(xiàn)不同的證型，而不同的疾病在其發(fā)展過(guò)程中又可能出現(xiàn)相同的證型。因此，在臨證時(shí)，診治重點(diǎn)應(yīng)放在“證”的區(qū)別上，通過(guò)辨證加深對(duì)肺癌的認(rèn)識(shí)，并根據(jù)其不同階段的病機(jī)演變規(guī)律，結(jié)合各自的臨床特點(diǎn)，因人制宜，辨證施治，隨證加減。NSCLC早期多以正虛為主，臨床多見(jiàn)肺脾氣虛證及氣陰兩虛證，中、晚期多以正虛邪實(shí)、虛實(shí)夾雜為主，臨床多見(jiàn)氣滯血瘀證及痰濕(熱)瘀阻證[18]。因此，氣滯血瘀證可加三七、川芎、香附、郁金、沒(méi)藥等，主要功效為行氣活血祛瘀，三七可防傷正，香附可調(diào)全身氣機(jī)；痰濕瘀阻證加陳皮、茯苓、薏苡仁、桔梗等，加強(qiáng)祛濕化痰之功；痰熱瘀阻證加法半夏、瓜蔞、杏仁等，化痰止咳、潤(rùn)肺散結(jié)。

3 臨床病案舉隅

患者李某，男，62歲，初診時(shí)間：2019年7月17日。主訴：咳嗽咳痰伴右側(cè)胸痛2月，加重1周。現(xiàn)病史：患者2個(gè)月前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)咳嗽、咳痰，伴右側(cè)胸痛，遂至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，胸部CT提示“肺占位性病變、右側(cè)胸腔積液”，期間行抗感染等對(duì)癥治療，癥狀有所好轉(zhuǎn)出院，1周前患者咳嗽、胸痛癥狀加重，遂于湖北省中醫(yī)院就診?？滔掳Y：咳嗽、咳痰，伴右側(cè)胸痛，咳黃色膿痰，量多不易咳出，味腥臭難聞，伴喘息、胸悶，活動(dòng)后及晨起時(shí)可加重，夜間可平臥，吞咽食物時(shí)胸部有梗阻感，伴惡寒，無(wú)發(fā)熱、頭暈等癥，時(shí)有腹脹，無(wú)腹痛、腹瀉等癥，納差，流質(zhì)飲食，睡眠欠佳，入睡困難，二便可。舌紅苔黃膩，脈滑數(shù)。住院期間輔助檢查：2019年7月19日查胸部CT示：右肺團(tuán)塊影，最大層面約12.4 cm×11.2 cm，雙側(cè)慢性支氣管疾患伴右肺感染，肺氣腫。病檢示：(肺穿刺活檢)纖維結(jié)締組織中見(jiàn)散在的異型腺體，結(jié)合免疫表型支持腺癌。免疫組化：TTF-1(-)，CK7(+)，Napsin A(-)，CK5/6(-)，P40(-)，Ki67(+25%)。院外送檢肺癌18基因化療用藥檢測(cè)示：可能藥物敏感性較高(紫杉類、培美曲塞)，可能毒副作用風(fēng)險(xiǎn)較低(紫杉類、吉西他濱)；肺癌精準(zhǔn)用藥69基因檢測(cè)示：暫未發(fā)現(xiàn)與靶向用藥相關(guān)的基因突變；PD-L1檢測(cè)示陰性。西醫(yī)診斷：右肺腺癌 cT4N0Mx；中醫(yī)診斷：肺積，痰熱瘀阻證?；颊吣[塊巨大，相關(guān)基因檢測(cè)陰性，并且拒絕手術(shù)、放療、化療，經(jīng)綜合考慮，于2019年7月25日行吉西他濱600 mg支氣管動(dòng)脈灌注化療，并予適量350～560 μm明膠海綿栓塞治療，手術(shù)過(guò)程順利，術(shù)后患者安返病房。術(shù)后第3天中藥處方：黃連10 g，瓜蔞仁15 g，薤白10 g，法半夏12 g，知母20 g，杏仁15 g，枳殼20 g，石上柏30 g，仙鶴草30 g，藤藜根30 g，膽南星30 g，黨參30 g，生白術(shù)20 g，茯苓20 g，雞內(nèi)金30 g，郁金20 g，魚腥草30 g，黃芩炭10 g，蘆根20 g，薏苡仁50 g，冬瓜子15 g，浙貝20 g，川貝10 g，丹參30 g，共7劑，水煎服，日一劑，分早晚溫服?；颊卟∏楹棉D(zhuǎn)后出院，出院中藥處方：前方加鱉甲30 g，莪術(shù)20 g，夜交藤20 g，膽南星減量至15 g，共14劑，水煎服，日一劑，分早、晚溫服。后患者咳嗽、胸痛、胸悶等癥減輕，自覺(jué)口服中藥有效，遂于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院原方繼服1月。

復(fù)診：2019年10月18日，臨床癥狀以胸痛、咳膿痰為主，伴血絲，余癥狀改善，考慮為栓塞后的臨床表現(xiàn)。湖北省中醫(yī)院復(fù)查胸部CT示：①右肺腫瘤性病變伴右肺上葉、中葉間質(zhì)改變，最大截面約12.8 cm×11.7 cm，左下肺小結(jié)節(jié)；②肺氣腫；③右側(cè)胸腔少量積液。較術(shù)前胸部CT對(duì)比，根據(jù)RECIST 1.0實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)靶病灶療效反應(yīng)為穩(wěn)定(Stable disease，SD)，建議再次介入治療，患者拒絕，遂予護(hù)胃、抗感染及中藥等對(duì)癥治療，患者臨床癥狀好轉(zhuǎn)后出院。中藥處方：前方去薤白、夜交藤，加黃芪20 g，云芝10 g，共14劑，水煎服，日一劑，分早晚溫服。其后患者繼續(xù)于當(dāng)?shù)刂兴幘S持治療，處方基本同前，總體病情狀態(tài)較穩(wěn)定，胸痛癥狀有所緩解，時(shí)有咳嗽咳痰，繼續(xù)帶瘤生存。后因新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)疫情的影響，無(wú)法繼續(xù)跟蹤患者病情，患者終因病情進(jìn)展于2020年5月去世。

按：患者介入術(shù)后以“清肺化痰、消瘀散結(jié)”為主，擬“小陷胸湯合千金葦莖湯”加減化裁。肺主氣，司呼吸，患者痰熱互結(jié)于胸，氣郁不通，不通則痛，故喘息、胸悶、胸痛，舌紅苔黃膩、脈滑數(shù)皆為痰熱內(nèi)盛之象，治宜清熱化痰，寬胸散結(jié)，方中瓜蔞仁甘寒而潤(rùn)，可清熱化痰、寬胸散結(jié)；黃連苦寒泄熱除痞，半夏辛溫化痰散結(jié)，兩者合用，體現(xiàn)“辛開苦降”。蘆根甘寒輕浮，善清肺熱，冬瓜子清熱化痰，利濕排膿，能清上徹下，肅降肺氣，與蘆根配合則清肺宣壅，滌痰排膿；薏苡仁甘淡微寒，上清肺排膿，下利腸滲濕。浙貝、川貝化痰止咳、清熱散結(jié)；咳痰黃稠，加用膽南星。知母多與黃芩、瓜萎、浙貝等同用，有滋陰潤(rùn)肺之功。肺合皮毛，主氣，痰熱阻肺，肺失宣肅，衛(wèi)氣壅滯，腠理固密，毛竅閉塞，遂可見(jiàn)惡寒，加薤白可溫胸中之陽(yáng)而散上逆之濁氣，止痹痛。方中杏仁、枳殼對(duì)癥施治止咳平喘、行氣化痰；黨參、白術(shù)、茯苓合用健脾益氣，同時(shí)雞內(nèi)金健脾消食，改善患者脾胃功能；石上柏、魚腥草、藤藜根清熱解毒抗癌。方中同時(shí)應(yīng)用黃芩炭、仙鶴草、丹參止離經(jīng)之血、活經(jīng)脈之瘀血，兩相配合，活血祛瘀效果更佳，并運(yùn)用郁金行氣解郁，開肺金之郁。術(shù)后遠(yuǎn)期應(yīng)以“軟堅(jiān)散結(jié)、扶正抗癌”為主，遂加鱉甲、莪術(shù)，另加夜交藤改善患者睡眠質(zhì)量。復(fù)診時(shí)患者大部分臨床癥狀得以緩解，遂去薤白、夜交藤，加黃芪、云芝，重在扶正抗癌，隨證加減。本例患者介入術(shù)后3～5個(gè)月，病情基本處于穩(wěn)定狀態(tài)，腫瘤雖緩慢增長(zhǎng)，但聯(lián)合中藥治療，臨床癥狀得以改善，生活質(zhì)量有所提高，處于帶瘤生存狀態(tài)，統(tǒng)計(jì)其總生存期(Overall survival，OS)約為10個(gè)月，PFS約為6個(gè)月。而對(duì)于NSCLC，Ⅲ期患者5年生存率為15%左右，Ⅳ期患者5年生存率僅為不到5%，中位生存期只有7個(gè)月[19]。

4 結(jié)語(yǔ)

老年人的機(jī)體免疫力差，肺癌患病率高，多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)即為疾病晚期，另加治療之難度，患者承受著身體和心理的雙重痛苦。因此，不僅要考慮患者治療后的獲益程度，還要考慮治療帶來(lái)的負(fù)影響。BACE作為肺癌綜合性治療的重要手段之一，其近期療效肯定，我科每年治療上述類似病例約10例，且基本符合以下幾個(gè)條件：大腫塊(腫瘤最大徑>7 cm)，手術(shù)、放療、化療可能無(wú)法達(dá)到好的治療效果；患者自身意愿的偏向，往往拒絕手術(shù)及放、化療；基因檢測(cè)結(jié)果的影響，如與靶向用藥相關(guān)的基因突變、PD-L1檢測(cè)等結(jié)果的陰性，限制了患者治療方式的選擇。由于治療的病例數(shù)有限，近期療效雖多為穩(wěn)定，但遠(yuǎn)期療效還須積累更多治療病例及開展隨機(jī)對(duì)照研究以進(jìn)一步評(píng)價(jià)BACE這一治療手段，且部分患者往往停止治療幾個(gè)月后腫瘤仍繼續(xù)增長(zhǎng)，說(shuō)明腫瘤并未完全消滅，其后可通過(guò)多種方式鞏固療效。另外，影響B(tài)ACE療效的因素可能與腫瘤供血血管的精準(zhǔn)定位、栓塞材料的選擇、不同化療藥物的有效濃度及腫瘤對(duì)其敏感性差異等相關(guān)。祖國(guó)醫(yī)學(xué)歷經(jīng)數(shù)千年發(fā)展，積累了諸多治療經(jīng)驗(yàn)，也為中晚期肺癌患者帶來(lái)了希望，在介入治療的間歇期給予中藥干預(yù)，一方面可扶正，改善免疫功能，另一方面可聯(lián)合BACE發(fā)揮抗腫瘤的協(xié)同作用，但如何更高效地運(yùn)用中醫(yī)藥治療中晚期肺癌，還須深入研究。